专利名称：：一种治疗原发性血小板减少性紫癜的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及医药
技术领域：
，特别是涉及一种治疗原发性血小板减少性紫癜的药物组合物。
背景技术：
：白血病在临床上是一种难治的疾病，如不给予积极治疗，其自然病程，一般在6个月到l年之内，甚至数天后即死亡。白血病的治疗，在五十年代，只能使少数患者获得缓解。六十年代以后，由于一系列新药的问世，虽然使治疗有了较大的改观，但因对该病还缺乏更全面、更系统、更深入的认识，还没能认识发生白血病的根本原因，所以对白血病的研治工作还没有实质性的突破。成人白血病的治疗仍不抱乐观，如急非淋白血病，采用化疗及良好的支持疗法，也不过使缓解率达50%左右，若防治感染措施不力，成份血的供应不足，达到上述缓解仍有困难。有人认为，虽然化疗药的不同组合，大剂量的使用，但总的趋势是化疗治疗白血病已经达到了一定限度，再有突破是困难的。在这种情况下，如何运用现代科学的系统论，发挥我国传统医学的优势，中西医结合来研治白血病，是取得成果的关键。系统论认为，任何事物都是相互依赖，互相作用的若干要素组成的有机整体。系统理论运用系统的观点，揭示客观物质世界新的本质联系和运动规律。它立足于整体，如实地从完整的有机的复杂系统中去把握对象。这种把研究对象作为一个整体，并把这一整体的各个方面和各种因素联系起来加以考察，从中找出共同性，规律性的方法，与中医的整体观念，辩证思想是一致的。运用这种理论方法来指导我们的科研思路，理论思维，从而揭示白血病发病规律，给攻克这一世界尖端，展现了极其乐观的前景。经过长期的临床实践观察，从人体的整体联系性探讨了白血病发病机制的规律和治疗特点，创建了大剂量甘寒养阴清热的"四鲜汤"。从辩证论治上，药物筛选上，处方用量上有了突破。其中表现在—、白血病的发病机制探讨(l)阴阳失调是导致疾病的理论基础祖国医学认为，人体是一个处于动态平衡的有机整体。中医古典医著《内经》中，用朴素的辩证哲学思想-阴阳对立统一规律，对此作了高度的概括。《素问生气通天论》曾说"生之本，本于阴阳"。从而揭示了生命的根本在于阴阳的变化。又说"阴者，藏精而起亟也；阳者，卫外而为固也"，"阳化气，阴成行"，"阴平阳秘，精神乃治"。进一步说明阴在人体是阳的物质基础，阳是阴的功能表现。阳气的正常功能是以阴精为物质基础的，而阳气又是产生阴精的动力。二者相互依存、相互资生，这是阴阳的统一性。然而，阴阳二者之间又是相互对立、相互制约的。二者靠相互间的制约，保持了其相对的平衡。人体正是通过阴阳的这一协调平衡，维持了正常的生理功能。如果体内的阴阳失调，相对平衡就会遭到破坏，正常的生理功能则会发生紊乱，而出现病理改变。所以说任何疾病的发生，既是机体局部的病理改变，也是机体整体阴阳动态平衡的失调。(2)阴虚内热是白血病的主要病机系统概念，系统思想是以整体观念和联系观念为特征的。那么，白血病作为局部是造血系统的疾患，作为整体这一大系统，却与人体的阴阳失调，机体内环境平衡的破坏又密切相关。孙老师在治疗白血病的临床实践中，不仅注意患者的血象，骨髓象等白血病本身的一些表现，更注意全面观察患者的所有临床表现。从整体联系的角度，动态演变的特点，来分析寻求发病规律。临床上，白血病患者除了表现有发热、出血、贫血、浸润等四方面的症状外，大部分患者，常表现有五心烦热，自觉身热，不欲近衣被，口干喜冷饮，汗出，脉数或细数等虚热症状。二、治疗上的几点看法(1)调整为其大法，养阴清热是其根本。前面已经说过，机体的阴阳失调，内环境稳定性的破坏，是发生白血病的根本原因。那么，调整机体阴阳的盛衰，恢复其自身稳定性，则是治疗白血病的大法。此即"必察其阴阳所在而调之，以平为期"。阴液亏则养其阴，阳热盛则清其热。一养一清，使机体阴阳失调状态得以纠正，改变了机体的内环境，从而使恶性细胞失去增生的条件，达到不杀自灭的目的。所以说，养阴清热的办法不是单纯的杀灭，而是调整转化的办法。这也是四鲜汤用于治疗白血病的理论根据。(2)养阴清热-扶正与祛邪的有机配合。养阴清热是针对白血病既有阴虚又有邪热的特点设制的。养阴与清热，虽一为扶正，一属祛邪，但由于这两种不同治则的有机配合，使扶正可以达祛邪的目的，祛邪又达扶正效果。阴液充足则阳热得制；阳热得清则阴液易复。这就是说"正足邪自去，邪去正自安"。这也是中医整体辩证思想在治疗学上的体现。
