专利名称：：一种格列齐特控释片的制作方法
技术领域：
：本发明涉及药物制剂技术。更具体地，本发明涉及一种格列齐特控释片组合物、一种格列齐特控释片以及它们的制备方法。格列齐特(Gliclazide)，化学名称是1-(3-氮杂双环[3,3，0]辛基)-3-对曱苯磺酰脲，结构式如下格列齐特是常用的口服降糖药之一，属于第二代磺酰脲类降糖药物，已收载于英国药典(2000年版)中，中国药典(2005年版)也收载了该品种，并被列为国家基本药物。它通过改善胰岛素分泌不足和机体对于胰岛素的利用，降低健康志愿者和非胰岛素依赖型糖尿病患者(NIDDM)的血糖水平。服用格列齐特后通过影响胰岛素第一和第二阶段的分泌，促使胰岛P细胞刺激性和非刺激性分泌胰岛素的增加，其机制在于格列齐特可与胰岛P细胞膜上的磺酰脲受体特异性结合，从而使K+通道关闭，造成细胞膜去极化，引起膜电位的改变，造成Ca"通道开启，细胞内Ca"浓度升高，促进胰岛素的分泌。另外，胰岛素也增加胰岛P细胞对于葡萄糖的敏感性。格列齐特经动物实验和临床使用证明能降低血小板的聚集和粘附力，有助于糖尿病微血管病变的防治。格列齐特普通片最常见的处方量是80mg/片，每天2片分两次服用。有时根据患者的具体情况每天服用1-4片，一次或分几次服用。发明背景缓控释制剂同普通制剂相比有很多优越性，例如，緩控释制剂能较长时间维持治疗所需的血药浓度，同时降低血药浓度的峰谷变化，降低毒副作用的发生率和严重程度。緩控释制剂还可以通过减少服用次数，提高病人的依从性。糖尿病患者通常都需长期服药来控制血糖水平，这种情况下，緩控释制剂的优越性更加明显。因此格列齐特控释片对糖尿病的临床治疗具有重要意义，在糖尿病患者中具有广泛需求。格列齐特为白色结晶或结晶性粉末，无臭，无味。本品在氯仿中溶解，在曱醇中略溶，在乙醇中微溶，在水中难溶。由于格列齐特在水中难溶，难于制备成缓控释制剂。CN1342068A公开了一种口服格列齐特緩释骨架片，采用亲水性骨架，包括至少一种纤维素聚合化合物和葡萄糖浆。本发明提供了不同于现有技术的一种格列齐特控释片组合物、一种格列齐特控释片，以及它们的制备方法。发明概述本发明的目的之一是提供一种格列齐特控释片组合物，它含有有效量的格列齐特和聚氧乙烯，并选择性地含有或不含有一种或多种药学上可接受的辅料。本发明的另一目的是提供了一种格列齐特控释片，包括片心和包裹在片心上的包衣膜，并在片剂一侧有释药孔，其中片心含有有效量的格列齐特和聚氧乙烯，并选择性地含有或不含有一种或多种药学上可接受的辅料，包衣膜是半渗透膜。本发明的再一目的是提供了格列齐特控释片的制备方法。发明详述本发明的格列齐控释片是渗透泵型控释片。渗透泵控释制剂作为控释制剂的典型代表，具有零级释药特征明显，释药行为不受介质环境pH值、胃肠蠕动和食物等因素的影响，以及体内外释药相关性好等特点。渗透泵片主要有单室和双室两大类。其中，双室渗透泵4片制备工艺较为复杂，目前暂无产品上市;单室渗透片又可分为单层和双层渗透泵片，国内外均已有产品上市。渗透泵片是利用了渗透压原理。通过半透膜进入片心内的水分，使片心中的药物和渗透压活性物质(双层片中是助推层物质)溶解和溶胀，产生具很高渗透压的药物饱和溶液。而因为包衣膜为相对刚性结构，随着水分的继续进入，在片心中产生一个较高的静水压，压迫药物的饱和溶液从释药小孔中以恒定速率持续释出。其释出量与进入膜内的水量相当，直到药物溶尽，溶液不再饱和时，释药速率才逐渐减小。最适宜制成渗透泵片的是具有中等溶解度(50~300g/L水)的药物。在水分进入片心后，可以迅速形成具有一定浓度的药物々包和溶液，/人而〗呆i正一定的释药速率，产生治疗效果。而难溶性药物虽然可以形成饱和溶液.但其药物饱和浓度值较小，释放速率也就很小，达不到有效血药浓度，而且药物很难释放完全，当药片被人体排出时，片心中仍有大量药物存在。因此，对难溶性药物要提高其溶解性促进释药，才能制备出良好的渗透泵制剂。