专利名称：口服抗过敏复方药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种口服抗过敏复方药物组合物，具体涉及左西替利嗪和肥大细胞膜稳定 剂的口服复方制剂。
背景技术：
-
抗组胺药是最常用的抗变态反应性疾病药物。但是，变态反应性疾病约涉及50种以 上的炎症介质，其复杂性导致单一种药物往往起不到有效的作用。随着对各种炎症性细胞 及其介质广泛而深入的研究，人们日益明确地认识到肥大细胞在变态反应性炎症的发病机 制中起核心作用。因此，抗组胺药和有关调控肥大细胞的药物的复方具有较好的效果。
一些文献报道了抗组胺药和有关调控肥大细胞的药物的外用复方制剂，如专利
CN1104498/94103562公开了一种由色甘酸二钠，抗组胺剂和血管收縮剂组成的局部给药 制剂。其中抗组胺剂是马来酸扑尔敏，血管收縮剂是盐酸萘唑啉，该局部制剂为点鼻剂或 点眼剂，用于过敏性鼻炎或结膜炎。专利WO9701340公开了一种鼻喷剂或鼻滴剂组合物， 含有选自氮卓斯汀，阿扎他定的局部抗组胺药；选自色甘酸钠，奈多罗米，洛度沙胺的 局部用肥大细胞膜稳定剂。
专利WO2005030331/US2006228306公开了抗组胺药与选自于肥大细胞抑制剂，非甾 体抗炎药，磷酸二酯酶抑制剂，抗IgE物质，肝磷脂，局部类固醇，白三烯阻滞剂中的一 种或几种组成的组合物，用于过敏性鼻炎和非过敏性鼻炎的局部治疗。其中，肥大细胞膜 稳定剂选自色甘酸钠，色甘酸酯，洛度沙胺氨丁三醇，奈多罗米，奥洛他定，吡嘧司特。 抗组胺药选自阿司咪哇，氮卓斯汀，溴苯吡胺，氯苯那敏，西替立嗪，吡咯醇胺，地氯雷 他定，右旋溴苯吡胺，苯海拉明，多西拉敏，依巴斯汀，依美斯汀，依匹那丁，非索非那 定，安他乐，酮替芬，左卡巴司汀，左西替利嗪，氯雷他定，美喹他嗪，咪唑斯汀，奥洛 他定，奥沙米特，苯茚胺，屈米通，马来酸吡拉明，特非那定，曲普利啶，及其活性异构 体或前药。
上述专利公开的制剂都是外用药物，仅针对局部的应用，以求改善局部的过敏症状。 但事实上过敏常常是全身性的反应，如荨麻疹，湿疹，皮炎，皮肤瘙痒等过敏性疾病。即使是过敏性鼻炎，过敏介质不仅存在于鼻腔，眼部，在全身也有广泛分布。而且，同一 患者身上常常有多种过敏性反应。而外用药仅仅在局部应用，其中的肥大细胞膜稳定剂难 以发挥其从源头上控制过敏介质的作用。
左西替利嗪是第三代抗组胺药西替利嗪的左旋异构体，由于去掉了副作用大且效果差 的右旋体，其治疗效果更好，且起效快，无嗜睡等副作用。
目前尚未发现用左西替利嗪和肥大细胞膜稳定剂的口服复方制剂。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供含左西替利嗪和肥大细胞膜稳定剂的口服药物组合物。
本发明提供了一种口服的抗过敏复方药物，含有两种活性成分。活性成分之一为左西 替利嗪或其药学上可接受的盐。所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、 马来酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、棕榈酸盐、乙酸盐、硝酸盐。
另一种活性成分是肥大细胞膜稳定剂，选自色羟丙钠、酮替芬、曲尼司特、喘吡司 特、甲磺司特、氨米占司、他扎司特。
本发明的口服复方药物的剂型可以是片剂、胶囊剂、混悬液、干混悬剂、口服液、颗 粒剂等。
用于制备该组合物口服的载体可以包括本领域技术人员常用的各种口服药物的辅剂、 赋形剂等，例如，淀粉、微晶纤维素、乳糖、糊精、可压性淀粉、甘露醇、糖粉、聚维酮、 羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲纤维素钠、明胶、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、
