专利名称：：巴尼地平或其生理上可接受的盐双层渗透泵控释药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种抗高血压药物巴尼地平或其生理上可接受的盐的双层渗透泵控释药物组合物，本发明的控释片释药完全，提高了用药的安全性和有效性，它具有给药方便、作用持久、疗效稳定、毒副作用小等特点。本发明属于医药领域。
背景技术：
：钙离子拮抗剂(或称钙离子通道阻断剂)已经被广泛用于高血压的治疗。其抗高血压效果类似于P受体-阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和噻嗪类利尿剂。已有的研究表明，双氢吡啶(DHP)钙离子拮抗剂可以降低老年收縮期高血压患者中风的发生率，该类药物已成为此类患者群的推荐用药。而且该类药物也可作为治疗高血压和收縮性心力衰竭的血管紧张素转化酶抑制剂的替代用药。DHP钙离子拮抗剂与P受体-阻断剂及ACE抑制剂的联合用药是治疗高血压非常有效的方案。而且目前还未在长效DHP钙离子拮抗剂中观察到与短效钙离子拮抗剂如硝苯地平相关的心血管副作用。盐酸巴尼地平(BarnidipineHydrochloride)是新型二氢吡啶类钙拮抗剂中第一个单一光学异构体，能通过特异性地作用细胞膜膜电位依赖性钙离子通道，抑制钙离子流入细胞内，选择性地使外周血管及冠状血管的平滑肌松弛。在各种高血压模型中(自发高血压大鼠、肾性高血压大鼠及DOCA-食盐负荷高血压大鼠)，盐酸巴尼地平显示出持久的、显著降压作用。长期给药也没有出现耐药性。原发性高血压患者服用本品后，不影响血压的昼夜变化节律，1天服药1次，不过度降低夜间血压，且降压作用可以持续24小时。另外，已经证实盐酸巴尼地平对次日晨起血压的升高也有抑制作用。对于麻醉狗，随着用量的增加降低外周血管和冠状血管阻力的作用增强。另外，扩张冠状动脉、椎动脉、股动脉及肾动脉等血管，使这些脏器的血流量增加。在原发性高血压患者中，可显著降低全部外周血管、肾血管及肝脏血管阻力。在生理盐水负荷自发高血压大鼠，盐酸巴尼地平可使尿量及尿中电解质排泄量增加，同时尿中钠/钾比值升高。麻醉狗的肾动脉给药试验中，在低剂量下，盐酸巴尼地平可以抑制肾小管的钠再吸收；高剂量下，可增加肾血流量和肾小球滤过率。在无麻醉脑卒中易发高血压大鼠试验中，盐酸巴尼地平可抑制肾脏及血管的高血压性病变。最早出现的渗透泵制剂是1955年两位澳大利亚学者发明的，用于牲畜胃肠给药，它包括药室(drugchamber)、盐室(saltchamber)禾口水室(waterchamber)3个室，以及水室与盐室间的刚性半透膜(rigidsemi-permeablemembrane)、盐室与药室间的弹性隔膜(elasticdiaphragm)、整个装置外包的刚性膜等6大部分,体积达80cm3。这种被称做Rose-Nelson型渗透泵的装置利用水室与盐室间的渗透压差，使水从半透膜进入盐室，从而引起盐室体积扩张，挤压右侧的弹性隔膜，迫使药物从药室的开孔处释出。作为最早的渗透泵型制剂，该类装置存在一个重大的缺点，艮U:水一旦由半透膜进入盐室，就将引发释药过程，这意味着本装置一旦制成，就必须立即使用，而无法保存，尽管在后来发表的专利中，对该装置进行了较大改进(在水室与盐室间增加了不透性的封膜，临用前将其击碎)，但因本类装置工艺过于复杂，体积过于庞大，所以不适宜作为人用制剂进行进一步开发。进入20世纪70年代初期，Alza公司在Rose-Nelson型渗透泵的基础上进行了简化，推出了从外界环境中吸水进入盐室的Higuchi-Le印er型渗透泵，体积縮小为35cm:i左右。随后，又发展了Higuchi-Theeuwes型渗透泵，它包含盐室、药室、两室间的弹性隔膜及外包的刚性半透膜，其体积显著减小，为3cm3左右；其最大改进之处在于它将整个装置的不透性外包膜改为半透膜，从而为渗透泵制剂的进一步简化奠定了十分重要的基础。在此基础上，1974年，Theeuwes提出了初级单室型渗透泵的概念及构造，使渗透泵制剂简化成为普通包衣片的简单形式，从而使之走向了工业化生产和临床实际应用。