采用环糊精包合环索奈德的鼻用药物组合物的制作方法

专利名称：：采用环糊精包合环索奈德的鼻用药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种含有皮质激素包合物的鼻用药物药物组合物。
背景技术：
：变应性鼻炎(allergicrhintis)又称过敏性鼻炎，是鼻腔粘膜的变应性疾病，并可引起多种并发症。变应性鼻炎可发生于任何年龄，男女均有，易见于年轻人，主要原因有(—)吸入性变应原如室内、外尘埃、尘螨、真菌、动物皮毛、羽毛、棉花絮等，多引起常年性发作；植物花粉引起者多为季节性发作。(二)食物性变应原如鱼虾、鸡蛋、牛奶、面粉、花生、大豆等。特别是某些药品，如磺胺类药物、奎宁、抗生素等均可致病。(三)接触物如化妆品、汽油、油漆、酒精等。其他可能是某些细菌及其毒素，物理因素(如冷热变化，温度不调)，内分泌失调或体液酸碱平衡失调等病因均可致病。也可由于多种因素同时或先后存在而致病。对变应性鼻炎的药物治疗，现有技术主要采用抗组胺药、抗胆碱药、减充血剂、肥大细胞膜稳定剂、糖皮质激素、白三烯拮抗剂等几类药物治疗，而在2001年由世界各国专家制定了过敏性鼻炎及其对哮喘的影响(allergicrhinitisanditsimpactonasthma.ARIA)指南，并成为世界卫生组织(WHO))创议的一部分，在ARIA指南中指出，皮质类固醇是治疗变应性鼻炎最有效的药物，适用于从中重度间歇性到中重度持续性的所有程度的变应性鼻炎的治疗。环索奈德(CAS:126544-47-6)是德国altana公司首先开发的、不含有卤素的强效局部糖皮质类固醇激素制剂，其以环索奈德为活性成分的鼻喷剂于2007年在美国上市。(商品名"OMNARIS"，O.07%w/v，altana公司生产)。作为水混悬液的"OMNARIS"鼻喷剂在使用时会不可避免的经鼻咽管流至咽部而产生异味感，影响使用中的顺应性，作为一种经常用量治疗儿童疾病的药物，顺应性往往决定了治疗的成败，因此，OMNARIS喷剂的异味感成为了环索奈德广泛用于治疗变应性鼻咽的障碍。用于治疗变应性鼻炎的抗组胺药.实质上为组胺受体拮抗剂。组胺有两种不同的受体H1和H2，后者主要与内脏平滑肌有关，；而前者主要与皮肤、粘膜有关，一般在治疗变应性鼻炎中所指抗组胺药即属于这一类，通称HI受体拮抗剂。中国专利申请97195225.6公开了一种含鼻内皮质类固醇和抗组胺剂的鼻喷雾剂，给申请说明书中认为鼻内皮质类固醇和抗组胺剂的组合能将迅速起效并持续作用，并且降低抗组胺剂需要的剂量，从而减少了潜在的减少了如瞌睡等副作用，然而，该申请并未公开任何证明上述作用的具体药理学实验数据，并且我们通过实验发现该申请公开的鼻用药物组合物的稳定性较差，不能满足现行药典中对稳定性的要求。中国专利申请03819170公开了一种盐酸氮卓斯汀与糖皮质激素的复方制剂，公开了将盐酸氮卓斯汀与糖皮质激素复方成鼻喷剂、气雾剂、粉雾剂等剂型，对于其中的经过我们实验发现，该申请中公开的鼻喷剂稳定性较差，不能满足现行药典中对稳定性的要求。
发明内容我们通过实验惊奇的发现通过环糊精和/或其衍生物所包合环索奈德和/或HI受体拮抗剂可以使该制剂在鼻内潴留时间延长，减少鼻腔粘液纤毛传输系统对药物的运送，从而增加药物在鼻内粘膜的吸收，减少药物被胃肠道吞咽的比例，提高了药物在鼻内粘膜的生物利用度，同时还能减少药物的剌激性，较好的避免鼻纤毛运动快速将药物推向咽后壁，使患者30秒钟内尝到药物的特殊滋味，增加患者尤其是儿童患者的顺受性。同时通过这种制剂也可以提高制剂的稳定性。为克服现有技术中的缺点，我们提供了含有环索奈德和一种或几种药学上可接受的辅料的鼻用药物组合物，其特征的在于，所述药物组合物中作为活性成分的环索奈德为环糊精和/或其衍生物所包合。所述的环糊精和/或环糊精衍生物包括但不仅限于13_环糊精，2-羟丙基_|3_环糊精(CAS:128446-35-5)，2-羟乙基-P-环糊精(CAS:98513-20-3)，3-羟丙基-P-环糊精、2，6-0-二甲基-13-环糊精(DM-13-CD，二甲基-13-环糊精)、2-0-甲基-P-环糊精(简称甲基-P-环糊精)、部分甲基化环糊精(partlymethylatedP-cyclodextrin)、随意甲基化-P-环糊精(Randomlymethlated-e-Cyclodextrin，RM-P-CD);优选2，6-0-二甲基_P_环糊精(DM-13-CD，二甲基-13-环糊精)、2-0-甲基-13-环糊精(简称甲基-13-环糊精)、部分甲基化环糊精、随意甲基化_环糊精中的一种或几种。