交联羧甲纤维素钠和交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉和聚乙二醇4000或6000、
山梨醇、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、丙烯酸树脂、环糊精。还可以含有矫味剂、芳 香剂。
通过小鼠4-氨基吡啶致痒实验、大鼠过敏性支气管哮喘试验、大鼠过敏性鼻炎试验和
大鼠被动皮肤致敏试验(PCA)证实本发明的口服抗过敏复方药物比单独使用左西替利
嗪或单独使用各种肥大细胞膜稳定剂均能更加有效地抑制鼻炎过敏症状，延长引喘潜伏 期，抑制皮肤过敏反应，并且能够更加显著地减轻小鼠的皮肤瘙痒反应。因此认为，与相 应单方比较，左西替利嗪和肥大细胞膜稳定剂两组分的口服复方药物在抗过敏反应方面更 具有优越性。
本发明的抗过敏复方口服药物可用于治疗荨麻疹，湿疹，皮炎，过敏性鼻炎，皮肤瘙 痒等过敏性疾病。
具体实施例方式
实施例l左西替利嗪酮替芬片
配方
成分 毫克/组合物
左西替利嗪 2.5
淀粉 30.0
乳糖 70.0
羧甲基淀粉钠 5.0
5XPVPk3o溶液 适量
微粉硅胶 0.2
硬脂酸镁 1.0
成分 毫克/组分
酮替芬 0.5
淀粉 10.0
乳糖 30.0
羧甲基淀粉钠 2.0
5XPVPk3o溶液 适量
微粉硅胶 0.1
硬脂酸镁 0.5 制法
取配方量的左西替利嗪、淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠，混匀，置于高速搅拌制粒机， 加入适量粘合剂，制粒，过筛，于50 6(TC烘干，加入适量微粉硅胶和硬脂酸镁，备用； 取配方量的酮替芬、淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠混合均匀，置于高速搅拌制粒机中，加入 适量粘合剂，制粒，过筛，于50 60'C烘干，加入适量微粉硅胶和硬脂酸镁，与上述已 制备的左西替利嗪颗粒置于双层压片机中压片，即得。
实施例2左西替利嗪酮替芬胶囊 配方
成分 毫克/组合物 左西替利嗪 5.0 淀粉 50.0乳糖 80.0
羧甲基淀粉钠 6.5
5XPVPk3o溶液 适量
微粉硅胶 0.3
硬脂酸镁 1.5
成分 毫克/组分
酮替芬 1.0
淀粉 15.0
乳糖 50.0
羧甲基淀粉钠 3.5
5XPVP，溶液 适量
微粉硅胶 0.2
硬脂酸镁 0.8 制法
取配方量的左西替利嗪、淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠，混匀，置于高速搅拌制粒机， 加入适量粘合剂，制粒，过筛，于50 6(TC烘干，加入适量微粉硅胶和硬脂酸镁，备用； 取配方量的酮替芬、淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠混合均匀，置于高速搅拌制粒机中，加入 适量粘合剂，制粒，过筛，于50 6(TC烘干，加入适量微粉硅胶和硬脂酸镁，与上述已 制备的左西替利嗪颗粒混匀装胶囊，即得。
实施例3左西替利嗪曲尼司特胶囊
配方
成分 毫克/组合物
左西替利嗪 2.5
曲尼司特 100
淀粉 60.0
乳糖 90.0
羧甲基淀粉钠 6.0
5XPVPk3o溶液 适量
微粉硅胶 0.4
硬脂酸镁 1.5 制法取配方量的左西替利嗪、曲尼司特、淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠，混匀，置于高速搅 拌制粒机，加入适量粘合剂，制粒，过筛，于50 6(TC烘干，加入适量微粉硅胶和硬脂 酸镁，混匀装入胶囊，即得。
实施例4左西替利嗪曲尼司特片
配方
成分 毫克/组合物
左西替利嗪 3.0
曲尼司特 450
微晶纤维素 30.0
羧甲基淀粉钠 8.0
5XPVPk3o溶液 适量