在该装置中，去除了分离的盐室，改为利用药物自身的渗透性及某些助渗剂的作用来为释药提供动力在使用时，水分从半透膜吸入片内，使片内形成很高的渗透压，从而使片内药物的饱和水溶液由片表面的小孔释出，由于所用半透膜(多为醋酸纤维素)无延展性，膜内的容积始终保持恒定，故只要片内固体药物尚未完全溶解，其饱和溶液将持续不断地被释放出来，从而达到恒速释药的效果。与普通缓释制剂相比，控释制剂具有释药行为不受介质环境PH值、酶、胃肠蠕动、食物等因素影响，体内外相关性良好；其独特的释药方式能最大限度避免或减小血药浓度波动较大的现象，降低毒副作用；明显减少服药次数，提高病人服药的顺应性和有效性；技术含量高，研制成功率较高、开发周期较短等优点。为此，本发明提供了盐酸巴尼地平双层渗透泵控释片，本发明的控释片释药完全，提高了用药的安全性和有效性，同时本发明通过对处方的筛选，确定了优选的处方组成。
发明内容本发明的目的是提供一种药物释药的稳定及用药安全的巴尼地平或其生理上可接受的盐双层渗透泵控释药物组合物。它具有给药方便、作用持久、疗效稳定、毒副作用小等特点。本发明的巴尼地平或其生理上可接受的盐双层渗透泵控释药物组合物物，其结构为双层片芯外包包衣膜，所述双层片芯由含药层和助推层组成，双层片芯外包有包衣膜，包衣膜在含药层一侧有一个释药小孔，释药孔直径约为O.11.2毫米。本发明所述的控释药物组合物，是由有效剂量巴尼地平或其生理上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂组成，药学上可接受的赋形剂选自表面活性剂、渗透压活性物质、促渗剂、着色剂、润滑剂、湿润剂、粘合剂、成膜材料、致孔剂、增塑剂中的一种或一种以上。其中所述的巴尼地平或其生理上可接受的盐有效剂量为5mg40mg，优选为10mg20mg，巴尼地平其生理上可接受的盐，优选为盐酸盐。其中所述表面活性剂选自十二垸基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、泊洛沙姆或吐温中的一种或一种以上。其中所述促渗剂选自聚氧乙烯、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉纳、低取代羟丙基纤维素、海藻酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯比咯垸酮、卡波普一种或一种以上。其中所述渗透压活性物质选自氯化钠、氯化钾、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖一种或一种以上。其中所述粘合剂可选自淀粉浆、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类一种或一种以上。其中所述湿润剂可选自水、甲醇、乙醇、无水乙醇、三氯甲垸、二氯甲垸、丙酮一种或一种以上。所述润滑剂可选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁、淀粉、石蜡一种或一种以上。其中着色剂可选自氧化铁、氧化铁红、氧化铁黄、苋菜红、胭脂红、赤藓红、新红、甜菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红、柠檬黄、日落黄、靛黄、亮蓝一种或一种以上，以及为增强上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各种色素。其中所述致孔剂选自蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯一种或一种以上。其中所述增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、邻苯二甲酸二辛酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯一种或一种以上。其中所述成膜材料可选自乙基纤维素、淀粉、甲基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、丙烯酸树脂、欧巴代、苏丽丝一种或一种以上。