所述的含有环索奈德包合物的药物组合物还可以含有作为第二种活性成分的Hl受体拮抗剂。本发明所述的鼻用药物组合物中的环索奈德被环糊精所包合的工艺为将P-环糊精或其衍生物、环索奈德加入含水或不含水的极性有机溶剂中，使其溶清，加入或不加入稀释水，蒸出有机溶剂，得到环索奈德环糊精包合物或其水溶液。优选制备成环糊精包合物的水溶液。上述工艺中，所述的环索奈德和环糊精或其衍生物的摩尔比为l:120，优选为i:2io;环索奈德与水的重量比为i:220，优选为i:5io，环索奈德受体拮抗剂与有机溶剂的重量比为i:330，优选为i:515。所述的环糊精和/或环糊精衍生物包括但不仅限于13-环糊精及其衍生物，更优选e-环糊精，2-羟丙基-!3-环糊精(CAS:128446-35-5)，二甲基-P-环糊精(CAS:128446-35-5)，2-羟乙基-P-环糊精(CAS:98513-20-3)，3-羟丙基-P-环糊精中的一种或几种；最优选2-羟丙基-13_环糊精，2_羟乙基-13_环糊精中的一种或几种。本发明所述极性有机溶剂可选六个碳以内的醇、酮、醚、有机胺或它们类似物中的一种或几种；优选乙醇，丙酮，四氢呋喃，二甲基甲酰胺中的一种或几种；最优选乙醇和丙酮。该有机溶剂的水分要求不高，以配制过程能够溶解环糊精衍生物和皮质激素为准。比如可以选用80%_96%的乙醇水溶液，一般的药用乙醇(94%-96%)均可以使用；比如水分不超过10%的丙酮，都可以使用。配制过程加入的稀释水，可以在蒸除有机溶剂前后一次性加入，也可以分次加入；比如稀释水加入的方法分为浓縮蒸除前加一次，浓縮蒸除过程中再加两次；或者在浓縮蒸除过程分三次加入。配制过程温度要求不严格，0-5(TC下都可以，一般室温下20-25。C最好。稀释水为蒸馏水、无菌水、去离子水、注射用水；优选无菌水、注射用水；更优选注射用水。如果使用含水的有机溶媒，在其含水量足够整个配制过程使用的情况下，可以不用加入稀释水，或者只加入少量的稀释水。本发明提供的环索奈德包合物或其水溶液的稳定性较好，含量稳定，环索奈德包合物水溶性很好，浓度可以根据配制工艺过程中加入水量来控制，可以控制在含环索奈德包合物1%到15%(W/V)，方便于下一步的使用。本发明提供的鼻用药用组合物含有的可药用的辅料可以包括但不仅限于pH调节剂、载体、渗透压调节剂，粘度调节剂、、助悬剂、抗氧化剂、表面活性剂、稳定剂、抑菌防腐剂等所有适用于局部经鼻给药的药用辅料中的一种或几种。所述的载体可以包括但不仅限于水、丙二醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、液体石蜡、植物油、凡士林、羊毛脂、交联聚丙烯酸树脂中的一种或几种。所述的pH调节剂可以举出但不仅限于磷酸及其盐、硼酸及其盐、柠檬酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇等。所述的助悬剂可以包括但不仅限于、糖精、抗坏血酸、环己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；烷烃如十二烷和十八烷；萜烯如薄荷醇、桉油精、柠檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纤维素、右旋糖酐中的一种或几种。所述的抗氧化剂可以包括但不仅限于丁基化羟基甲苯、焦亚硫酸钠，丁基化羟基苯甲醚；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；甾类如胆固醇、胆固醇酯。所述的渗透压调节剂以包括但不仅限于渗透压调节剂可以举出但不仅限于甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇一种或几种等。