微粉硅胶 0.4
硬脂酸镁 2.0 制法
取配方量的左西替利嗪、曲尼司特、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，混匀，置于高速搅 拌制粒机，加入适量粘合剂，制粒，过筛，于50 6(TC烘干，加入适量微粉硅胶和硬脂 酸镁，混匀压片，即得。
实施例5左西替利嗪曲尼司特干混悬剂
配方
成分 亳克/组合物
左西替利嗪 3.0
曲尼司特 200.0
糖粉 60.0
甘露醇 20.0
羟丙甲纤维素 1.0
明胶 3
纯化水 适量 制备-
取处方量的左西替利嗪、糖粉、甘露醇、羟丙甲纤维素、明胶，溶于适量水中，加入 过IOO目筛的曲尼司特置于高速搅拌机下混合均匀，经流化床干燥后即得。实施例6左西替利嗪曲尼司特颗粒剂 配方
成分 毫克/组合物
左西替利嗪5.0
曲尼司特300.0
糖粉600.0
糊精訓
淀粉200.0
纯化水适量
制备
取处方量的左西替利嗪、曲尼司特、糖粉、糊精、淀粉置于高速搅拌机下混合均匀，
加适量水润湿后制粒，过筛，于50 6(TC烘干，分装入双铝袋即得。
实施例7左西替利嗪色羟丙钠片(一)
配方
成分 毫克/组合物
左西替利嗪 2.5
色羟丙钠 200.0
甘露醇 80.0
乳糖 100.0
羧甲基淀粉钠 10.0
5XPVPk3o溶液 适量
微粉硅胶 0.5
硬脂酸镁 2.4 制法
取配方量的左西替利嗪、色羟丙钠、甘露醇、乳糖、羧甲基淀粉钠，混匀，置于高速 搅拌制粒机，加入适量粘合剂，制粒，过筛，于50 6(TC烘干，加入适量微粉硅胶和硬 脂酸镁，混匀压片，即得。
实施例8左西替利嗪色羟丙钠片(二) 配方
成分 毫克/组合物 左西替利嗪 5.0色羟丙钠 100.0
淀粉 90.0
乳糖 150.0
羧甲基淀粉钠 15.0
5XPVPk3q溶液 适量
微粉硅胶 0.8
硬脂酸镁 3.0 制法
取配方量的左西替利嗪、色羟丙钠、淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠，混匀，置于高速搅 拌制粒机，加入适量粘合剂，制粒，过筛，于50 6(TC烘干，加入适量微粉硅胶和硬脂 酸镁，混匀压片，即得。
实施例9左西替利嗪色羟丙钠口服液 配方
成分 毫克/组合物
左西替利嗪 5.0
色羟丙钠 400.0
糖粉 90.0
阿斯帕坦 1.0
纯化水 加至5ml
制法
取配方量的左西替利嗪、色羟丙钠、糖粉、阿司帕坦在搅拌下加入纯化水中，分装入
口服液瓶中，12rC灭菌30分钟，即得。
实施例IO左西替利嗪瑞吡司特片
配方
成分 毫克/组合物
左西替利嗪 2.5
瑞吡司特 300.0
甘露醇 80.0
乳糖 100.0
羧甲基淀粉钠 10.0
5XPVPK30溶液 适量微粉硅胶 0.5硬脂酸镁 2.4制法
取处方量的左西替利嗪、瑞吡司特、甘露醇、乳糖、羧甲基淀粉钠，混匀，置于高速搅拌制粒机，加入适量粘合剂，制粒，过筛，于50 6(TC烘干，加入适量微粉硅胶和硬
脂酸镁，混匀压片，即得。
实施例ll左西替利嗪瑞吡司特口服混悬液
配方
成分 毫克/组合物
左西替利嗪 5.0瑞批司特 50.0羧甲基纤维素钠 2.0阿斯帕坦 1.0柠檬香精 适量纯化水 加至5ml
制法
取处方量的瑞吡司特粉碎过100目筛备用，取处方量的羧甲基纤维素钠、左西替利嗪、阿斯帕坦、柠檬香精溶于纯化水中，加入瑞吡司特微粉，搅拌分散均匀后分装入口服液瓶中，12rC灭菌30分钟，即得。
实施例12左西替利嗪甲磺司特片
配方
成分 毫克/组合物
左西替利嗪5.0
甲磺司特50.0
山梨醇60.0
微晶纤维素30.0
交联PVP10.0
羟丙甲纤维素0.5
硬脂酸镁0.5
制法
取处方量的左西替利嗪、甲磺司特、山梨醇、微晶纤维素、交联PVP，混匀，置于高
速搅拌制粒机，加入羟丙甲纤维素水溶液，制粒，过筛，于50 6(TC烘干，加入适量硬脂酸镁，混匀压片，即得。