难溶性药物药物饱和浓度极低，难以达到有效治疗浓度，要使其释放完全需大量的渗透压活性物质，理论上甚至超过正常片重范围。所以对于难溶性药物，适宜的是单室双层渗透泵片(推挽式渗透泵片)。即一层为药物层，由药物加一些助溶、助悬剂组成;另一层为助推层，主要由吸水后能溶胀的高分子组成。服药后，水分通过半透膜进入片心，在药物层使药物溶解和混悬，在助推层使高分子溶胀，产生一个推动力，将药物的混悬液以一定速率由释药小孔推出，从而达到恒速释药的目的。其优点是零级特征明显、释药完全，很好地解决了难溶性药物的释放问题，但其缺点是工艺的技术水平要求较高，包括双层片的压制、打孔时上下层的辨认等，这在一定程度上限制了它的应用。本发明研究人员在大量试验的基础上，惊奇地发现采用聚氧乙烯作为渗透压活性物质能制备成格列齐特单室单层渗透泵控释片，解决了格列齐特作为难溶性药难于制备单层渗透泵片的难题，通过相对简单的工艺实现了通常需要双层渗透泵片才能达到的控释效果。本发明提供了一种格列齐特控释片组合物，它含有有效量的格列齐特和作为渗透压活性物质的聚氧乙烯，并选择性地含有或不含有一种或多种药学上可接受的辅料。聚氧乙烯(Polyethyleneoxide)是-(OCH2CH2)-n的非离子均聚物，其中n代表氧乙基的平均数目，通常在2,000到约100,000之间。它是水溶性树脂，分子量一般在约IOO，OOO到约7,000,000之间，根据分子量的不同在水溶液中具有不同的黏度。商业化的聚氧乙烯常根据平均分子量的不同被划分为不同型号。例如，Dow化学公司的POLYOX系列产品中，WSRN-10NF的分子量为约100,000，WSRN-80NF的分子量为约200,000，WSRN-750NF的分子量为约300,000,WSR-205NF的分子量为约600,000，WSR-1105NF的分子量为约900,000，WSRN-12KNF的分子量为约1,000,000，WSRN-60KNF的分子量为约2，000，000,WSR-301NF的分子量为约4,000,000，WSRCoagulantNF的分子量为约5,000,000，WSR-303NF的分子量为约7，000，000。本发明中聚氧乙烯选自分子量100,000-7,000,000中的一种或多种，优选分子量100,000~300,000和分子量4，000,000~7,000，000中的一种或多种，更优选分子量分别为20,000和7,000，000的两种聚氧乙烯。本发明中聚氧乙烯的用量根据所采用聚氧乙蹄的分子量和预期达到的控释效果来决定，用量范围一般占片剂重量的10%~45%,优选占片剂重量的20%~35%。本发明的部分实施方案同时使用了分子量20,000和7,000,000的两种聚氧乙烯。分子量20,000聚氧乙烯占片剂重量的20%~25%，分子量7,000,000聚氧乙烯占片剂重量的3%~8.5%。本发明中的聚氧乙烯还可以是与其他渗透压活性的高分子材料合用的形式。其他渗透压活性的高分子材料包括羟丙曱纤维素、阿拉伯胶、聚维酮、海藻酸钠等。一种或多种药学可接受的辅料选自任何可用于控释片的药用辅料，包括但不限于填充剂、促渗剂、增溶剂、粘合剂、润滑剂、助流剂等。其中填充剂和促渗剂选自乳糖、甘露醇、氯化钠等，优选乳糖。其中增溶剂选自十二烷基硫酸钠、吐温80、碳酸氢钠、饱和脂肪酸一月桂酸等，优选十二烷基硫酸钠。其中粘合剂选自聚维酮K30、预胶化淀粉、淀粉浆、低分子量羟丙甲纤维素等，优选聚维酮K30。其中润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂醇等，优选硬脂酸镁。其中助流剂选自气态二氧化硅、滑石粉等，优选气态二氧化硅。本发明的格列齐特控释片组合物可用于治疗糖尿病，制备成格列齐特控释片后，具有释药速度稳定，释药速度不受胃肠道环境影响,患者依从性高的特点。本发明提供了一种格列齐特控释片，包括片心和包裹在片心上的包衣膜，并在片剂一侧有释药孔。片心含有有效量的格列齐特和聚氧乙烯，并选择性地含有或不含有一种或多种药学上可接受的辅料。