所述粘度调节剂可以举出但不仅限于聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮的一种或几种，如前所述的交联聚丙烯酸树脂、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、也可作为粘度调节剂。所述稳定剂可包括但不仅限于乙二胺四乙酸及其碱金属盐类，优选乙二胺四乙酸二钠。所述的表面活性剂可以举出但不仅限于吐温-80，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇_硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧硬脂酸盐，聚氧乙烯、聚氧丙烯二醇及其类似物中的一种或几种。所述的抑菌防腐剂可以包括但不仅限于、苯扎氯铵、苄索氯铵、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、羟基苯甲酸乙酯(尼泊金乙酯)、对羟基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇中的一种或几种。所述可药用的辅料中的丙二醇、甘油还可以用其他醇类代替，可用的醇类可以包括但不仅限于其他醇类和二醇类，例如链烷醇、如癸醇(癸基醇)、包括山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇的糖醇、glycofural(四氢呋喃基甲醇)和一縮二丙二醇。当本发明所述鼻用药物组合物制成凝胶剂时，所述的载体含有水和交联丙烯酸树脂，所使用的交联聚丙烯酸树脂优选为卡波姆树脂，特别优选为卡波姆934和/或卡波姆940和/或卡波姆941，用量为药物组合物重量的0.1%1%，优选0.2%至0.5%。水的总用量为药物组合物重量的90%至99%。本发明所述各种药物组合物的非活性药用辅料的用量按照现有技术中鼻用凝胶剂、鼻喷剂、滴鼻剂的常规的用量与比例确定。本发明所述各种药物组合物都是等渗的，pH优选47。所述的Hl受体拮抗剂包括但不仅限于氯苯那敏、羟嗪、苯海拉明、特非那丁、阿斯咪唑、氯雷他定、西替立嗪、阿伐斯汀、依美斯汀、酮替芬、塞洛咪唑、氮卓斯汀、依巴斯汀、左卡巴斯汀、甲喹吩嗪、地氯雷他定、奥洛他定、左西替立嗪及其可药用的盐、酯、光学异构体中的一种或几种。优选氮卓斯汀、左卡巴斯汀、左西替立嗪、依美斯汀、奥洛他定、氯雷他定、地氯雷他定及其可药用盐、酯、光学异构体中的一种或几种。所述的H1受体拮抗剂可以采用溶解于溶剂中，也可以制成混悬液，还可以按照前述制备环索奈德包合物的方法制备e-环糊精或其衍生物的包合物。当制成混悬液时，所述的Hl受体拮抗剂优选粉碎成10100iim的微粉。本发明所述各种药物组合物中环索奈德的含量为0.02%0.2%(w/v)，优选0.05%0.1%(w/v)。Hl受体拮抗剂的含量为0.02%1%(w/v)，优选0.1%0.5%(w/v)所述重量体积比w/v为mg/ml。本发明所述的鼻用药物组合物制成鼻用制剂时，可以采用公知的给药形式、如喷雾、吸入或其他鼻内给药形式，当喷雾给药时，可以使用公知的适用于鼻部给药的定量喷雾器。本发明还公开了所述的鼻用药物组合物在制备治疗人或哺乳动物变应性鼻炎药物中的应用。本发明所述的药物组合物在治疗人类变应性鼻炎时，所用的药物组合物的日用量为O.lglg;相应的，所用的环索奈德的日剂量20iig至500iig，优选为50iig至200iig，每日可以使用28齐U。具体的剂量可以按照病情不同由普通技术人员决定。本发明所述的组合物，可以制成滴鼻液、喷鼻剂、鼻用凝胶剂、鼻用喷雾凝胶剂。鼻用膜剂等适用于局部鼻内给药的剂型。优选滴鼻液、喷鼻剂、鼻用凝胶剂，特别优选鼻用喷雾凝胶剂、和鼻用凝胶剂。本发明所述的药物组合物制成鼻用喷雾剂或鼻用喷雾凝胶剂时，可以采用公知的喷雾剂给药形式，使用公知的适用于鼻部给药的定量喷雾器，每次喷雾的用量为30iiL至150iiL。本发明所述的药物组合物制成的滴鼻液时，每次用量为30iiL至150iiL。除了变应性鼻炎，所述的药物组合物也可以用于制备治疗其他鼻腔内部炎症如急慢性鼻窦炎及鼻息肉的药物，还可以用于制备鼻息肉手术后的治疗药物。