实施例13左西替利嗪甲磺司特胶囊(一)配方
成分毫克/组合物
左西替利嗪2.5
甲磺司特300.0
糖粉20.0
淀粉50.0
糊精10
交联PVP10.0
羟丙甲纤维素0.5
硬脂酸镁0.5
制法:
取处方量的左西替利嗪、甲磺司特、糖粉、淀粉、糊精、交联PVP，混匀，置于高速
搅拌制粒机，加入羟丙甲纤维素水溶液，制粒，过筛，于50 6(TC烘干，加入适量硬脂酸镁，混匀装入胶囊，即得。
实施例14左西替利嗪甲磺司特胶囊(二)
配方
成分 毫克/组合物
左西替利嗪 5.0
甲磺司特 100.0其余成分及用量同实施例13，制备方法同实施例13。
实施例15左西替利嗪他扎司特胶囊(一)配方
成分 毫克/组合物
左西替利嗪 2.5
他扎司特 250.0
糖粉 20.0
淀粉 50.0
糊精 10交联PVP 10.0
羟丙甲纤维素 0.5
硬脂酸镁 0.5制备
取处方量的左西替利嗪、他扎司特、糖粉、淀粉、糊精、交联PVP，混匀，置于高速搅拌制粒机，加入羟丙甲纤维素水溶液，制粒，过筛，于50 60。C烘干，加入适量硬脂酸镁，混匀装入胶囊，即得。
实施例16左西替利嗪他扎司特胶囊(二)配方
成分 毫克/组合物左西替利嗪 2.5他扎司特 150.0其余成分及用量同实施例15，制备方法同实施例15。
实施例17左西替利嗪他扎司特片
配方
成分 毫克/组合物
左西替利嗪 5.0
他扎司特 75.0
乳糖 60.0
微晶纤维素 15.0
交联PVP 10.0
羟丙甲纤维素 0.5
硬脂酸镁 0.5制备
取处方量的左西替利嗪、他扎司特、乳糖、微晶纤维素、交联PVP，混匀，置于高速搅拌制粒机，加入羟丙甲纤维素水溶液，制粒，过筛，于50 60。C烘干，加入适量硬脂酸镁，混匀压片即得。
实施例18左西替利嗪氨米占司片(一)配方
成分 毫克/组合物
12左西替利嗪 5.0
氨米占司 25.0
乳糖 60.0
微晶纤维素 15.0
交联PVP 10.0
羟丙甲纤维素 0.5
硬脂酸镁 0.5制备
取处方量的左西替利嗪、氨米占司、乳糖、微晶纤维素、交联PVP，混匀，置于高速搅拌制粒机，加入羟丙甲纤维素水溶液，制粒，过筛，于50 6(TC烘干，加入适量硬脂酸镁，混匀压片即得。
实施例19左西替利嗪氨米占司片(二)配方
成分 毫克/组合物左西替利嗪 2.5氨米占司 150.0其余成分及用量同实施例18，制备方法同实施例18。
实施例20左西替利嗪氨米占司片(三)配方
成分 毫克/组合物左西替利嗪 5.0氨米占司 50.0其余成分及用量同实施例18，制备方法同实施例18。
实验例1 小鼠4-氨基吡啶致痒实验
一、 试验目的及动物试验模型的建立
本试验旨在评价左西替利嗪曲尼司特复方、左西替利嗪甲磺司特复方对4 一氨基吡啶致小鼠皮肤瘙痒的止痒作用，并与各单一活性成分止痒作用进行比较。
4-氨基吡啶通过释放组胺等活性介质导致小鼠皮肤瘙痒，出现舔体反应。
二、 试验药物
①左西替利嗪，重庆华邦制药股份有限公司产品。② 曲尼司特，中国药科大学制药有限公司产品。
③ 甲磺司特胶囊，配方及制备方法如下-配方
成分 毫克/组合物甲磺司特 100.0乳糖 60.0微晶纤维素 15.0交联PVP 10.0羟丙甲纤维素 0.5硬脂酸镁 0.5取甲磺司特、乳糖、微晶纤维素、交联PVP,混匀，置于高速搅拌制粒机，加入羟丙甲纤维素水溶液，制粒，过筛，于50 6(TC烘干，加入适量硬脂酸镁，混匀装入胶囊。
④ 左西替利嗪曲尼司特颗粒剂，按实施例6的配方及制备方法制备。
⑤ 左西替利嗪甲磺司特胶囊，按实施例14的配方及制备方法制备。以上各试验药物临用前使用蒸馏水配制到所需浓度。
三、 试验方法 ，
取小鼠60只，雌雄各半，随机分成6组，每组10只模型组、左西替利嗪组、曲尼司特组、甲磺司特组、左西替利嗪曲尼司特复方组、左西替利嗪甲磺司特复方组。除模型组灌胃给予蒸馏水外，其它各给药组分别灌胃给予相应药物，体积为20ml/kg， l次/d，给药3d，末次给药后lh，在小鼠尾背部皮下注射4-氨基吡啶lmg/kg，给药后立即开始记录10min内舔体次数。
