巴尼地平缓释制剂及其制备方法

专利名称：：巴尼地平缓释制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种抗高血压药物巴尼地平或其生理上可接受的盐的缓释制剂及其制备方法。能有效地控制药物在体内释放，一日仅需服药一次，减少服药次数，体内血药浓度平稳，从而保证了患者服药期间体内血药浓度平稳而有效，从根本上提高了药物的安全性和有效性。本发明属于医药领域。
背景技术：
：钙离子拮抗剂(或称钙离子通道阻断剂)已经被广泛用于高血压的治疗。其抗高血压效果类似于e受体-阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和噻嗪类利尿剂。已有的研究表明，双氢吡啶(DHP)钙离子拮抗剂可以降低老年收縮期高血压患者中风的发生率，该类药物已成为此类患者群的推荐用药。而且该类药物也可作为治疗高血压和收縮性心力衰竭的血管紧张素转化酶抑制剂的替代用药。DHP钙离子拮抗剂与P受体-阻断剂及ACE抑制剂的联合用药是治疗高血压非常有效的方案。而且目前还未在长效DHP钙离子拮抗剂中观察到与短效钙离子拮抗剂如硝苯地平相关的心血管副作用。盐酸巴尼地平(BarnidipineHydrochloride)是新型二氢吡啶类钙拮抗剂中第一个单一光学异构体，由于该药特异性的作用于细胞膜电位领带性钙离子通道，抑制钙离子流入细胞内，选择性地使外周血管冠状血管的平滑肌松驰，本品具有持久、显著的降压作用，并能降低外周血管、冠状血管的阻力，增加重要器官的血流量，防止肾脏及血管的高血压病变形成。盐酸巴尼地平临床上主要用于治疗原发性高血压、肾实质性高血压、心绞痛、重症高血压。体外研究显示，巴尼地平对分离的豚鼠动脉平滑肌的舒张作用分别是尼卡地平(nicardipien)的7倍、尼群地平(nitrendipine)的8倍以及硝苯地平(nifedipine)的13倍。巴尼地平对麻醉狗冠状动脉的舒张作用起效较慢但作用较上述药物更为持久。巴尼地平服用剂量小，疗效显著。每天只需口服l次1015mg，可达到持续的降压效果，降压作用可维持10h以上；且毒副作用小，与同类药物相比可降低心肌抑制作用，有良好的耐受性；起效快，分布广泛。口服吸收良好，口服后11.6h起效，分布较广泛，重复给药无蓄积作用，代谢产物由粪排泄；可与P—阻滞剂类抗高血压药或利尿药联合应用，可增强疗效。巴尼地平肠道吸收稳定，但首过代谢作用较明显。缓释剂型20mg口服后的绝对生物利用度为1.1%。生物利用度并不受食物摄入(包括葡萄柚果汁)的明显影响。而且该缓释剂型的药动学特征也不受年龄、性别和肾功能的影响。6名健康志愿者进行的试验发现，缓释剂型的浓度-时间曲线(AUC)面积为2.85ug/L.h，是传统剂型的97%。10mg单次给药后的血浆峰浓度为0.48yg/L。利用实验动物进行的放射标记试验显示，巴尼地平在肾脏、肝脏和胃肠道的浓度要高于血液，脑的浓度最低。将巴尼地平制成缓释制剂具有以下优势1、与常规制剂比较，缓释制剂释药速率平稳，接近零级速度过程，能克服普通制剂多剂量给药后所产生的"峰谷"现象。常规制剂服药后，药物浓度迅速上升至最大值，然后由于代谢，排泄及降解作用，又迅速降低，要将药物浓度控制在最小有效浓度和最大安全浓度之间比较困难；2、可使体内有效血药浓度维持时间长，且平稳，药物利用率可达8090%,而常规药物的利用率仅为4060%;3、可减少药物对胃肠道的副作用。常规制剂由于口服后在肠道中迅速崩解溶出，对胃肠道剌激大，制成控释制剂可减少副作用；4、使药物恒速释放时间明显延长，因此减少了服药次数，提高患者顺应性，减轻刺激和不良反应，特别适用于半衰期短需频繁服用的药物。
发明内容本发明的目的是提供一种药物释药的稳定性及用药的安全性更高的盐酸巴尼地平缓释制剂。它具有给药方便、作用持久、疗效稳定、毒副作用小等特点。本发明的盐酸巴尼地平缓释制剂，由作为活性成分的巴尼地平或其生理上可接5受的盐和药学上可接受的赋形剂，其结构为片芯外包包衣膜。所述药学上可接受的赋形剂选自表面活性剂、缓释材料、填充剂、粘合剂、着色剂、润滑剂、湿润剂、成膜材料等中的一种或一种以上。所述的缓释制剂，其特征在于按重量百分比计算巴尼地平或其生理上可接受的盐120%，表面活性剂010%，缓释材料060%，填充剂055%，粘合剂020%，着色剂05%，润滑剂O.15%，湿润剂045%，成膜材料0.510%。