发明内容本发明的目的在于提供一种治疗原发性血小板减少性紫癜的药物组合物。本发明的技术内容通过下列方案予以实施—种治疗白血病的药物组合物，其特征在于，该组合物是由无水卫矛醇10-100份，九女春30-80份、黄芪30-80份、山连15-80份、丹参15-80份、活血根15-50份、灵芝10-50份原料药制成。本发明优选的药物组合物，其特征在于该组合物是由无水卫矛醇10-80份，九女春30-50份、黄芪30-50份、山连15-50份、丹参15-50份、活血根15-50份、灵芝10-30份原料药制成。本发明更加优选的药物组合物，其特征在于该组合物是由无水卫矛醇10-50份，九女春30-40份、黄芪30-40份、山连15-30份、丹参15-30份、活血根15-30份、灵芝10-20份原料药制成。本发明特别优选的药物组合物，其特征在于该组合物是由无水卫矛醇25-40份，九女春30-40份、黄芪30-40份、山连15-30份、丹参15-30份、活血根25-30份、灵芝15-20份原料药制成。各种药物制剂的制备具体操作如下(1)、按配置总量计称取无水卫矛醇25-40份，含九女春、黄芪、山连、丹参、活血根、灵芝提取物，加入40-90%的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂等，充分搅拌混合制成颗粒，在60-7(TC干燥2-4小时压制成片，或将制成的湿颗粒直接在60-7(TC干燥2-4小时，然后充填入空胶壳中。(2)、组合物原料加入70-99.5%的溶剂、防腐剂，充分混合，加活性炭脱色，过滤，用小于0.45iim微空滤膜过滤，经超滤后灌封，IO(TC灭菌30-60分钟，使每ml含组合物5-300mg;或将所得滤液按标准分装后，在真空条件下冷冻干燥制成冻干粉针剂。(3)、组合物原料加入40%_90%的填充剂、崩解剂、矫味剂等，充分搅拌混合用12-14目筛制成颗粒。在60-7(TC干燥2-4小时，使每克颗粒剂含组合物100-600mg。本发明的制备方法中可以采用水、乙醇30_90%为提取溶媒，提取液再进行分离、有机溶剂萃取、富集，得有效成分，这样可以将九女春、黄芪、山连、丹参、活血根、灵芝的生物碱、富含黄酮类、甾体、多糖等成分充分提取出来。本发明可以将制成的组合物与药物辅料混合制成各种制剂。本发明所述的药用辅料包括以下赋型剂填充剂乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、山梨醇、纤维素。粘合剂明胶、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、糊精。崩解剂微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮。润滑剂硬脂酸镁；高分子骨架材料，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、巴西棕榈蜡、氢化植物油、丙烯酸树脂。药物组合物制备如下使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5%90%(重量)，另一优选的范围为0.5%-70%。本发明治疗白血病的药物组合物的制备方法包括(1)将九女春30-40份、黄芪30-40份、山连15-30份、丹参15-30份、活血根15-30份、灵芝10-20份混合，水煮3-10小时，醇沉除去大分子的蛋白质，每次采用70-95%乙醇提取，得到提取物。(2)将提取物与去水卫矛醇混合均匀制成组合物。如何延长慢性白血病患者的生存期，及预防慢性白血病的急变已经不再是治疗的主要目标，通过药物治疗最终治愈慢性粒细胞白血病。本发明所采用的去水卫矛醇Dianhydrogalactitol与中药混合制成组合物，对慢粒白血病有较好的近期疗效，缓解率为86%。