四、 试验结果
结果表明，与模型组比较，左西替利嗪、曲尼司特、甲磺司特以及左西替利嗪曲尼司
特复方、左西替利嗪甲磺司特复方均能够显著减少小鼠舔体次数(PO.05，PO.01)。与相
应的单方相比，左西替利嗪曲尼司特复方、左西替利嗪甲磺司特复方抑制舔体反应作用更
加明显，止痒作用明显优于相应单方,具有显著性差异(P<0.05)。结果见表l。
表l对4-氨基吡啶致小鼠舔体反应的影响(n=10，f ±SD)
组别 剂量(mg/kg)10min内舔体次数
模型组—51.9±10.05
左西替利嗪组0.6429.3士11.(T
甲磺司特组12.930.4±12.63**
曲尼司特组38.739.2士9.58*
左西替利嗪甲磺司特复方组0.64+12.916.8土9.49" #A
左西替利嗪曲尼司特复方组0.64+38.719.6±10.23** #A和模型组比较，*P<0.05， ** PO.01;和左西替利嗪比较，#P<0.05;
和相应的肥大细胞膜稳定剂比较，AP<0.05。
五、结论
单独使用左西替利嗪，甲磺司特和曲尼司特均能抑制小鼠皮肤瘙痒，但甲磺司特和曲尼司特分别与左西替利嗪组成复方后减少小鼠舔体次数更加显著，止痒作用较单方更为明显。
实验例2 大鼠过敏性支气管哮喘试验
一、 试验目的及动物试验模型的建立
本试验旨在评价左西替利嗪酮替芬复方、左西替利嗪瑞吡司特复方、左西替利嗪氨米占司复方延长大鼠引喘潜伏期的作用，并进行三种复方对过敏性支气管哮喘的治疗作用及与各单一活性成分作用的比较评价。
采用卵清白蛋白(OVA)致敏后吸入激发建立大鼠过敏性支气管哮喘模型，此模型常用来进行抗过敏性哮喘药物的筛选。
二、 试验药物
① 左西替利嗪，重庆华邦制药股份有限公司产品。
② 酮替芬，北京双鹤药业股份有限公司产品。
③ 瑞吡司特片，配方及制备方法如下
成分 毫克/组合物
吡瑞司特 50.0
乳糖 70.0
微晶纤维素 25.0
交联PVP 10.0
羟丙甲纤维素 0.5
硬脂酸镁 0.5取处方量的吡瑞司特、乳糖、微晶纤维素、交联PVP，混匀，置于高速搅拌制粒机，加入羟丙甲纤维素水溶液，制粒，过筛，于50 60'C烘干，加入适量硬脂酸镁，混匀压片即得。
④氨米占司片，配方及制备方法如下
成分 毫克/组合物
氨米占司 50.0
乳糖 70.0
微晶纤维素 25.0交联PVP 10.0 羟丙甲纤维素 0.5 硬脂酸镁 0.5
取氨米占司、乳糖、微晶纤维素、交联PVP，混匀，置于高速搅拌制粒机，加入羟丙 甲纤维素水溶液，制粒，过筛，于50 6(TC烘干，加入适量硬脂酸镁，混匀压片即得。
⑤ 左西替利嗪酮替芬复方，按实施例2配方制备。
⑥ 左西替利嗪瑞吡司特复方，按实施例11配方制备。
⑦ 左西替利嗪氨米占司复方，按实施例20配方制备。 以上各试验药物临用前使用蒸馏水配制到所需浓度。
三、 试验方法
取SD大鼠80只，雌雄各半，随机分为8组，每组10只模型组、左西替利嗪组、 酮替芬组，氨米占司，瑞吡司特组、左西替利嗪酮替芬复方组、左西替利嗪氨米占司复方 组、左西替利嗪瑞吡司特复方组。0.1%OVA2mL (含100mg氢氧化铝凝胶)大鼠腹腔内 注射致敏，第7天加强致敏一次。第14天用0.1。/。OVA超声雾化吸入激发,1次/2d, 30min/ 次,共3次。第16天开始，激发前1h灌胃给予相应药物，体积为10ml/kg，模型组给蒸馏 7jC，给药3天。以大鼠出现呼吸加快，口唇发绀,腹肌痉挛,点头呼吸及站立不稳等表现时记 为激发成功。从喷雾开始到哮喘发作记为引喘潜伏期。
四、 试验结果