其中所述的活性成分，巴尼地平或其生理上可接受的盐有效剂量为5mg40mg，优选为10mg20mg，巴尼地平其生理上可接受的盐，优选为盐酸盐。其中所述的表面活性剂可选用十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、泊洛沙姆或吐温中的一种或一种以上制成。其中所述的缓释材料可选用羟丙甲基纤维素、苏丽丝水分散体、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、十六醇、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羟甲基纤维素中的一种或一种以上。其中所述的填充剂可选用聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、十八烷醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、聚乙二醇、海藻酸钠、壳聚糖、明胶、虫胶、果胶、瓜尔胶、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、二氧化钛中的一种或一种以上。其中所述的粘合剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、聚维酮、交联聚乙烯吡咯垸酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或一种以上。其中所述的着色剂可选用氧化铁红、氧化铁红、觅菜红、胭脂红、赤藓红、新红、甜菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红、柠檬黄、日落黄、靛黄、亮蓝，以及为增强上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各种色素一种或一种以上。其中所述的润滑剂可选用硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上。其中所述的湿润剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、三氯甲烷、甲醇、丙酮、聚维酮、交联聚乙烯吡咯垸酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或一种以上。其中所述的成膜材料可选用乙基纤维素、淀粉、乙基纤维素水分散体、甲基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、欧巴代、苏丽丝中的一种或一种以上制成。用于本发明制备巴尼地平缓释药物组合物的活性成分和药学上可接受的辅料组成<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>本发明所述的缓释制剂的制备方法，包含如下步骤1素片制备工艺1.1制备含主药粘合剂取处方量巴尼地平加湿润剂搅拌使溶解，再加入粘合剂搅拌使溶解，避光放置备用。1.2制粒将填充剂与骨架材料搅拌使混合均匀，混匀后加入含主药的粘合剂制粒，用适量湿润剂冲洗容器壁，并加入制粒机中，继续搅拌使成颗粒，取出颗粒用12目筛进行湿整粒，颗粒于6(TC以下通风干燥后用12目筛整粒，备用。1.3压片将制得的颗粒与处方量的润滑剂，混合均匀后，检测含量确定片重，用9mm浅凹冲压片，硬度控制在315KG范围内。2包衣工艺2.1包衣液的配制将处方量成膜材料加至水中，并加水适量，搅拌45分钟，使全部溶解分散，备用。2.2包衣将制得的素片置高效包衣机中，进风温度加热至50'C8(TC左右，匀速喷入包衣液包衣，片床温度保持在3545'C，包衣增重约3%，即得。具体实施方式实施例l处方巴尼地平10g共聚维酮20g微晶纤维素40蔗糖80g羟丙甲纤维素50g硬脂酸镁2g甲醇适量欧巴代10g水适量制成1000片制剂工艺1素片制备工艺1.1制备含主药粘合剂取巴尼地平10g加甲醇60g搅拌使溶解，再加入20g共聚维酮搅拌使溶解，避光放置备用。1.2制粒将蔗糖粉碎，过80目筛，再与微晶纤维素、羟丙甲纤维素一同装入湿法混合制粒机中，搅拌使混合均匀，混匀后加入含主药的粘合剂制粒，用适量甲醇冲洗容器壁，并加入制粒机中，继续搅拌使成颗粒，取出颗粒用12目筛进行湿整粒，颗粒于5(TC以下通风干燥后用12目筛整粒，备用。