包衣膜是半透膜。片心中聚氧乙烯选自分子量100,000~7，000，000中的一种或多种，优选分子量100,000~300,000和分子量4,000,000-7,000，000中的一种或多种，更优选分子量分别为20,000和7，000,000的两种聚氧乙烯。聚氧乙烯的用量根据所采用聚氧乙烯的分子量和预期达到的控释效果来决定，用量范围一般占片剂重量的10%~45%，优选占片剂重量的20%~35%。本发明的部分实施方案中同时使用了分子量20,000和7,000，000的两种聚氧乙烯。分子量20,000聚氧乙烯占片剂重量的20%~25%,分子量7，000，000聚氧乙烯占片剂重量的3%~8.5%。片心中的聚氧乙烯还可以是与其他渗透压活性的高分子材料合用的形式。其他渗透压活性的高分子材料包括羟丙曱纤维素、阿拉伯胶、聚维酮、海藻酸钠等。一种或多种药学可接受的辅料可选自任何可用于控释片的药用辅料，包括但不限于填充剂、促渗剂、增溶剂、粘合剂、润滑剂、助流剂等。其中填充剂和促渗剂选自乳糖、甘露醇、氯化钠等，优选乳糖。其中增溶剂选自十二烷基硫酸钠、吐温80、碳酸氪钠、饱和脂肪酸一月桂酸等，优选十二烷基疏酸钠。其中粘合剂选自聚維酮K30、预胶化淀粉、淀粉浆、低分子量羟丙曱纤维素等，优选聚维酮K30。其中润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂醇等，优选硬脂酸镁。其中助流剂选自气态二氧化硅、滑石粉等，优选气态二氧化硅。优选片心中含有填充剂、促渗剂、粘合剂和增溶剂。本发明格列齐特控释片中包衣膜是半透膜，主要含有包衣成膜材料。包衣成膜材料多为对水等液体具有半渗透性而对药物并不具有渗透作用的高分子材料。为增加包衣膜的柔韧性，防止药物外泄而使片剂本身溶蚀，以及保证片剂内外有较大渗透压，可加入增塑剂。若包衣膜采用非激光开孔，还需加入致孔剂。本发明中包衣成膜材料选自醋酸纤维素、丙烯酸树脂、乙基纤维素等，优选醋酸纤维素。增塑剂选自柠檬酸三乙酯、荒麻油、吐温80、邻苯二曱酸酯等，优选柠檬酸三乙酯。致孔剂选自聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000和聚乙二醇1500等，优选聚乙二醇1500。本发明的格列齐特控释片在包衣膜的表面，有一个释药孔。本发明提供了本发明格列齐特控释片的制备方法。格列齐特与聚氧乙烯、粘合剂、填充剂、促渗透剂等混匀后制粒、干燥，压成片心后包衣，最后在片剂的一面打孔，制得格列齐特控释片。打孔可以采用激光或机械的方式进行。早期文献曾报道用机械钻孔来制备渗透泵片，这种方法不适用机械化大生产，仅限于实验室小量试制；目前工业生产中常采用激光打孔的方式，该方法使用激光作为致孔的能量来源，对包衣膜的损伤小，工作效率高；也有文献报道采用改进了的冲头，在包衣前的片心上形成凹痕，包衣后直接形成释药孔。本发明中"有效量的格列齐特"中的"有效量"是指服用片剂后能在体内形成有效治疗血药浓度的量。本发明的格列齐特控释片属于緩控释片剂。由于有时控释片和緩释片难于区分，虽然本发明的格列齐特控释片释药更接近于零级动力学，但也可能被称为格列齐特緩释片，此种情况下的格列齐特緩释片仍属于本发明范围之内。由释放度试验结果可见，采用本发明制备的格列齐特控释片，在8小时内能保持良好的恒速释放药物的特点。而且释药速度能达到临床治疗的目的，可用于糖尿病的治疗。实施例3格列齐特控释片在三种不同释放介质中的释放曲线表明本发明格列齐特控释片的释放不受pH等因素影响。图1是实施例3格列齐特控释片在三种不同释放介质中的释放曲线，三种介质分别是pH7.4磷酸緩沖液(PBS)、pH6.8磷酸緩沖液和人工胃肠液。具体实施方式下述实施例进一步介绍和阐述本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例中聚氧乙烯303指Dow化学公司的POLYOXWSR-303NF,分子量为约7,000,000;聚氧乙烯N80指Dow化学公司的POLYOXWSRN-80NF的分子量为约200,000。