实验表明，与模型组比较，酮替芬，氨米占司，瑞吡司特均能延长支气管哮喘大鼠的 引喘潜伏期(PO.05);左西替利嗪有延长的趋势，但是无显著性意义；酮替芬，氨米占 司，瑞吡司特分别与左西替利嗪组成复方后均能够显著抑制哮喘发作(PO.Ol)。左西替 利嗪酮替芬复方、左西替利嗪氨米占司复方、左西替利嗪瑞吡司特复方的抑制作用明显优 于相应单方，具有显著性差异(P<0.05， PO.Ol)。结果见表2。
表2对支气管哮喘大鼠引喘潜伏期的影响(n=:10 , i ±SD)
组另U剂量(mg/kg)引喘潜伏期(s)
模型组—78.4±16.1
左西替利嗪组0.4580.2±15.7
酮替芬组0.0993.3±13.7*
瑞吡司特组4.597.6±14.2*
氨米占司组4.594.1±16.8*
左西替利嗪酮替芬复方组0.45+0.09108.4±15.9** ##A
左西替利嗪瑞吡司特复方组0.45+4.5116.8±13.2** ##AA
左西替利嗪氨米占司复方组0.45+4.5109.8±14.9** ##A
和模型组比较，*P<0.05， **P<0.01;和左西替利嗪比较，##P<0.01;和相应的肥大细胞膜稳定剂比较，AP<0.05，厶AP〈0.01。 五、结论
酮替芬，氨米占司，瑞吡司特均能延长IgE介导的过敏性支气管哮喘的引喘潜伏期， 而左西替利嗪作用不明显。左西替利嗪酮替芬复方、左西替利嗪氨米占司复方、左西替利 嗪瑞吡司特复方延长引喘潜伏期作用更加显著，抑制过敏性哮喘作用明显优于单方。
实验例3大鼠过敏性鼻炎试验
一、 试验目的及动物试验模型的建立
本试验旨在比较左西替利嗪甲磺司特复方、左西替利嗪色羟丙钠复方对大鼠过敏性鼻 炎症状的抑制作用，评价该二种复方对过敏性鼻炎的治疗作用及与各单一活性成分作用的 比较评价。
采用卵白蛋白对大鼠全身致敏，局部攻击建立过敏性鼻炎模型，此模型常用来进行抗 过敏性鼻炎药物的评价。
二、 试验药物
① 左西替利嗪，重庆华邦制药股份有限公司产品。
② 甲磺司特，同实验例l。
③ 色羟丙钠片，配方及制备方法如下
成分 毫克/组合物 色羟丙钠 100.0
乳糖 50.0 微晶纤维素 15.0 交联PVP 10.0 羟丙甲纤维素 0.5 硬脂酸镁 0.5 取色羟丙钠、乳糖、微晶纤维素、交联PVP，混匀，置于高速搅拌制粒机，加入羟丙 甲纤维素水溶液，制粒，过筛，于50 6(TC烘干，加入适量硬脂酸镁，混匀压片即得。
④ 左西替利嗪甲磺司特复方，按实施例14制备
⑤ 左西替利嗪色羟丙钠复方，按实施例8制备。
三、 试验方法
取SD大鼠70只，雌雄各半，随机分为7组，每组10只正常组、模型组、左西替 利嗪组、甲磺司特组、色羟丙钠组、左西替利嗪甲磺司特复方组、左西替利嗪色羟丙钠复 方组。除正常组大鼠外，每只大鼠脚跖注射0.P/。OVA (含0.2%氢氧化铝凝胶)，左右前 肢脚跖各注射0.1 ml,左右后肢脚跖各注射0.2 ml;第5天，于大鼠背部皮下注射1 ml 0.1%OVA生理盐水加强致敏，正常组大鼠注射生理盐水；第6天开始灌胃给予相应药物，体 积为10ml/kg，每天一次，给药3天，末次给药后lh，用微量加样器将0.1% OVA生理盐 水滴入鼻孔进行抗原攻击，每侧各10pl。记录攻击后30min内大鼠过敏症状并计分。过 敏症状评分鼻痒:l分，轻擦鼻几次;2分，抓挠鼻、面不止,到处磨擦。喷嚏:l分，1~ 3 个;2分，4-10个;3分，11个以上。清涕:l分，流至鼻前孔;2分，超过鼻前孔;3分，流涕 满面。记录时以叠加法记分。 四、试验结果
与模型组比较，左西替利嗪、甲磺司特、色羟丙钠及左西替利嗪甲磺司特复方、左西 替利嗪色羟丙钠复方均能显著降低大鼠的过敏症状评分(PO.Ol)。左西替利嗪甲磺司特复 方、左西替利嗪色羟丙钠复方与相应单方比较，抑制大鼠过敏鼻炎症状作用明显优于单方， 具有显著差异(PO.Ol)。结果见表3。
表3对大鼠过敏性鼻炎过敏症状的影响(n=:10,3f士SD)
组别剂量(mg/kg)过敏症状评分
正常组—1.00±0.82
模型组—6.50±1.35