1.3压片将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁，混合均匀后，检测含量确定片重，用9mm浅凹冲压片，硬度控制在510KG范围内。2包衣工艺2.1包衣液的配制将处方量欧巴代加至水中，并加水适量，搅拌45分钟，使全部溶解分散，配制成欧巴代浓度为15%的均一水分散体，备用。2.2包衣将制得的素片置高效包衣机中，进风温度加热至6(TC9(TC左右，匀速喷入包衣液包衣，片床温度保持在3045。C，包衣增重约5%，即得。实施例2处方巴尼地平15g聚维酮20g微晶纤维素40g蔗糖40g乙基纤维素40g淀粉40g滑石粉2g乙醇适量欧巴代水制成3g适量1000片制剂工艺1素片制备工艺1.1制备含主药粘合剂取巴尼地平15g加乙醇70g搅拌使溶解，再加入20g聚维酮搅拌使溶解，避光放置备用。1.2制粒将蔗糖粉碎，过80目筛，再与微晶纤维素、乙基纤维素、淀粉一同装入湿法混合制粒机中，搅拌使混合均匀，混匀后加入含主药的粘合剂制粒，用适量乙醇冲洗容器壁，并加入制粒机中，继续搅拌使成颗粒，取出颗粒用12目筛进行湿整粒，颗粒于6(TC以下通风干燥。对干燥颗粒进行水份检测，检测合格(颗粒水份小于3%)后用12目筛整粒，备用。1.3压片将制得的颗粒与处方量的滑石粉，混合均匀后，检测含量确定片重，用9mm浅凹冲压片，硬度控制在614KG范围内。2包衣工艺2.1包衣液的配制将处方量欧巴代加至水中，并加水适量，搅拌60分钟，使全部溶解分散，配制成欧巴代浓度为20%的均一水分散体，备用。2.2包衣将制得的素片置高效包衣机中，进风温度加热至6(TC8(TC左右，匀速喷入包衣液包衣，片床温度保持在3045'C，包衣增重约2.5%，即得。实施例3处方巴尼地平10g共聚维酮20g聚乙二醇40g蔗糖52g海藻酸钠75g硬脂酸2g三氯甲烷适量苏丽丝6g水适量制成1000片制剂工艺1素片制备工艺1.1制备含主药粘合剂取巴尼地平10g加三氯甲垸53g搅拌使溶解，再加入20g共聚维酮搅拌使溶解，避光放置备用。1.2制粒将蔗糖粉碎，过80目筛备用。取处方量的蔗糖粉与聚乙二醇过40目筛预混，再与淀海藻酸钠一同装入湿法混合制粒机中，搅拌使混合均匀，混匀后加入含主药的粘合剂制粒，用适量三氯甲烷冲洗容器壁，并加入制粒机中，继续搅拌使成颗粒，取出颗粒用12目筛进行湿整粒，颗粒于50'C以下通风干燥后用12目筛整粒，备用。1.3压片将制得的颗粒与处方量的硬脂酸，混合均匀后，检测含量确定片重，用9mra浅凹冲压片，硬度控制在37KG范围内。2包衣工艺2.1包衣液的配制将处方量苏丽丝加至水中，并加水适量，搅拌45分钟，使全部溶解分散，配制成苏丽丝浓度为5%的均一水分散体，备用。112.2包衣将制得的素片置高效包衣机中，进风温度加热至50。C8(TC左右，匀速喷入包衣液包衣，片床温度保持在3545'C，包衣增重约3%，即得。实施例4处方素片处方巴尼地平5g聚维酮20g蔗糖110g羟丙基纤维素65g甲基纤维素5g聚乙二醇60000.5g月挂醇硫酸镁2g氧化铁0.5g无水乙醇适量制成1000片制备工艺取处方量巴尼地平粉碎加入90ml无水乙醇中超声溶解，加入处方量聚维酮，搅拌溶解后备用。将处方量蔗糖粉碎后与羟丙基纤维素投入湿法混合造粒机干混2min，加入巴尼地平聚维酮无水乙醇溶液制成颗粒，6CrC烘千，整粒后混入月挂醇硫酸镁混匀后9咖冲压片。取甲基纤维素5g，聚乙二醇60000.5g，溶于100ml无水乙醇，混入氧化铁0.5g备用。在包衣锅温达到40'C时开始喷入包衣液，配合热风吹干，包衣后包装即得。四个实施例制备的盐酸巴尼地平缓释片，释放特征为-<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>具体释放曲线见附图1。权利要求1、一种含有巴尼地平的缓释制剂，由有效剂量巴尼地平或其生理上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂组成，其结构为片芯外包包衣膜。所述药学上可接受的赋形剂选自表面活性剂、缓释材料、填充剂、粘合剂、着色剂、润滑剂、湿润剂、成膜材料中的一种或一种以上。