对肺癌、多发性骨髓瘤、鼻咽癌等也有一定疗效，对各型肺癌的有效率，仅低于氮芥、丝裂霉素C和甲氨喋呤，但毒性则较轻。治疗方法如下静注或静滴对慢粒白血病，成人每次40mg，小儿每千克体重0.6lmg，每日1次，连用5_7日为1疗程，停药2周后进行下1疗程。病情缓解后，每月连用药5天作为维持治疗，为巩固疗效最好维持用药半年以上，剂量每日成人25mg，小儿每千克体重0.3-0.5mg，对肺癌等实体癌，用法用量同上，疗程间隔为2周或对症治疗待血象恢复正常后再进行下1疗程。组合物用等渗盐水10-20mg溶解，缓慢静注；或用等渗盐水5ml溶解后，加入5%葡萄糖液或5%葡萄糖盐水200-500ml中静脉滴注。下面是治疗白血病的药物组合物升高白细胞试验。1.实验材料1.1动物纯种C57小鼠，体重22-24g.1.1实验方法1.2.1分组与给药动物随机分为五组(15只/组，雌雄各半)对照组、药物(组5合物)6mg/kg、15mg/kg、30mg/kg、60mg/kg四个剂量组。照射前第3、2、1天连续3次给药，腹腔注射，O.5ml/只，对照组给与生理盐水，腹腔注射，O.5ml/只。1.1.2致伤条件137Cs-Y射线一次全身照射，剂量分别为7.5Gy，剂量率为89.1404伦/分。观察指标(l)白细胞数照射后第9天将小鼠颈部脱椎处死，眼眶取血，白细胞稀释液稀释，电子显微镜下记数细胞数。(2)DNA含量，照射后第9天将小鼠颈部脱椎处死，取一侧股骨，生理盐水冲洗骨髓。加入反应液，紫外分光光度计上测定吸光度。(3)CFU-S(Colongformingunitofspleen)将脾脏放入Bouin氏液内，24小时后，肉眼记数突出脾脏表面的结节数(CFU-S)实验结果组合物对辐射损伤小鼠升高白细胞实验组别DNA(0D/根)冊CXIOVLCFU-S<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>经统计学处理，60mg/Kg组，DNA(0D/根)，WBCX109/L，CFU-S各项指标，与对照组相比差异显著。下面是典型的临床病例张某，30岁。2006年12月5日初诊。主诉齿龈出血，皮肤紫斑半年.现病史患者一年前自觉周身酸楚，两膝关节疼痛，久站乏力。3个月以后，发现两大腿外侧有出血点，逐渐增多由小变大连接成片。开始时发红，两三天后变青紫，继而转黄，1周后渐行消退，随后又出现一批，反复发作不间断，开始仅见于腿部，以后发展至肢及胸背部。当年9月某医院诊断为血小板减少性紫癜，曾用血宁片、安络血、VitB12、VitK，稍见好转，但停药后，病发如故。于2006年12月5日前来我院中西医结合血液病中心就诊，当时症见头晕头痛，神疲乏力，周身酸痛，四肢仍有紫斑数块，每天刷牙齿龈均出血，食欲不振，月经提前，经量较多，色正常，二便如常。化验检查血小板70X109/L，血色素118g/L，舌象舌红无苔，脉滑沉西象医诊断原发性血小板减少性紫癜，[辨证气血两虚，血热未清。[治法]补气养血，清热凉血12月24日，服上药16剂后，浮肿消退，紫斑减少，尿检正常。因劳累又有少许紫斑出现，腰痛，齿龈出血，月经已至，量多，舌苔无，脉沉细滑，上方调整加减。2007年1月7日，又服药10齐U，自觉体力增加，紫斑未起，食欲增加，舌无苔，脉沉细，检查血小板130X109/L。继续服药2月17检查血小板升至157X109/L，精神体力明显好转紫斑未发，月经正常，无其他不适，一年后随访未见复具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进一步的说明。实施例仅是对本发明的说明，并不能以此用来限制本发明。实施例1无水卫矛醇10份，九女春30份、黄芪30份、山连15份、丹参15份、活血根15份、灵芝10份，(加热或渗漉)2次，合并2次提取液，减压回收乙醇，得粗提物，药渣弃去。粗提取物用5XNaOH液进行调节pH至7-8，得碱性药液，用三氯甲烷(或石油醚)萃取。分出溶媒层，弃去，水层再用5%硫酸调pH至2-4，放置，离心，酸性沉淀备用，干燥后得30g(C)，溶液用三氯甲烷(或石油醚)萃取，分层，水层，浓縮得86g，溶媒层浓縮得萃取物，干燥后得40g(D)，与酸性沉淀混合均匀，得混合物70g。