一种用于治疗眼科疾病的药物组合物及其用途的制作方法

专利名称：一种用于治疗眼科疾病的药物组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗屏幕前综合症、视疲劳、千眼症的药物组合物及其用途，属于 中药领域。
背景技术：
在目前的信息社会里，计算机、电视机、游戏机等视屏显示终端己渗透到我们日常生活 的每个部分，随之而来的是屏幕前综合症、视疲劳、干眼症患者越来越多，并己成为一类社 会问题。视疲劳是目前眼科常见的一种疾病，患者的症状多种多样，常见的有近距离工作不 能持久，出现眼及眼眶周围疼痛、视物模糊、眼睛干涩、流泪等，严重者头痛、恶心、眩晕。 它不是独立的疾病，而是由于各种原因引起的一组疲劳综合征。屏幕前综合症是指由于长期 注视荧光屏，注视点频繁移动，画面闪烁，以及长吋间保持一种操作姿势，患者常感觉头痛、 视物模糊、眼睛疼痛及干涩。在目前的信息社会里，计算机、电视机、游戏机等视屏显示终 端己渗透到我们日常生活的每个部分，并己成为一类社会问题，越来越引起人们的关注。干 眼症是常见眼表疾病之一，是指由于泪液的质和量的异常或泪液流体动力学异常引起的泪膜 不稳定和眼表损害，从而导致眼部不适症状的一类疾病。其症状通常表现为干涩感、异物感、 烧灼感、痒感、视物模糊、眼红、角膜接触镜不耐受等。屏幕前综合症、视疲劳、干眼症有 着共同的症状视物模糊、眼睛干涩及疼痛等。胶原蛋白是由动物的皮、骨或跟腱经水解或酶解方式制得的含肽类物质，是组成动物结 缔组织重要的蛋白质，结缔组织除了含60 70%的水分外，胶原蛋白占了约20 30%，是人 体重要的细胞外基质成分，具有优良的成纤性能、止血性能、细胞间相互作用性能、促进伤 口愈合与组织修复等良好的生物学特性；对细胞、组织乃至器官行使正常功能并对外伤修复 有重大影响，可引导上皮细胞迁入缺损区，在细胞迁移时起润滑作用；是新生细胞合成利用 的基质，同时有粘连细胞作用，增强新生细胞粘附作用；充填新生细胞之间的胶原能减少生 长细胞接触抑制。作为理想的组织工程生物材料，胶原蛋白一直应用于化妆品和止血类医疗 器械中。新的研究发现，胶原蛋白中的肽类成分具有较好增加眼部营养、增加眼睛表面的润 湿功能，可以缓解视物模糊、眼睛干涩及疼痛等多种功效，在治疗屏幕前综合症、视疲劳、 干眼症具有广阔的发展前景。在胶原蛋白滴眼液的专利申请中(申请号CN200510098424.7)和复合胶原蛋白滴眼液专 利申请中(申请号CN200510098425.1)中，其所应用的胶原蛋白未明确有效成分群，但根据原蛋白开发成治疗屏幕前综合症、视 疲劳、干眼症的药物。发明内容本发明的第一目的在于提供一种治疗屏幕前综合症、视疲劳、干眼症的药物组合物。 第二目的是提供该药物组合物在治疗屏幕前综合症、视疲劳、干眼症方面的应用。 具体的说本发明提供了一种治疗屏幕前综合症、视疲劳、干眼症的药物组合物，该药物组合物有 效成分中含有胶原蛋白。进一步讲，该药物组合物有效成分的原料药为胶原蛋白和以下中药中的任一种或二种以 上的组合当归、川芎、丹参、三七、白芍、赤芍、红花、鸡血藤、益母草、牛膝、水蛭、 土鳖虫、桃仁、决明子、莪术、甘草、青葙子、密蒙花、牡丹皮、木蝴蝶、夏枯草、全蝎、 蜈蚣、石决明、炉甘石、人工麝香、珍珠、珍珠层粉、冰片、薄荷脑。该药物组合物有效成 分中的胶原蛋白可以以胶原代替，或以胶原与胶原蛋白的混合物代替。本发明药物组合物有效成分中胶原蛋白与中药成分的比例为1: 0.3 1: 10。其中中药 有效成分系指中药材经提取后所得到的中药提取物和(或)药材原粉，与胶原蛋白的重量比 例是指最终产品中二者固形物重量之比。