左西替利嗪组0.45承承 4.37±1.56
甲磺司特组9.04.62±1.25
色羟丙钠组9.0承* 3.88±1.03
左西替利嗪甲磺司特复方组0.45+9.02.00士1.41" ##AA
左西替利嗪色羟丙钠复方组0.45+9.01.89±1.54** fl#AA
和模型组比较，*P<0.05， **P<0.01;和左西替利嗪比较，#P<0.05， ##P<0.01; 和相应的肥大细胞膜稳定剂比较，AP<0.05， AAPO.Ol。 五、结论
单独使用左西替利嗪、甲磺司特、色羟丙钠均可减轻大鼠过敏鼻炎症状，但是左西替 利嗪甲磺司特复方、左西替利嗪色羟丙钠复方降低过敏鼻炎症状更加显著，治疗过敏性鼻 炎作用明显优于相应单方。
实验例4大鼠被动皮肤致敏试验(PCA) 一、试验目的及动物试验模型的建立
本试验旨在评价左西替利嗪瑞吡司特复方、左西替利嗪他扎司特复方对大鼠PCA过敏 试验皮肤血管渗透性升高的抑制作用，并进行该二种复方与各单一活性成分作用的比较评 价。
PCA试验采用同种抗原攻击已致敏大鼠，引起肥大细胞脱颗粒，释放过敏介质，此试 验常用来评价药物的抗过敏作用。二、 试验药物
① 左西替利嗪，重庆华邦制药股份有限公司产品。
② 瑞吡司特，同实验例2。
③ 他扎司特片，配方及制备方法如下
成分 毫克/组合物 他扎司特 75.0 乳糖 60.0 微晶纤维素 15.0 交联PVP 10.0 羟丙甲纤维素 0.5 硬脂酸镁 0.5 取他扎司特、乳糖、微晶纤维素、交联PVP，混匀，置于高速搅拌制粒机，加入羟丙 甲纤维素水溶液，制粒，过筛，于50 6(TC烘干，加入适量硬脂酸镁，混匀压片即得。
④ 左西替利嗪瑞吡司特复方，按实施例ll制备。
⑤ 左西替利嗪他扎司特复方，按实施例17制备。
三、 试验方法
取SD大鼠20只，用P/。卵白蛋白生理盐水溶液0.5ml肌肉注射于后腿两侧，同时腹 腔注射百白破疫苗0.5ml/只，第14天腹主动脉采血。以2000 rpm / min， 15min分离血清， 置于冰箱(-4"C)备用。
另取SD大鼠60只，雌雄各半，随机分为6组，每组10只模型组、左西替利嗪组、瑞 吡司特组、他扎司特组、左西替利嗪瑞吡司特复方组、左西替利嗪他扎司特复方组。除模 型组灌胃给予蒸馏水外，其它给药组分别灌胃给予相应药物，体积为10ml/kg，每天1次， 给药3天，末次给药后lh在大鼠背中线两侧距脊柱1.5cm处剪毛，每处两点间隔2cm。取上述 含lgE的抗血清用生理盐水按l:5和l:10稀释，在大鼠左侧两点皮内注射1:5血清各0.1 ml.在 右侧两点皮内注射l:lO血清各O.l ml。 48 h后,进行抗原攻击静脉注射0.5。/。伊文思兰l ml(含 卵白蛋白lmg)，经30min后，脱臼处死动物，剪下背部皮肤，测量注射部位蓝斑的最长直 径和与之垂直的最长径，按椭圆形面积公式计算皮肤蓝斑的面积(S=ttAB/4)，比较各组 蓝斑面积的大小。剪下背部蓝斑皮肤，浸泡于丙酮一生理盐水(7:3)溶液6ml中，加盖塞紧， 放置48小时,3000r/min离心15分钟，取上清液,用紫外可见分光光度计比色(61 Onm)，空白管调 零，测定吸光度(OD)值，比较各管吸光度值的大小。
四、 试验结果
试验表明，与模型组比较，左西替利嗪、瑞吡司特、他扎司特及左西替利嗪瑞吡司特 复方、左西替利嗪他扎司特复方均能明显减少蓝斑面积，降低Evan's的OD值(P<0.05，PO.Ol)。与相应单方比较，左西替利嗪瑞吡司特复方、左西替利嗪他扎司特复方可更加 显著降低蓝斑面积和Evan's的OD值，抑制过敏介质的释放，使皮肤血管渗透性降低更加 明显，抗过敏的作用明显优于单方，具有显著性差异(P<0.05， PO.01)。结果见表4。
表4对大鼠被动皮肤过敏反应的影响(n=10J±SD)组别剂量1::5抗血清1: IO抗血清(mg/kg)蓝斑面积(cm2)Evan's OD值蓝斑面积(cm2)E窗，s OD值