将提取物与去水卫矛醇混合均匀，加入5%葡萄糖盐水250ml中静脉滴注。实施例2将九女春30份、黄芪30份、山连15份、丹参15份、活血根15份、灵芝10份混合用18倍量50%乙醇提取2次，合并2次提取液，减压回收乙醇，得粗提物，药渣弃去。粗提取物用5%NaOH液进行调节pH至7_8，得碱性药液，滤过，弃去沉淀物，上清液用5%硫酸调pH至2-4，放置，离心，酸性沉淀备用，干燥后得34g，溶液用乙酸乙酯(或正丁醇)萃取，分层，水层弃去，溶媒层浓縮得萃取物，干燥后得45g，与酸性沉淀混合均匀，得混合物79g，将提取物与10份去水卫矛醇混合均匀，加入淀粉20份，硬脂酸镁5份混合压片。实施例3无水卫矛醇80份，50份、黄芪50份、山连50份、丹参50份、活血根50份、灵芝30份，混合用18倍量1%氢氧化钠(或碳酸钠)溶液提取2次，合并2次提取液，减压浓縮，得粗提物，药渣弃去。粗提物上硅胶柱，用三氯甲烷(或乙酸乙酯、甲醇)洗脱，收集各部分，用镁粉-盐酸进行定性鉴别，合并阳性部分，减压浓縮，得混合物30g。将提取物与10份去水卫矛醇混合均匀，加入2号胶囊，制成胶囊剂。实施例4无水卫矛醇40份，九女春40份、黄芪40份、山连30份、丹参30份、活血根30份、灵芝20份，用18倍量30%乙醇(加热或渗漉)提取，得粗提物，加水溶解，溶液用有机溶剂石油醚萃取，石油醚层弃去，水层加乙醇，使含醇量达75%乙醇醇沉，滤过，弃去沉淀物，上清液，浓縮收醇，得浸膏，加水溶解，用逆流分配法连续萃取6小时，溶剂水-正丁醇，萃取物浓縮得混合物55g，将提取物与40份去水卫矛醇混合均匀，蒸干，加入5%葡萄糖盐水100份制成注射液。实施例5在每1000毫升注射液中加入组合物150mg，吐温-8010g，余量为等渗氯化钾溶液。加入少量活性炭加热搅拌，压滤，滤液经微孔滤膜过滤，滤液补足注射用水，混匀，灌封，灭菌配成注射液。实施例6在每1000毫升注射液中加入组合物200mg，吐温-8015g，余量为等氯化镁渗溶液。加入少量活性炭加热搅拌，压滤，滤液经微孔滤膜过滤，滤液补足注射用水，混匀，灌封，灭菌配成注射液。权利要求一种治疗原发性血小板减少性紫癜的药物组合物，其特征在于，该组合物是由无水卫矛醇10-100份，九女春30-80份、黄芪30-80份、山连15-80份、丹参15-80份、活血根15-50份、灵芝10-50份原料药制成。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该组合物是由无水卫矛醇10-80份，九女春30-50份、黄芪30-50份、山连15-50份、丹参15-50份、活血根15-50份、灵芝10-30份原料药制成。3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该组合物是由无水卫矛醇10-50份，九女春30-40份、黄芪30-40份、山连15-30份、丹参15-30份、活血根15-30份、灵芝10-20份原料药制成。4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该组合物是由无水卫矛醇25-40份，九女春30-40份、黄芪30-40份、山连15-30份、丹参15-30份、活血根25-30份、灵芝15-20份原料药制成。5.权利要求l-4所述的组合物与药物辅料混合制成各种制剂。全文摘要本发明公开的是一种治疗一种治疗原发性血小板减少性紫癜的药物组合物，该组合物是由脱水卫矛醇10-50份，九女春30-50份、黄芪30-50份、山连15-50份、丹参15-50份、活血根15-50份、灵芝10-30份原料药制成。本发明对治疗白血病有显著效果，对肺癌、多发性骨髓瘤、鼻咽癌等也有一定疗效，特别是对原发性血小板减少性紫癜有较好的近期疗效，缓解率为86％且毒副作用较低。文档编号A61K31/045GK101757103SQ20081015336公开日2010年6月30日申请日期2008年11月25日优先权日2008年11月25日发明者宋德成申请人:天津太平洋制药有限公司