甚至还可以作为滴耳剂使用，治疗中耳或内耳炎症。通过对比实施例1中的稳定性实验可以看出，与现有技术相比，采用本发明所述的药物组合物，由于采用了环糊精包合物技术将环索奈德等活性成分包合，使得组合物的稳定性有了显著的提高。另外，通过对比实施例2可以看出，与现有的水混悬液制剂相比，包合物技术的使用，使得相应的药物组合物在治疗豚鼠的变应性鼻炎是具有更好的效果，同时通过对比实施例2的药理实验也可以看出，当在所述的药物组合物中加入作为第二种活性成分的HI受体拮抗剂，由于HI受体拮抗剂能够迅速起效，使得具有第二种活性成分的药物组合物，既能够迅速起效，又能够持续作用时间较长。与单用环索奈德或H1受体拮抗剂相比，显著提高了疗效，说明按照本发明的技术方案制成的环索奈德与HI受体拮抗剂在治疗变应性鼻炎时能够产生显著的协同治疗效果。并且，特别的，从对比实施例3中可以看出采用本发明实施例包合技术的药物组合物，与仅采用水混悬液或水溶液制剂形式的药物组合物相比，由于包合技术使得药物在鼻腔内作用时间增加，更加提高了的疗效。另外由于环糊精包合物技术的采用，使得制成的制剂没有现有制剂的异味感和异物感，具有了更好的顺应性。具体实施例方式所有实施例中使用的卡波姆934均购自北京市海淀会友精细化工厂，所制得的鼻喷剂使用江苏雪豹喷雾罐业有限公司生产的鼻喷剂喷头，本发明所有实施例配制的组合物均为100ml。所制得的各种药物组合物均需灭菌。当活性成分制成混悬液时，粉碎成10100iim的微粉。实施例1室温下将3-羟丙基13环糊精2g溶于95X乙醇15ml中，加入0.2g环索奈德，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入8ml的注射用水，搅拌5分钟，减压浓縮，蒸除乙醇，得到环索奈德/3-羟丙基13环糊精包合物水溶液，备用。实施例240士2。C下将2-羟丙基-13-环糊精2g溶于20ml丙酮中，加入0.5g环索奈德，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入3mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓縮，浓縮过程分两次加入4ml注射用水，除尽丙酮，得到醋酸地塞米松地塞米松/2-羟丙基_P_环糊精包合水溶液，备用。实施例3室温下将2-羟乙基-13_环糊精7g溶于20ml无水乙醇中，加入0.5g环索奈德，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，搅拌5分钟，减压浓縮，浓縮过程分三次加入3.5ml注射用水，蒸除乙醇，得到环索奈德/2-羟乙基-13-环糊精包合水溶液，备用。实施例4-1室温下将二甲基-P-环糊精4g溶于10ml丙酮中，加入O.lg环索奈德，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入10mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓縮，蒸除丙酮，得到环索奈德/二甲基_P_环糊精包合水溶液，备用。实施例4-2室温下将部分甲基化_13_环糊精3.5g溶于10ml丙酮中，加入0.lg环索奈德，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入10mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓縮，蒸除丙酮，得到环索奈德/部分甲基化_P_环糊精包合水溶液，备用。实施例4-3室温下将随意甲基化-e-环糊精3g溶于10ml丙酮中，加入0.2g环索奈德，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入10mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓縮，蒸除丙酮，得到环索奈德/随机甲基化_P_环糊精包合水溶液，备用。