模型组—4.772±1.8200.153±0扁5.522±1.7460.161±0.021
左西替利嗪 组0.452.019士0.993"0.115±0.037*3.128士0.715"0.125士0.024"
瑞吡司特组4.52.183±1.257**0.116士0.025"3.350±0.726**0.131士0.017"
他扎司特组6.71.954±1.108**0.097士0.02广2.825±0.803**0.106土0.02(T
左西替利嗪 瑞吡司特复0.45+4.50.921±0.368** ## A厶0.078士0.032" #1細±0.429** ## 厶厶0扁±0.016**##
方组 1 ~rr^ +■(--r , 1
左西替利嗪 他扎司特复0.45+6.70.822±0.276** ## 厶厶0.069±0.034 ** #0.945±0.197** ##0.074±0.022** ## △ A 厶厶方组
和模型组比较，*P<0.05， **P<0.01;和左西替利嗪比较，#P<0.05， ##P<0.01; 和相应的肥大细胞膜稳定剂比较，AP<0.05， AAPO.Ol。 五、结论
与相应单方比较，左西替利嗪瑞吡司特复方、左西替利嗪他扎司特复方降低皮肤毛细
血管渗透性更加显著，抗过敏作用明显优于单方。
权利要求
1.一种口服抗过敏复方药物组合物，其特征在于该组合物中含有左西替利嗪和肥大细胞膜稳定剂；所述左西替利嗪包括其药物可接受的盐；所述肥大细胞膜稳定剂选自色羟丙钠、酮替芬、曲尼司特、喘吡司特、甲磺司特、氨米占司、他扎司特中的任何一种。
2、 根据权利要求1所述的口服抗过敏复方药物组合物，所述肥大细胞膜稳定剂是酮 替芬，药物用量的重量比是左西替利嗪酮替芬=2.5 5 : 0.5 2。
3、 根据权利要求1所述的口服抗过敏复方药物组合物，所述肥大细胞膜稳定剂是曲 尼司特，药物用量的重量比是左西替利嗪曲尼司特二2.5 5 : 100 450。
4、 根据权利要求1所述的口服抗过敏复方药物组合物，所述肥大细胞膜稳定剂是色 羟丙钠，药物用量的重量比是左西替利嗪色羟丙钠=2.5 5 : 100 800。
5、 根据权利要求1所述的口服抗过敏复方药物组合物，所述肥大细胞膜稳定剂是瑞 吡司特，药物用量的重量比是左西替利嗪瑞吡司特=2.5 5 : 50 300。
6、 根据权利要求1所述的口服抗过敏复方药物组合物，所述肥大细胞膜稳定剂是甲 磺司特，药物用量的重量比是左西替利嗪甲磺司特二2.5 5 : 50 300。
7、 根据权利要求1所述的口服抗过敏复方药物组合物，所述肥大细胞膜稳定剂是他 扎司特，药物用量的重量比是左西替利嗪他扎司特=2.5 5 : 50 250。
8、 根据权利要求1所述的口服抗过敏复方药物组合物，所述肥大细胞膜稳定剂是氨 米占司，药物用量的重量比是左西替利嗪氨米占司二2.5 5 : 25 150。
9、 根据权利要求1 8中任一权利要求所述的口服抗过敏复方药物组合物，其剂型选 自片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、口服混悬液或干混悬剂。
全文摘要
本发明涉及一种口服抗过敏复方药物组合物，该组合物含有左西替利嗪和肥大细胞膜稳定剂。其剂型包括片剂、胶囊剂、混悬液、干混悬剂、口服液、颗粒剂等。本发明的口服药物用于治疗荨麻疹，湿疹，皮炎，过敏性鼻炎，皮肤瘙痒等过敏性疾病。
文档编号A61K31/495GK101524353SQ200810101258
公开日2009年9月9日 申请日期2008年3月3日 优先权日2008年3月3日
发明者娇 况, 向翠英, 唐叔棠, 琼 张, 芸 彭, 徐芳媛, 侠 李, 凯 王, 俊 胥, 艾国强, 忠 虞 申请人:重庆华邦制药股份有限公司