其中所述成膜材料的溶解于水、甲醇、乙醇、无水乙醇、三氯甲烷、二氯甲垸、丙酮、苯等中的一种或几种溶液。用于本发明制备巴尼地平或其生理上可接受的盐双层渗透泵控释药物组合物的活性成分和药学上可以接受的赋形剂是按下列配比(占双层片芯的重量比)组成含药层组成成分占双层片芯的重量比为巴尼地平或其生理上可接受的盐为120%渗透压活性物质为060%促渗剂为560%表面活性剂为015%粘合剂为020%润滑剂为05%助推层组成成分占双层片芯的重量比为促渗剂为560%渗透压活性物质为060%粘合剂为020%润滑剂为05%着色剂为0.1~5%包衣膜组成成分占双层片芯的重量比为成膜材料为130%致孔剂为05%增塑剂为0.15%其中所述的控释药物组合物包衣膜在含药层一侧的释药孔直径约为0.11.2毫米。本发明所述的巴尼地平或其生理上可接受的盐双层渗透泵控释药物组合物的制备方法。包含如下步骤(1)将巴尼地平或其生理上可接受的盐与促渗剂等药用辅料过筛子后混合均匀后制粒，即得含药层颗粒。(2)将促渗剂、渗透压活性物质等药用辅料过筛子混合均匀后制粒，即得助推层颗粒。(3)将含药层颗粒和助推层颗粒经二次压片后值得双层片片芯，用含有成膜材料、致孔剂和/或增塑剂的包衣液包衣制规定重量，在含药层一侧以激光打孔或机器打孔，释药孔直径约为0.11.2毫米，即得。本发明优选的处方组成列在本发明的实施例中，这些优选的处方是经过筛选得到的，与现有技术相比具有质量更稳定，释药更完全、副作用小等优点。具体实施例方式以下通过实施方式进一步阐述本发明，但并非限制本发明。实施例l含药层巴尼地平lOg聚氧乙烯60g滑石粉lg助推层聚氧乙烯30g氯化钠lOg羟丙甲基纤维素5g氧化铁红0.5g滑石粉0.5g制成1000片包衣液处方(IOOO片用』t)三醋酸纤维素15g聚乙二醇lg邻苯二甲酸乙酯1.5g二氯甲垸适量制备方法1、按照处方量将巴尼地平、聚氧乙烯、滑石粉过筛子后混合均匀后制粒，即得含药层颗粒。2、聚氧乙烯、氯化钠、羟丙甲基纤维素、氧化铁红、滑石粉过筛子混合均匀后制粒，即得助推层颗粒。3、将含药层颗粒和助推层颗粒经二次压片或采用双层压片设备，制得双层片片芯，备用。4、包衣液配制将三醋酸纤维素、聚乙二醇和邻苯二甲酸乙酯加于适量二氯甲烷溶液中，搅拌使之全部溶解，备用。5、将制得的双层片片芯置高效包衣机中，匀速喷入包衣液包衣，得透明包衣双层片。6、在含药层一侧以激光打孔或机器打孔，释药孔直径约为0.6毫米，即得。实施例2含药层盐酸巴尼地平15g聚氧乙烯100g羟丙甲基纤维素15g聚维酮5g硬脂酸镁1.5g无水乙醇适量助推层聚氧乙烯50g氯化钾20g羟丙基纤维素10g聚维酮5g氧化铁lg硬脂酸镁lg无水乙醇适量制成磨O片包衣液处方(IOOO片用』i)醋酸纤维素30g聚乙二醇3g聚羧乙烯3g三氯甲垸适量制备方法-1、将处方量盐酸巴尼地平、聚维酮溶解于适量的无水乙醇中，混合均匀，备用。2、将聚氧乙烯、羟丙甲基纤维素过筛子后混合均匀，加入盐酸巴尼地平聚维酮无水乙醇溶液，采用湿法制粒，加入硬脂酸镁，即得含药层颗粒。3、将聚氧乙烯、氯化钾、羟丙基纤维素、聚维酮、氧化铁混合均匀后采用湿法制粒，加入硬脂酸镁，即得助推层颗粒。4、将含药层颗粒和助推层颗粒经二次压片或采用双层压片设备，制得双层片片芯，备用o5、包衣液配制将醋酸纤维素、聚乙二醇和聚羧乙烯加于适量三氯甲烷溶液中，搅拌使之全部溶解，备用。6、将制得的双层片片芯置高效包衣机中，匀速喷入包衣液包衣，得透明包衣双层片。7、在含药层一侧以激光打孔或机器打孔，释药孔直径约为0.55毫米，即得。实施例3含药层盐酸巴尼地平10g聚氧乙烯90g海藻酸钠15g蔗糖10g聚维酮5g硬脂酸2g80%乙醇适着助推层聚氧乙烯60g氯化钠30g乙基纤维素10g聚维酮5g氧化铁红2g硬脂酸2g80%乙醇适i制成1000片包衣液处方(1000片用量)二醋酸纤维素50g蔗糖5g聚邻苯二甲酸乙酸乙烯5g酯二氯甲烷适量制备方法1、将处方量盐酸巴尼地平、聚维酮溶解于适量的80%乙醇中，混合均匀，将溶液挥干，得盐酸巴尼地平聚维酮粉末。2、将盐酸巴尼地平聚维酮粉末、聚氧乙烯、海藻酸钠、蔗糖混合均匀，加入硬脂酸，即得含药层颗粒。