专利名称：氯诺昔康的用途的制作方法
氯^^康的用途
本^t申请^ l^于申射为200480014344.2，申请日为2004年5月27日， 发明名称为"氯^f絲氯^f康l^沐的用ir的原始中国专利申辆絲申请。
錄明涉朋于治疗阿尔茨海默氏病衬J^t化的药物组^b的制备方法。
阿尔茨海默氏病(AE)的病原学目前仍不清楚。AE的"^^M白假 说"，是归因于淀粉M白前体(APP)分裂时发生的病变。所谓的P-42肚^[^织， 从而形成;^#。结果，絲所引起的血^^注不足也导致神狄变性。
目前4^J的治疗方法都包括月^m能药物，特别是乙SfWa^酯酶的抑制 剂，因为AE主要与m食旨^t的损失有关，乙85^2^1旨斷制剂提高乙醇 v5^jc平，所以剩知申^t^N^"化("点火")。不过，该治疗可惜不能PJLjh 神^it的渐进'船员失。
目前jE^讨"^测试与AE治疗有关的，目标^f的影响是^^泌昏调节 物质，特别是P-和Y-分泌,制剂、胆固醇生物合成抑制刑、淀粉條白凝 集的抑制剂，免^r法，特别pUD A-P -;5UU^t种肽的M，抑制APP^Ji， 提高APP清除率，调节T蛋白的^^f彿用并剩^r清淀粉P水平CVolfe， Nat. Rev.药物Discov. 1 (2002) 859-866)。
在US 2002/0052407Al、 US 6187756B1和US 6184248B1中，請了含有 非甾体类消炎药(NSAID)的物质"^的，用于抑制已知与阿尔茨海默氏病有关的 淀粉條白前体(APP)的异常极通过体外和体内测试，实例表明，这些储 发明的物质可以抑制APP的itHJi。所有三篇文件4f^t议^^]仅抑制环加氣 2而;^制环加l^1的非甾体类消炎药来预防或甚至医治阿尔茨海默氏病。
射卜，^M^些文件中只要拟錄环加IMI"2抑制剂。其中没有'/Hf奥昔康 (Oxicam)类，特别;U^^"康(Lornoxicam)或勤以^^的。
在WO 93/24115 Al中描述一种通iim^I非甾絲消炎药治疗痴呆，特别是 阿尔茨海默氏病的方法。除了一系列^&^质外，i^t议^^奥昔康类，特别 是他罗昔康(piroxicam)、伊索昔康(isoxicara)和舒多昔康(su(ioxicam) ， ^ 殳 有建议朋氯絲絲类似^^。在WO 01/78721 Al中^Hf—种通iim^l减少淀粉^p-多肽(AP) Ap42 ^i:的物质来预防或医治阿尔茨海默氏病的方法。由于高的A 0 42^Ji率与阿尔 茨海默氏病的产生有关，所以通过减少该多肽可以积极影响该疾病的病程。此 文^ii描述了一种微，其中表明了不同NSAIDs对两种A0-多肽、A^。和A
|3 42 4^率的影响。由》讽出结论，奥昔康类，特别是美洛昔康(meloxicam)、 派诺昔康(peroxicam)、伊索昔康和特诺昔康(tenoxicam)(这里没有提及 1ormoxicam或^fW^粉均不影响AP42的^Ji，或者甚至提高其^Jt因 itM^页域技术人员才Mt该文件可以推论出，已证实奥昔康类药物不利于降低AP"。
由US 2002/0119193 Al提出-^药物组#，其尤^"有选棒11^加歸 -2抑制剂，并用于治疗多种疾病，也包括阿尔茨海默氏病。才^ti亥文件， 发明的环加l^"2抑制剂优于常用的非甾絲消炎活性物质。因此，该文件还 教导不^^JI^制环加I^I"1又抑制环加^"2的奥昔康类。
不过,以上描述的方案絲效治疗以及特别是在预防AE Ji4^没有真正能够 实现突石皮。因此，仍然急需AE的药物治疗和预防方法。