经过优选，药物组合物有效成分中胶原蛋白与中药 成分的比例为1: 0.1 1: 30，进一步优选药物组合物有效成分中胶原蛋白与中药成分的比 例为1: 1 1: 10。上述所选各味药材在制备本发明的药物过程中，可以原粉入药，也可以根据有效成分独 有的理化性质选择适宜的方法进行提取，精制，得到相应的提取物进行投料。如当归、川芎、 丹参、三七、白芍、赤芍、红花、鸡血藤、益母草、牛膝、水蛭、土鳖虫、桃仁、决明子、 莪术、甘草、青葙子、密蒙花、牡丹皮、木蝴蝶、夏枯草、全蝎、蜈蚣、石决明、炉甘石、珍珠、珍珠层粉等药材可以经过提取得到提取液应用，而人工麝香、冰片、薄荷脑等药材可 以研细或溶解后直接应用。众所周知，胶原蛋白为动物结缔组织的重要组成部分，约占20 30%，因此本发明所用胶原蛋白主要由明胶、阿胶、新阿胶、猪皮、牛皮、猪骨、牛骨、猪跟腱或牛跟腱等原料加工所得。上述原料经洗涤、除杂、酸解后得到胶原，胶原是指是由三条肽链拧成的螺旋形纤 维状蛋白质，是组成动物结缔组织重要的蛋白质，其相对分子量为250 300kD，具有三螺旋 结构；胶原进一步水解得明胶，其相对分子量为100 200kD，三螺旋结构已被破坏；胶原蛋 白为明胶的更进一步酶解产物，其相对分子量在100kD以下，其中绝大部分以胶原蛋白肽的 形式存在，相对分子量在10kD以下。胶原蛋白还可以直接从明胶、阿胶、新阿胶等原料中酶 解得到。胶原和明胶的相对分子量大，水溶性差，粘稠度高，机械强度高，而胶原蛋白的相 对分子量较小，所含的胶原蛋白肽较多，水溶性强，易于被人体吸收利用。针对眼科用药的特点，本发明中所用的胶原蛋白为分子量不高于100kD的部分，经优选 后采用分子量不高于10kD的部分，进一步优选为分子量不高于5kD的部分。本发明所用胶原蛋白主要制备方法为取胶原蛋白原料，洗净，除去脂肪、表皮、残肉 等杂质，采用酸性溶液进行低温提取，盐洗，透析除杂，加酶酶解，进一步纯化，即得。更确切地说，本发明所用胶原蛋白的主要原料来源于明胶、阿胶、新阿胶、猪皮、牛皮、 猪骨、牛骨、猪跟腱或牛跟中的任意一种或几种，经过酶解法制得，其相对分子量优选为100kD 以下，所述酶解方法可以是胰蛋白酶、胰酶、中性蛋白酶、碱性蛋白酶、菠萝蛋白酶、无花 果蛋白酶或木瓜蛋白酶中任意一种的单酶酶解，也可以是胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰酶、中性 蛋白酶、碱性蛋白酶、菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶或木瓜蛋白酶中任意几种酶的组合酶解， 还可以是完全仿照人体消化吸收过程的仿生酶解法(即首先采用模拟人体胃部消化过程及理 化参数的胃蛋白酶酶解法，然后进行模拟人体肠道消化吸收过程及理化参数的胰(蛋白)酶 酶解法，从而得到可供人体直接吸收的低分子寡肽物质)。上述胶原蛋白或胶原的制备工艺中，所用的酸为酒石酸、苹果酸、乙酸、柠檬酸、廿氨 酸或盐酸中的任意一种或几种。本发明药物组合物主要采用如下制备方法制得a、 取所选用的中药材，粉碎，采用水提/醇提/先醇提再水提/先水提再醇提/留粉/直接 溶解/提取挥发油的方法制得药物提取物；b、 取制得的胶原蛋白溶液或细粉，加入上述药物提取物，加入适当眼科药用辅料，按照 药剂学常规技术制得所需剂型，如滴眼液、眼用凝胶、眼用即型凝胶、眼膏、眼贴膜、眼用 散剂及膜剂等眼用制剂。另外，为提高制剂疗效，更好的发挥中药和胶原蛋白的结合作用，本发明药物组合物可 以加入具有润滑作用的芦荟凝胶，还可以加入具有增加黏性、润滑以及延长释药时间作用的 物质，如芦荟凝胶、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、透明质酸钠、海藻糖、聚乙烯醇、聚 内烯酸、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖等。5有益效果如上述发明内容中所陈述的，本发明充分利用胶原蛋白的营养、润滑作用，对于缓解屏 幕前综合症、视疲劳、干眼症患者的眼睛干涩、痛痒、灼热、疲劳等症状，起到很好的治疗 作用。