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>片心制备方法1、取格列齐特过120目筛；2、按处方量称取格列齐特、乳糖、十二烷基硫酸钠及2/3处方量聚氧乙烯N80，混合均匀，加入适量的5%聚维酮溶液制软材，过24目筛制粒，5CTC鼓风干燥完全；3、将余量的聚氧乙烯N80和处方量聚氧乙烯303、气态二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀；4、待颗粒干燥完全后(颗粒水分控制在2%以内)，24目筛整粒，与上述粉末混合均匀，选择9mm浅凹沖压片。包衣液处方(1000ml包衣液用量)醋酸纤维素22.5g聚乙二醇15006g柠檬酸三乙酯2.3g丙酮900ml水腦ml配制方法1、称取6g聚乙二醇1500，加水100ml，浸泡使之溶解完全，得溶液A;2、称取22.5g醋酸纤维素加900ml丙酮，搅拌至溶解完全，得溶液B;3、将溶液A加入溶液B中，待溶液澄清后，加入2.3g的柠檬酸三乙西旨，搅拌均匀，即得。包衣操:作采用薄膜包衣的常规操作方式进行包衣操作，以片剂包衣增重达到2.0%~2.1%为最优结果，包衣结束后，于40。C下固化24小时，即得。、打孔取包衣后的片剂，采用激光或机械方式在片剂的任意面上打一直径0.7~1.0mm的小孔，即得格列齐特控释片成品。实施例2片心处方组份含量mg/片格列齐特30聚氧乙烯30310聚氧乙烯N8070无水乳糖170十二烷基硫酸钠105%聚维酮乙醇溶液0.03ml气态二氧化硅1.5硬脂酸镁4.5根据片心处方量按照实施例1的片心制备方法制备片心，采用与实施例l相同的包衣液，并使用与实施例1相同的包衣和打孔方法制备本实施例格列齐特控释片成品。实施例3片心处方组份含量mg/片格列齐特30聚氧乙烯30320聚氧乙烯N8060<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>根据片心处方量按照实施例1的片心制备方法制备片心，采用与实施例1相同的包衣液，并使用与实施例1相同的包衣和打孔方法制备本实施例格列齐特控释片成品实施例4片心处方<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>片心制备方法1、取格列齐特过120目筛；2、按处方量称取格列齐特、乳糖、氯化钠、十二烷基硫酸钠及2/3处方量聚氧乙烯N80,混合均勻，加入适量的5%聚维酮溶液制软材，过24目筛制粒，50'C鼓风干燥完全；3、将余量的聚氧乙烯N80和处方量聚氧乙烯303，气态二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀；4、待颗粒干燥完全后(颗粒水分控制在2%以内)，24目筛整粒，与上述粉末混合均匀，选择9mm浅凹沖压片。采用与实施例1相同的包衣液，并使用与实施例1相同的包衣和打孔方法制备本实施例格列齐特控释片成品实施例5片心处方组份含量mg/片格列齐特30聚氧乙烯N8060羟丙曱纤维素(4000cp)20无水乳糖170十二烷基硫酸钠105%聚维酮乙醇溶液0.03ml气态二氧化石圭1.5硬脂酸镁4.5片心制备方法1、取格列齐特过120目筛；2、按处方量称取格列齐特、乳糖、十二烷基硫酸钠及2/3处方量聚氧乙烯N80，混合均匀，加入适量的5%聚维酮溶液制软材，过24目筛制粒，5(TC鼓风干燥完全；3、将余量的聚氧乙烯N80和处方量羟丙曱纤维素K4M、气态二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀；134、待颗粒干燥完全后(颗粒水分控制在2%以内)，24目筛整粒，与上述粉末混合均匀，选择9mm浅凹沖压片。