因此，本发明涉^i^"絲氯"i^"康IM以物在制备用于治疗或预防阿尔 茨海默氏病(AE)或动脉硬化的药物组合物中的用途。
最财发现，外周血小杉bi在;y^嗟斑中沉积的P-42肽的主要来源。由 于该i/^p，将AE定义为血管病。该新的病原学解释得到临^9f究结果的支持， 研究结絲明，非甾体类消炎药(NSAIDs)减轻了 AE症状。敏些研究^￡4于这 样的假设，即，AE是-^t雄炎性疾病，再度奴了形成炎性症状的多种原因。 因此，通过每^JUU 100到150mg吲味美辛(indometacin), 6个月期间可以降 低约9。/。的iA^性病变。同样，已知通itJ^f氐前列腺素E2诱导的APP^ii^同时 导致APP分裂的变化，NSAIDs对APP蛋白^Ji^病变有影响。
在用布洛芬(Ib叩rof en)和吲咮美辛进满研究中i^明，淀粉样P -42肽 比例斷氐，而非淀粉样的可溶It APP的比例升高。M小;feA;定粉样餘中蛋 白的主要来源的事实以同样的方式推论出与动脉硬化病的关系。
， NSAID引起的血小板中APP^Ji的减少、血小板-APP分^4"血浆 A- P的减少和非淀粉样可溶性APP的增加而变化、脑血管中淀粉样逾效的减少
以;sj^f氐的脑血管血流灌注不足也是该治疗^的^i^5^。因此，本^发明基于以下思想，偶发性AE的才M^原因是血管病变，并且P-42 脑血管沉积的主要来源是外周血小板。
才娥本发明的用途，APP扯小板中的^Ji受到选棒性抑制，并ibk小板 APP的分裂受到影响，其中，血浆A- p ^f:^f氐，并且非淀粉样可溶〖生APP含 量升高。由于脑血管中^&形成减少，所以不会U脑血管血^^注不足，从 而斷氐了神经元变性。
^>发明用途的一个_&^前^^在于，4Nt;^发明的物质，即氯^^^il
氯^^康类似物，抑制二十;^代 两种主要同功酶，即C0X-l和C0X-2。特 别是同功酶C0X-2与炎^it^关的事实支持以下"fit的现泉，该现泉建议使 用COX-2-^棒胜^^载的药物.不过，由于按照以上所述新发现，只有外周 血小^MJiCOX-l才是^^蛋白的主要来源，才娘本发明，絲效的治疗稀 防性药物中必须提供这两种抑制活性。
由于C0X-2在;U^f中也^iiLil型^ii的，所以考虑到周围存在的血小板， 必须不仅认为活性物质到达;U^是不希望的，相反甚至认为是不利的，由于组 成型表达的酶的抑制通常导致对生理过程的抑制，从而可以产生药物副作用。 因此，4娥本发明将^fM的药物不能穿itii脑屏障的'M也是本发明的重要 特征。
考虑到贿技术，特别是M虑到WO 01/78721 Al中的研究结论，氯# M氯^^康类似物^^发明范围内的^:是惊人的，因为所^献中描述的 奥昔康类，特别是美洛昔康、派^"康、伊索昔##^^康，不能影响A P 42 的M,或甚^EiE提高该^J^
不过，才娘本发明证实氯^t^^yy以物特别有利于治疗，尤其是预防
或^AE一J3^更化。"氯^"^iJM以物"在本发明范围内S^为所有这样的 物质，由氯^"f絲构衍生的这些物质^卜周血小板中对于A p -42具有与氯诺 昔^目同的J^^il者与之可Jt^的^,即
一抑制环加l^l-l和环加l^l-2 (C0X-1和C0X-2)，