3、将聚氧乙烯、氯化钠、乙基纤维素、聚维酮、氧化铁红混合均匀后，加入硬脂酸，即得助推层颗粒。4、将含药层颗粒和助推层颗粒经二次压片或采用双层压片设备，制得双层片片芯，备用。5、包衣液配制将二醋酸纤维素、聚乙二醇和聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯加于适量二氯甲垸溶液中，搅拌使之全部溶解，备用。6、将制得的双层片片芯置高效包衣机中，匀速喷入包衣液包衣，得透明包衣双层片。7、在含药层一侧以激光打孔或机器打孔，释药孔直径约为0.55毫米，即得。实施例4含药层盐酸巴尼地平10g聚氧乙烯80g羟丙甲基纤维素20g共聚维酮6g硬脂酸2g90%乙醇适量助推层聚氧乙烯60g氯化钠30g乙基纤维素10g共聚维酮5g氧化铁红2g硬脂酸lg90%乙醇适量制成1000片包衣液处方(IOOO片用』t)二醋酸纤维素40g聚乙二醇5g邻苯二甲酸二乙酯4g丙酮适量制备方法同实施例3。四个实施例制备的盐酸巴尼地平控释片，与盐酸巴尼地平缓释胶囊释放特征对比如下<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>具体释放曲线见附图1。权利要求1、一种含有巴尼地平或其生理上可接受的盐双层渗透泵控释药物组合物，其结构为双层片芯外包包衣膜，所述双层片芯由含药层和助推层组成，双层片芯外包有包衣膜，包衣膜在含药层一侧有一个释药小孔。2、权力要求1所述的控释药物组合物，是由有效剂量巴尼地平或其生理上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂组成，药学上可接受的赋形剂选自表面活性剂、渗透压活性物质、促渗剂、着色剂、润滑剂、湿润剂、粘合剂、成膜材料、致孔剂、增塑剂中的一种或一种以上。3、上述权利要求中任一项所述的控释药物组合物，其特征在于，按重量百分比计算含药层组成成分占双层片芯的重量比为巴尼地平或其生理上可接受的盐为120%渗透压活性物质为060%促渗剂为560%表面活性剂为015%粘合剂为020%润滑剂为05%助推层组成成分占双层片芯的重量比为促渗剂为560%渗透压活性物质为060。％粘合剂为020%润滑剂为05%着色剂为0.11%包衣膜组成成分占双层片芯的重量比为成膜材料为130%致孔剂为05%增塑剂为0.110%4、上述权利要求中任一项所述的控释药物组合物，巴尼地平或其生理上可接受的盐有效剂量为5mg40mg，优选为10mg20mg，巴尼地平其生理上可接受的盐，优选为盐酸盐。5、上述权利要求中任一项所述的控释药物组合物，其特征在于-所述表面活性剂选自十二垸基硫酸钠、十二垸基硫酸镁、泊洛沙姆或吐温中的一种或一种以上。所述促渗剂选自聚氧乙烯、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉纳、低取代羟丙基纤维素、海藻酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯比咯垸酮、卡波普一种或一种以上。所述渗透压活性物质选自氯化钠、氯化钾、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖一种或一种以上。所述粘合剂可选自淀粉浆、聚维酮、交联聚乙烯吡咯垸酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类一种或一种以上。所述湿润剂可选自水、甲醇、乙醇、无水乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮一种或一种以上。所述润滑剂可选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁、淀粉、石蜡一种或一种以上。着色剂可选自氧化铁、氧化铁红、氧化铁黄、苋菜红、胭脂红、赤藓红、新红、甜菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红、柠檬黄、日落黄、靛黄、亮蓝一种或一种以上，以及为增强上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各种色素。