2、权力要求1所述的缓释制剂，其特征在于按重量百分比计算巴尼地平或其生理上可接受的盐120%，表面活性剂010%，缓释材料060%，填充剂055%，粘合剂020%，着色剂05%，润滑剂O.15%，湿润剂045%,成膜材料0.510%。3、上述权力要求中任一项所述的缓释制剂，巴尼地平或其生理上可接受的盐有效剂量为5mg40mg，优选为10mg20mg，巴尼地平其生理上可接受的盐，优选为盐酸盐。4、上述权力要求中任一项所述的缓释制剂，其特征在于所述表面活性剂可选用十二烷基硫酸钠、十二垸基硫酸镁、泊洛沙姆或吐温中的一种或一种以上。所述缓释材料可选用羟丙甲基纤维素、苏丽丝水分散体、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、十六醇、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羟甲基纤维素中的一种或一种以上。所述填充剂可选用聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、十八垸醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、聚乙二醇、海藻酸钠、壳聚糖、明胶、虫胶、果胶、瓜尔胶、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯垸酮、交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、二氧化钛中的一种或一种以上。所述粘合剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或一种以上。所述着色剂可选用氧化铁红、氧化铁红、苋菜红、胭脂红、赤藓红、新红、甜菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红、柠檬黄、日落黄、靛黄、亮蓝，以及为增强上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各种色素一种或一种以上。所述润滑剂可选用硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上。所述湿润剂可选用水、甲醇、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、三氯甲烷、丙酮、聚维酮、交联聚乙烯吡咯垸酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的种或一种以上。所述成膜材料可选用乙基纤维素、淀粉、乙基纤维素水分散体、甲基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、欧巴代、苏丽丝中的一种或一种以上制成。5、上述权力要求中任一项所述的缓释制剂的制备方法，包含如下步骤(1)素片制备工艺(1.1)取处方量巴尼地平加湿润剂搅拌使溶解，再加入粘合剂搅拌使溶解，避光放置备用。(1.2)制粒将填充剂与骨架材料搅拌使混合均匀，混匀后加入含主药的粘合剂制粒，用适量湿润剂冲洗容器壁，并加入制粒机中，继续搅拌使成颗粒，取出颗粒用12目筛进行湿整粒，颗粒于60'C以下通风干燥后用12目筛整粒，备用。(1.3)压片将制得的颗粒与处方量的润滑剂，混合均匀后，检测含量确定片重，用9醒浅凹冲压片，硬度控制在315KG范围内。(2)包衣工艺(2.1)包衣液的配制将处方量成膜材料加至水中，并加水适量，搅拌45分钟，使全部溶解分散，备用。(2.2)包衣将制得的素片置高效包衣机中，进风温度加热至5(TC8(TC左右，匀速喷入包衣液包衣，片床温度保持在3545t:，包衣增重约3%，即得。全文摘要本发明公开了一种含有巴尼地平的缓释制剂，它由片芯和薄膜包衣组成，片芯内含有有效剂量的巴尼地平或其生理上可接受的盐和药学上可接受的药用辅料。本发明制备的巴尼地平缓释制剂，能有效地控制药物在体内释放，一日仅需服药一次，减少服药次数，体内血药浓度平稳，从而保证了患者服药期间体内血药浓度平稳而有效，从根本上提高了药物的安全性和有效性。文档编号A61K9/22GK101627975SQ20081011677公开日2010年1月20日申请日期2008年7月17日优先权日2008年7月17日发明者李育巧,鹏林,郑顺利申请人:北京科信必成医药科技发展有限公司