实施例4-4室温下将甲基-13-环糊精3g溶于10ml丙酮中，加入0.15g环索奈德，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入10mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓縮，蒸除丙酮，得到环索奈德/甲基-P-环糊精包合水溶液，备用。实施例5盐酸左西替立嗪环糊精包合物的制备|3-环糊精2.5g加适量蒸馏水于6(TC搅拌至其全部溶解，加入0.5g盐酸左西替立嗪，继续搅拌30min后倒入蒸发皿中，于9(TC水浴蒸干，干燥器中干燥，研细即得盐酸左西替立嗪/P_环糊精包合物，备用。实施例6、地氯雷他定环糊精包合水溶液的制备室温下将2-羟丙基-13-环糊精4g溶于80%乙醇25ml中，加入0.2g地氯替他定，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入10mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓縮，蒸除丙酮，得到地氯替他定/2_羟丙基-13-环糊精包合水溶液，备用。实施例7、盐酸左卡巴斯汀环糊精包合水溶液的制备室温下将2-羟乙基-13-环糊精5g溶于90%乙醇20ml中，加入0.5g盐酸左卡巴斯汀，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入15mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓縮，蒸除溶媒，得到盐酸左卡巴斯汀/2-羟乙基-13-环糊精包合水溶液，备用。实施例8实施例2配制环索奈德包合物水溶液实施例7配制的盐酸左旋卡巴斯汀包合物水溶液羧甲基纤维素钠柠檬酸O.2g柠檬酸钠0.28g尼泊金甲酯0.lg其余为注射用水操作方法取出处方量的羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、柠檬酸、氯化钠加入20ml纯化水中搅匀过滤，将处方量的尼泊金甲酯加入50ml纯化水中，加热至7(TC至全溶，放冷后将两份溶液加入处方量的环索奈德包合物水溶液和左旋卡巴斯汀包合物水溶液，加纯化水至lOOml，搅匀分装，装好喷头即得鼻喷剂。实施例9实施例3配制环索奈德包合物水溶液含环索奈德20mg盐酸氮卓斯汀50mg卡波姆9340.5g柠檬酸O.2g柠檬酸钠0.28g苯扎氯铵其余为注射用水取处方量的卡波姆934，加入lOml注射用水溶胀，另取处方量的苯扎氯铵溶于50ml注射用水中，过滤，加入处方量的环索奈德包合物水溶液和盐酸氮卓斯汀和溶胀后的卡波姆934，用lmol/L的氢氧化钠溶液调pH值至5.5至6.0，在再加入氯化钠至等渗，搅匀即得。实施例10含环索奈德含左旋卡巴斯汀氯化钠50mg50mg0.5g氯化钠至等渗0.lg8实施例1配制的环索奈德包合物水溶液实施例6配制的地氯雷他包合物水溶液羟丙基甲基纤维素0.2g含环索奈德200mg含地氯雷他定0.lg丙三醇5ml尼泊金甲酯30mg氯化钠至等渗其余为注射用水取处方量的羟丙基甲基纤维素，氯化钠加入20ml纯化水中搅匀过滤，将处方量的尼泊金甲酯、加入50ml纯化水中，加热至7(TC至全溶，放冷将两份溶液混合加入处方量的环索奈德，搅匀，将PH值调至5.5至6.O，加入剩余的注射用水，搅匀后分装，装好喷头即得鼻喷剂。实施例11实施例4配制的环索奈德包合物水溶液含环索奈德20mg将卡波姆用量改为O.2g，其他配方与实施例9相同，按照实施例9的方法配制得到鼻用凝胶剂。实施例12实施例3配制的环索奈德包合物水溶液含环索奈德50mg实施例6配制的盐酸左西替立嗪包合物水溶液含盐酸左西替立嗪O.5g将卡波姆改为卡波姆940，用量改为0.lg，其他配方与实施例9相同，按照实施例9的方法配制得到鼻用凝胶剂。实施例13实施例3配制的环索奈德包合物水溶液含环索奈德50mg实施例5配制的盐酸左卡巴斯汀包合物水溶液含盐酸左卡巴斯汀20mg将卡波姆用量改为O.8g，其他配方与实施例9相同，按照实施例9的方法配制得到鼻用凝胶剂。