具体实施方式
以下通过具体的实施例进一步说明本发明，但以下实施例仅用于说明本发明而对本发明 没有限制。实施例一处方胶原蛋白提取液300ral (含胶原蛋白3.0g)制法取透明质酸钠0.5g,加入注射用水600ml润张24小时，加入胶原蛋白液300ml、 硼酸12g、硼砂0.6g、尼泊金乙酯0.8g，搅拌至澄清，加热至70°C，滤过，加注射用水至1000g， 过微孔滤膜(0.22um)，无菌分装，即得。(注所用胶原蛋白为明胶经过胃蛋白酶和胰酶仿 生酶解，再经过5kD的的超滤膜超滤得到)实施例二处方胶原提取液100ml (含胶原30mg) 胶原蛋白提取液200ml (含胶原蛋白2. Og) 制法取注射用水1600ml，加入结冷胶，搅拌均匀，置沸水浴中，搅拌至澄清，加入硼 酸24g、硼砂L2g、尼泊金乙酯L2g，加热至7(TC，搅拌至澄清，滤过，搅拌下加入胶原提 取液、胶原蛋白提取液，加注射用水至2000g，过微孔滤膜(0.22um)，无菌分装，即得。(注 所用胶原蛋白为猪皮经过中性蛋白酶酶解，再经过10kD的的超滤膜超滤得到，胶原以牛皮 为原料，采用乙酸溶液提取，经胃蛋白酶酶解制得，相对分子量在250 285kD。) 实施例三处方赤芍500g 芦荟凝胶20g 薄荷脑0.5g 胶原蛋白提取液200ml (含胶原蛋白2g)制法取赤芍，加8倍量水煎煮两次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓縮，加乙 醇使含醇量达70%，静置过夜，取上清液减压回收乙醇，余水液上AB-8大孔吸附树脂柱， 分别以水、50%乙醇洗脱，收集50%乙醇洗脱液，减压回收乙醇至无醇味，水液备用；另取 苯氧乙醇加入到1000ml已加热至约8(TC的注射用水中，搅匀，趁热加入硼酸24g、硼砂1. 2g， 搅拌使溶解，放冷，加入到赤芍提取液中，搅匀，缓慢加入芦荟凝胶、乙醇溶解的薄荷脑，6继续搅拌至完全溶解，加入胶原蛋白提取液，并加注射用水至2000ml，过微孔滤膜(0.22u m)滤过，滤液再加热至5(TC，趁热加入羟丙甲纤维素(50000 70000即a s)，搅拌至室温， 加注射用水至2000g,搅匀，形成均匀的凝胶，滤过(0.80pm)，无菌分装，即得。(注所 用胶原蛋白为猪皮和跟腱经过胃蛋白酶和木瓜蛋白酶酶解，再经过100kD的的超滤膜超滤得 到)
实施例四
处方珍珠液60ml 薄荷脑0.5g 胶原蛋白1.5g
制法取珍珠粉，加入4倍量10%硫酸溶液，加热2小时，滤过，滤液加氧化钙调至中 性，滤过，得珍珠液(含总蛋白量不低于lmg/ml);取结冷胶8g及硼酸、硼砂加入注射用水 1800ml中，加热煮沸，冷却至80'C，加入珍珠液60ml，边搅拌边降温至60°C，另将薄荷脑 0.5g、尼泊金乙酯lg溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，再加入胶原蛋白，搅拌使 溶解，并加注射用水至2000ml，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(0.22ym)，无菌分装，即 得。(注所用胶原蛋白为猪骨和猪跟腱经过碱性蛋白酶酶解，再经过5kD的的超滤膜超滤 得到)