所述致孔剂选自蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯一种或一种以上。所述增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、邻苯二甲酸二辛酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯一种或一种以上。所述成膜材料可选自乙基纤维素、淀粉、甲基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、丙烯酸树脂、欧巴代、苏丽丝一种或一种以上。所述成膜材料的溶解于水、甲醇、乙醇、无水乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、苯等中的一种或几种溶液。6、上述权利要求卜5中任一项所述的控释药物组合物，其特征在于按重量计算，其组成为含药层巴尼地平10g聚氧乙烯60g滑石粉lg助推层聚氧乙烯30g氯化钠10g羟丙甲基纤维素5g氧化铁红0.5g滑石粉0.5g制成1000片包衣液处方(1000片用量)三醋酸纤维素15g聚乙二醇lg邻苯二甲酸乙酯1.5g二氯甲烷适量7、上述权利要求1-5中所述的控释药物组合物，其特征在于按重量计算，其组成为.-含药层盐酸巴尼地平15g聚氧乙烯100g羟丙甲基纤维素15g聚维酮5g硬脂酸镁1.5g无水乙醇适量助推层聚氧乙烯50g氯化钾20g羟丙基纤维素10g聚维酮5g氧化铁lg硬脂酸镁lg制成iooo片包衣液处方(1000片用量)醋酸纤维素30g聚乙二醇3g聚羧乙烯3g三氯甲垸8、上述权利要求1-5中所述的控释药物组合物，其特征在于按重量计算，其组成为:含药层盐酸巴尼地平10g聚氧乙烯90g海藻酸钠15g蔗糖10g聚维酮5g硬脂酸2g80%乙醇适量助推层聚氧乙烯60g氯化钠30g乙基纤维素10g聚维酮5g氧化铁红2g硬脂酸2g制成1000片包衣液处方(1000片用量)二醋酸纤维素50g蔗糖5g聚邻苯二甲酸乙酸乙烯5g二氯甲烷适量9、上述权利要求1-5中所述的控释药物组合物，其特征在于按重量计算，其组成为含药层盐酸巴尼地平10g聚氧乙烯80g羟丙甲基纤维素20g共聚维酮6g硬脂酸2g90%乙醇适量助推层聚氧乙烯60g氯化钠30g乙基纤维素10g共聚维酮5g氧化铁红2g硬脂酸lg制成1000片包衣液处方(1000片用』t)二醋酸纤维素40g聚乙二醇5g邻苯二甲酸二乙酯4g丙酮适量10、上述权利要求中任一项所述的控释药物组合物的制备方法，包含如下步骤(1)将巴尼地平或其生理上可接受的盐与促渗剂等药用辅料过筛子后混合均匀后制粒，即得含药层颗粒。(2)将促渗剂、渗透压活性物质等药用辅料过筛子混合均匀后制粒，即得助推层颗粒。(3)将含药层颗粒和助推层颗粒经二次压片后值得双层片片芯，用含有成膜材料、致孔剂和/或增塑剂的包衣液包衣制规定重量，在含药层一侧以激光打孔或机器打孔，释药孔直径约为0.11.2毫米，即得。11、上述权力要求中任一项所述的控释药物组合物，其特征在于，包衣膜在含药层表面的释药孔直径约为0.11.2亳米。12、上述权力要求中任一项所述的控释药物组合物，其特征在于，包衣膜在含药层表面的释药孔直约为0.5毫米。全文摘要本发明公开了一种巴尼地平或其生理上可接受的盐双层渗透泵控释药物组合物，它包括由有双层片芯和包衣膜组成，双层片芯内含有有效剂量的巴尼地平或其生理上可接受的盐和药学上可接受的药用辅料，包衣膜为含或不含制孔剂的半透膜。本发明制备的巴尼地平或其生理上可接受的盐双层渗透泵控释药物组合物，能有效地控制药物在特定时间内释放，减少服药次数，体内血药浓度平稳，从而保证了患者服药期间体内血药浓度平稳而有效，从根本上提高了药物的安全性和有效性和患者的顺应性。文档编号A61K9/24GK101627977SQ20081011677公开日2010年1月20日申请日期2008年7月17日优先权日2008年7月17日发明者李育巧,鹏林,郑顺利申请人:北京科信必成医药科技发展有限公司