对比实施例1稳定性对比实验实验药品按实施例813制得的药物组合物分为实验组A-F，其中鼻喷剂按10m1/瓶分装，凝胶剂采用铝塑复合管10g/管分装。对照药品按照实施例813的配方，分为对照组A-F，将实施例中的包合物水溶液替换为水溶液或水混悬液，其中不溶于水的活性成分粉碎成D9。3050iim的微粉，其中鼻喷剂按10m1/瓶分装，凝胶剂采用铝塑复合管10g/管分装。实验方法，每组取10支(瓶)，按照中国药典2000版附录198页规定的药物稳定性试验指导原则稳定性加速试验，即在相对湿度75%±5%，温度40士2t:条件下放置6个月，分别在1、2、3、6个月末取样一次，以开始实验时的每批样品的平均含量为100%，测样品的有效成分相对含量，数据处理采用SAS系统的成组t检验。实验结果如下表(n=10，(x士s))<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>实验方法造模后二天，实验各组按5i!g/kg剂量(以环索奈德计，但D组以盐酸氮卓斯汀计)给药，在第一次给药时，记录给药前、给药后10min、20min、30min时豚鼠的呼吸频率，阳性对照组用生理盐水代替，在给药的第1、3、5天，除阴性对照组外，其余各组鼻腔内用1%的OVA溶液20i！LX2攻击(每鼻孔一次)，阴性对照组用生理盐水代替。分别记录攻击后30min内动物搔鼻、打喷嚏次数，攻击后30min，将2mmX30mm滤纸条放入鼻腔内，其中一端于鼻腔外固定，留置5min，取出后准确称量鼻腔分泌物量。在第5天给药后将受试动物处死，保留面颅，置入1%福尔马林液中固定7(1后用5%的硝酸脱钙，常规制备组织切片，于光镜下观察。根据鼻粘膜水肿、充血、炎症细胞浸润程度及嗜酸性粒细胞数量等按炎症程度评分(评分标准0:阴性，无上述阳性病理特征；1:轻度，组织水肿不明显，炎细胞及嗜酸细胞少；2:中度，组织水肿明显，炎细胞及嗜酸细胞量中等；3:重度，组织水肿严重，血管高度扩张，炎细胞及嗜酸细胞量多)。数据处理采用SAS系统的成组t检验。实验结果1.1对豚鼠鼻腔分泌物量的影响见表1:表1不同药物的对豚鼠鼻腔分泌物量的影响(x±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>从表1中可以看出与阳性对照组相比，各个实验组的不同日测定的鼻腔分泌物量均具有显著性(P<0.01)，A1、A2、B1、B2各组不同日测定的鼻腔分泌物量与E、D两组组相应日测定鼻腔分泌物相比也具有显著性(P<0.05)。说明按照本发明的技术方案制成的环索奈德与Hl受体拮抗剂在治疗变应性鼻炎时能够产生显著的协同治疗效果。并且特别的，从表中数据可以看出采用本发明实施例包合技术的药物组合物，与仅采用水混悬液或水溶液制剂形式的药物组合物相比，治疗效果更好。此外，即使是仅仅采用环索奈德环糊精包合物的实施例C，与相同剂量的实施例D相比，在降低豚鼠分泌物的效果上也更好。1.2对豚鼠打喷嚏次数的影响表2不同药物的对豚鼠打喷嚏次数的影响(x±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>从表2中可以看出，与阳性对照组相比，各个实验组的不同日测定的鼻腔分泌物量均具有显著性(P<0.01)，Al、A2、Bl、B2各组不同日测定的打喷嚏次数与D、E两组组相应日测定打喷嚏次数相比也具有显著性(P<0.05)。此外，即使是仅仅采用环索奈德环糊精包合物的实施例C，与相同剂量的实施例D相比，在降低豚鼠打喷嚏次数的效果上也更好。1.3对豚鼠搔鼻次数的影响表3不同药物的对豚鼠搔鼻次数的影响(x±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>从表3中可以看出，与阳性对照组相比，各个实验组的不同日测定的搔鼻次数均具有显著性(P<0.01)，A1、A2、B1、B2各组不同日测定的打喷嚏次数与D、E两组组相应日测定打喷嚏次数相比也具有显著性(P<0.05).此外，即使是仅仅采用环索奈德环糊精包合物的实施例C，与相同剂量的实施例D相比，在降低豚鼠打喷嚏次数的效果上也更好。