采用与实施例1相同的包衣液，并使用与实施例1相同的包衣和打孔方法制备本实施例格列齐特控释片成品实施例6片心处方组份含量mg/片格列齐特30聚氧乙烯30320聚氧乙烯N8060甘露醇170十二烷基》克酸钠105%聚维酮乙醇溶液0.03ml气态二氧化石圭1.5硬脂酸镁4.5片心制备方法:1、取格列齐特过120目筛；2、按处方量称取格列齐特、甘露醇、十二烷基硫酸钠及2/3处方量聚氧乙烯N80,混合均匀，加入适量的5%聚维酮溶液制软材，过24目筛制粒，50'C鼓风干燥完全；3、将余量的聚氧乙烯N80和处方量聚氧乙烯303,气态二氧化硅、硬脂酸4美混合均匀；4、待颗粒干燥完全后(颗粒水分控制在2%以内)，24目筛整粒，与上述粉末混合均匀，选择9mm浅凹冲压片。采用与实施例1相同的包衣液，并使用与实施例1相同的包衣和打孔方法制备本实施例格列齐特控释片成品。释放度的测定取样品，照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第一法)(采用溶出度测定法第二法的装置)，以pH7.4磷酸盐緩沖液1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，在第1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、IO小时、12小时分别取溶液10ml,滤过，并即时在操作容器中补充pH7.4磷酸緩冲液10ml，取续滤液作为供试液。另精密称取格列齐特对照品适量，力口pH7.4磷酸緩冲盐配制成15jug/ml溶液(必要时水浴加热溶解)，作为对照品溶液。取供试品与对照品溶液，照分光光度法(中国药典2000版附录IVA),在226nm的波长处分别测定吸收度值，计算累积释放量。pH6.8磷酸緩冲液和人工胃肠液中的释放度按照上述类似方法测定。表1.实施例1-3格列齐特控释片体外释放度的测定值(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>权利要求1.一种格列齐特控释片组合物，含有有效量的格列齐特和聚氧乙烯，并选择性地含有或不含有一种或多种药学上可接受的辅料。2.—种格列齐特控释片，包括片心和包裹在片心上的包衣膜，并在片剂一侧有释药孔，其中片心含有有效量的格列齐特和聚氧乙烯，并选择性地含有或不含有一种或多种药学上可接受的辅料。3.如权利要求2所述的控释片，其中包衣膜是半透膜，主要含有醋酸纤维素。4.如权利要求2或3所述的控释片，片心中的聚氧乙烯选自平均分子量在4,000，000-7,000，000和100,000-300,000中的至少一种。5.如权利要求4所述的控释片6.如权利要求5所述的控释片7.如权利要求6所述的控释片剂是十二烷基硫酸钠。8.如权利要求7所述的控释片孔剂是聚乙二醇1500。9.如权利要求8所述的控释片，聚氧乙烯量为片剂重量的3%~8.5%，平均分子量在100,000-300,000的聚氧乙烯量为片剂重量的20%~25%。10.如权利要求9所述的控释片，聚氧乙烯的平均分子量分别是7,000,000和100,000。,片心含有填充剂和促渗剂、增溶剂。,包衣膜还含有增塑剂和致孔剂。，片心中填充剂和促渗剂是乳糖，增溶，包衣膜中增塑剂是柠檬酸三乙酯，致平均分子量在4，000，000-7,000,000的全文摘要本发明涉及一种格列齐特控释片组合物，它含有有效量的格列齐特和聚氧乙烯，并选择性地含有或不含有一种或多种药学上可接受的辅料。本发明还涉及一种格列齐特控释片，包括片心和包裹在片心上的包衣膜，并在片剂一侧有释药孔，其中片心含有有效量的格列齐特和聚氧乙烯，并选择性地含有或不含有一种或多种药学上可接受的辅料，包衣膜是半透膜。文档编号A61K31/403GK101254178SQ200810103429公开日2008年9月3日申请日期2008年4月3日优先权日2008年4月3日发明者岩冯,刘志强,刘忠义,骏卢,涛吴申请人:北京恩泽嘉事制药有限公司