实施例五
处方石决明200g 密蒙花200g 冰片2g
胶原蛋白提取液200ml (含胶原蛋白4g) 胶原提取液100ml (含胶原20mg)
制法取密蒙花，加10倍量水，水蒸气蒸馏法提取挥发油，收集蒸馏液600ml，备用； 取石决明，粉碎成细粉，加入10倍量水混悬均匀，调节Ph6.0，加入1%木瓜蛋白酶，6CTC水 浴水解6小时，滤过，加入硼酸、硼砂，加入苯氧乙醇2g，搅匀，搅拌下加入水蒸气蒸馏液， 再取冰片以乙醇溶解，搅拌下加入上述混合液中，加入胶原蛋白提取液，再加注射用水至 3000ml，过微孔滤膜(0.22ym)，无菌分装，即得。(注所用胶原蛋白为阿胶经过胰蛋白酶 酶解，再经过5kD的的超滤膜超滤得到，胶原以牛骨为原料，采用拧檬酸溶液提取，经木瓜 蛋白酶酶解制得，相对分子量在260 290kD。)
实施例六
处方炉甘石32.7g 人工麝香0.38g 人工牛黄 0.38g 珍珠0.38g , 冰片 14.8g 硼砂 1.2g
胶原蛋白2g
制法以上七味，炉甘石、珍珠、硼砂分别粉碎成极细粉；人工麝香、人工牛黄、冰片、 胶原蛋白分别研细，与上述粉末配研，过筛，加入到经灭菌、滤过后放冷的液体石蜡20g中，搅匀，再加入到已干热灭菌、滤过并冷至约5(TC的凡士林890g和羊毛脂40g中搅匀凝固， 即得。(注所用胶原蛋白为新阿胶经胃蛋白酶和胰蛋白酶仿生酶解，再经过3kD的的超滤 膜超滤得到) 实施例七
处方猪胆粉2g 水牛角浓縮粉 10g 珍珠 20g
冰片 2g 胶原蛋白5g
制法以上五味，混合，气流粉碎，过九号筛，灭菌，即得。(注所用胶原蛋白为牛皮 和牛跟腱经木瓜蛋白酶酶解，再经过3kD的的超滤膜超滤得到) 实施例八
处方人工麝香lg 珍珠层粉20g 胶原蛋白3g
制法取珍珠层粉，水解得珍珠层粉水解液20ml，过微孔滤膜(0.22nm)，备用；取聚 乙烯醇30g、甘油5g，加入50ml注射用水中，浸泡至完全润透，至水浴上加热至8(TC溶解， 即得成膜材料原液；另取人工麝香及胶原蛋白，加注射用水20ml使溶解，再加入珍珠层粉水 解液，混匀，加入上述成膜材料原液中，搅匀，置80'C水浴保温30min，再倒入玻璃板(预 先以液体石蜡涂抹)上，手工制膜约2000cm2， 8(TC鼓风干燥，立即脱膜，取出在紫外灯下 灭菌45min，切小块，无菌包装即得。(注所用胶原蛋白为明胶经仿生酶解，再经过3kD的 的超滤膜超滤得到)
实施例九
处方珍珠20g甘草酸二钾lg 胶原蛋白提取液20ml (含胶原蛋白5g) 制法取珍珠，粉至细粉，加热水解得珍珠水解液20ml;将胶原蛋白提取液和珍珠水解 液混合，加入甘苹酸二钾，加入甲基丙烯酸羟乙酯、乙二醇，研匀，再加入12%过硫酸铵溶液 和2抓偏亚硫酸钠溶液，充分研匀，分别取5ml混合液于蒸发皿中，置于37'C超级恒温水浴锅 中3h。取出，水洗后置于4'C备用。(注所用胶原蛋白为猪皮和牛皮经仿生酶解，再经过100kD 的的超滤膜超滤得到) 实施例十
取实施例三所得眼用凝胶剂治疗干眼症诊患者47例，其中男11例，女36例，年龄28~ 58岁；病程1个月至3年；均为双眼发病，共94只眼，其中电脑操作工作引起者16例，沙 眼瘫痕引起者6例，碱烧伤引起者3例，类风湿性关节炎及红斑狼疮病、皮肤疾病等引起者 9例，戴隐型眼镜引起者7例，干燥综合征引起者6例。给药4次/d， 1 2滴/次，30天为 一疗程，2个疗程后观察。治愈20只眼(症状消失，角膜染色减少，Schirmer试验多次测定 大于10mm>/5min)，好转49只眼(症状减轻，角膜染色减少，Schirmer试验多次测定泪液分泌量有所增加)；无效25只眼(症状无改善，角膜染色无变化或增多，Schirmer试验多次 测定泪液的分泌未增加)，有效率79. 5%。 实施例i"^一