1.4对豚鼠鼻组织学的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由于豚鼠只能用鼻呼吸，因此呼吸频率的下降可以表明豚鼠的鼻塞程度，从表5中可以看出，与阳性对照组相比，各个实验组A1、A2、Bl、B2中豚鼠的呼吸频率在给药后各个测量时点均有所上升，而实验组D则在给药30min后呼吸频率才开始上升，实验组E虽然给药10min后呼吸频率有所上升，但效果并不明显，而且随后呼吸频率有所下降。此外此外，即使是仅仅采用环索奈德环糊精包合物的实施例C，与相同剂量的实施例D相比，在提高豚鼠呼吸频率的效果上也有更好的效果。对比实施例3滞留时间实验通过本实验实施例证明本发明技术方案所得的含有环糊精的药物组合物与作为对比的0MNARIS鼻喷剂在鼻腔滞留时间的效果对比。实验动物成年豚鼠40只，体重500±50g，雌雄不限，分为4组每组10只。分组与给药<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>实验方法实验前将40只豚鼠随机平均分成5组，实验各组按5g/kg剂量(以环索奈德计，但E组以盐酸氮卓斯汀计)给对大鼠单侧鼻孔给药，给药后1小时，将受试动物处死，用乙醇冲洗大鼠的鼻腔，测定环索奈德、盐酸氮卓斯汀在鼻腔内的残留量，将残留量除以使用剂量就得到药品在鼻腔内的残留比例。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>权利要求一种含有环索奈德和一种或几种药学上可接受的辅料的鼻用药物组合物，其特征的在于，所述药物组合物中作为活性成分的环索奈德被环糊精和/或其衍生物所包合。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述的含有环索奈德包合物的药物组合物还可以含有作为第二种活性成分的HI受体拮抗剂。3.如权利要求1或2所述所述的鼻用药物组合物，其特征是所述的环糊精和/或其衍生物为P-环糊精，2-羟丙基-13-环糊精，2-羟乙基-13-环糊精，3-羟丙基-13-环糊精、2，6-0-二甲基-|3-环糊、2-0-甲基-e-环糊精、部分甲基化环糊精、随意甲基化-!3-环糊精中的一种或几种。4.如权利要求1或2所述的药物组合物中环索奈德被环糊精所包合的工艺为将环糊精和/或其衍生物、环索奈德加入含水或不含水的极性有机溶剂中，使其溶清，加入或不加入稀释水，蒸出有机溶剂，得到环索奈德环糊精包合物或其水溶液。5.如权利要求4所述的合成工艺，其特征是所述的环索奈德和环糊精或其衍生物的摩尔比为l:120，环索奈德与水的重量比为1:220，环索奈德受体拮抗剂与有机溶剂的重量比为1:330。6.如权利要求4或5所述的合成工艺，其特征是所合成的环索奈德包合物水溶液，含环索奈德包合物1%15%(w/w)。7.如权利要求1至4任一所述的鼻用药物组合物，其特征含有的可药用的辅料可以包括但不仅限于pH调节剂、载体、渗透压调节剂，粘度调节剂、、助悬剂、抗氧化剂、表面活性剂、稳定剂、抑菌防腐剂等所有适用于局部经鼻给药的药用辅料中的一种或几种。8.如权利要求1至3和7中任一所述的鼻用药物组合物，其特征是所述的药物组合物可以制成滴鼻剂、鼻用膏剂、鼻喷雾剂、鼻用凝胶剂、鼻用膜剂、鼻用喷雾凝胶剂及其他适用于鼻腔内部给药的剂型。9.如权利要求8所述的鼻用药物组合物，其特征是所述的药物组合物制成为鼻用凝胶剂时所述的载体含有水和交联丙烯酸树脂，所使用的交联聚丙烯酸树脂优选为卡波姆树脂，用量为药物组合物重量的0.1%1%，水的总用量为药物组合物重量的90%至99%。10.如权利要求1至2或7至9中任一所述的鼻用药物组合物，环索奈德的含量为0.02%0.2%(w/v)Hl受体拮抗剂的含量为0.02%1%(w/v)。全文摘要采用环糊精包合环索奈德的鼻用药物组合物，含有环索奈德和一种或几种药学上可接受的辅料的鼻用药物组合物，其特征的在于，所述药物组合物中作为活性成分的环索奈德为环糊精和/或其衍生物所包合。用于治疗人或哺乳动物变应性鼻炎。文档编号A61P11/00GK101757636SQ200810153600公开日2010年6月30日申请日期2008年11月28日优先权日2008年11月28日发明者孙亮,赵琳,陈松申请人:天津金耀集团有限公司