取实施例一所得滴眼液治疗视疲劳患者143例，男82例，女61例，年龄18 65岁，平 均31. 4岁。其中眼胀88例((68. 5% )，视物模糊78例(54. 5% ),眼干燥71例(49. 7%)， 上眼睑沉重感64例(44. 8%),头晕52例(39. 8%)，畏光28例(19. 5%)，眼痛21例(14. 7%); 检査示角膜上皮后纤维增生132例(92. 3% )，结膜轻度充血87例(60. 8% ),均为双眼发病。 点眼4次/d， 2个月后复查。结果，眼部不适的主观感觉均有不同程度的减轻，角膜上皮后 纤维增生消失121例，(84. 6% ),不适减轻22例(15. 4%)，结膜轻度充血基木消失，总有 效率100%;视力、眼压基木没有改变。
权利要求
1、一种用于治疗屏幕前综合症、视疲劳、干眼症的药物组合物，其特征在于该药物组合物有效成分中含有胶原蛋白。
2、 一种用于治疗屏幕前综合症、视疲劳、干眼症的药物组合物，其特征在于该药物组合物有 效成分的原料药为胶原蛋白和以下中药中的任一种或二种以上的组合当归、川芎、丹参、 三七、白芍、赤芍、红花、鸡血藤、益母草、牛膝、水蛭、土鳖虫、桃仁、决明子、莪术、 甘草、青葙子、密蒙花、牡丹皮、木蝴蝶、夏枯草、全蝎、蜈蚣、石决明、炉甘石、人工麝 香、珍珠、珍珠层粉、冰片、薄荷脑。
3、 根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物有效成分中胶原蛋白与中药成分的比例为1: 0. 1 1: 30。
4、 根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物有效成分中胶原蛋白与中药成分的比例为1: 1 1: 10。
5、 根据权利要求2至4任一项所述的药物组合物，其特征在于其中的胶原蛋白以胶原代替，或以胶原与胶原蛋白的混合物代替。
6、 根据权利要求1至4任一项所述的药物组合物，其特征在于所用胶原蛋白是由明胶、阿胶、 新阿胶、猪皮、牛皮、猪骨、牛骨、猪跟腱或牛跟腱经酶解制得，其相对分子量不高于10kD。
7、 根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所用胶原蛋白的相对分子量不高于5kD 。
8、 根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所用胶原是由猪皮、牛皮、猪骨、牛骨、 猪跟腱或牛跟腱制得，其相对分子量为250 300kD。
9、 权利要求1至8中任一项所述药物组合物在制备用于治疗屏幕前综合症、视疲劳、干眼症 的药物中的应用。
10、 胶原蛋白在制备用于治疗屏幕前综合症、视疲劳、干眼症的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗屏幕前综合症、视疲劳、干眼症的药物组合物及其应用，属中药领域。该药物组合物有效成分的原料药为胶原蛋白，并可与中药有效成分相结合，制成各种眼用制剂。该技术方案创造性的将胶原蛋白应用于眼用制剂中，扩大了胶原蛋白的应用范围，在治疗屏幕前综合症、视疲劳、干眼症方面取得了显著的效果。
文档编号A61K38/39GK101648004SQ20081011830
公开日2010年2月17日 申请日期2008年8月13日 优先权日2008年8月13日
发明者柴金苗, 武建卓 申请人:北京和润创新医药科技发展有限公司