-在生理学糾下不能穿itii/脑屏障，和 -斷氐前列腺素E2-i秀导的淀粉^W白前体(APP)的诱导。 这类氯i^f康类似物的实例是6-氯-4-羟基-2-甲基-N- (2-pfet^) -2H-噢 吩并(2， 3-e) -1， 2-逸嚷-3-羧酸酰胺-l， 1-二氧化物的埽醇醚(例如参见EP0313935 Al中所述，特别是由EP 0313935 Bl要求狱的)，4-羟基-2-甲基-3- (2-吡^^J^基甲酰基)-6-三氟甲基-2H-逸汾并[2， 3-e]-l， 2硫因-1， 1-二氧化物 (如EP 0103142 Al中所述，特别是在EP 0103142 Bl中所要求保护的)；才娥 EP 0001113 Al (Bl)的具有以下通式I的塞^f^^^f生物
其中A与蓉唤环的两个碳原子一起形成以下基团
或
并且第一种和^一种情况下存在的虛^示双键，R'表示^^基，112表示 2-^"i^、 4-甲基-2-噢#、 4， 5-二甲基-2-漆w^、 5-甲基—1, 3， 4-fc^、 2-p比"秦基、2-^^、 1， 2， 4-三溱-3-基、2-他錄、4-'比錄、3-甲基-2-他#、 4-曱基—2—pfe^、 5-曱基-2—p比^t4、 6-曱基一2—他^、 4， 6-二甲基-2—p比^、 5-异噁^L^、 5-甲基-3—异噁^^、 3， 4—二曱基-5—^t^"^、 2， 6-二甲基-4-" ^、 1， 2， 3， 4-四喳-5-^MKi^被卤素、轻基、^JSi^、 三氟甲^/f^^J^代的苯基，并且R3表示卤素，以及它们的盐，其中术 语是指具有1-4个^^子的直絲分支的#絲，例如，甲基、 乙基、丙基、异丙J^K丁基术语"^^lL^"是指具有最多4个^^、子 的烃絲，并JL^语"面素"是指4种卣素氯、溴、氟、碘；特别^i^， R3 表示M溴，其中tA特别她的；W^^示曱^ R2^il^示2-逸w逸、 5-异噁^J^ 2-p比^fe A^A以下基团
特别优选是以下通式的[3aa， 8ba]-1，2， 3， 3a， 4， 8b-六氢吡咯并[3' ， : 4， 5〗-环戊[1， 2-c]他咬^f生物
(11}
或者以下通式的[3aa， 8ba]-1,2， 3, 3a， 4,8b-六氢吡咯并[2' ， 3': 3， 4]-环 戊[l，2-b]他咬-衍生物
一Rl
气
(in):
其中
Z表示i^^CH2，
Rl表示iL^者直M^分支的，<^不#的^ ^， M可以被全氟化, R2和R3独立iik^示氬，直敏分支的，絲不#的#^^， ^>可 以被全^^匕，寸^^H^， ^ ^-石械卤素， 以及它们的光学纯的对^和药学上可用的盐。
通式(n)和(ni)^^的制备，是通过将以下4^^其中R2和R3如上定义，i^f、性转化为通式II或III的^^，其中Z =賴， 并且Rl =氬，^i^其与对,纯的l-苯基乙基-^U^S旨a成以下通式的化 杨
(Va) 或 (Vb)
(n)或(ni)的^^,其中Z-i^^并且Rl =氬，^i4其^i-^^下M
为通式(ii)或(in)的^^，其中z-ch" ^H^^微式(n)或(ni)的4^ 物以及其外消旋^^转化为其药学上可用的盐，其中术语"^^4"是指 具有1-4个^f、子的直錄分支的絲，例如曱基、乙基、正丙絲异丙基、
正丁基、异丁1^丁基术语是指具有1-4个^f、子的直链
或分支的^Il基，例如甲氧基、乙氧基、正丙IU^异丙氧基、正丁氧基、异
丁llJ^k丁lL^;术语"j ^^L"是指具有1-4个^^f、子的直M分支 的娱^i^克基团，例如甲基琉、乙基琉、正丙基》脉异丙基硫，正丁J^L、异丁 ^5_Wa"^ Jlt;术语"卤素"是指氟、氯、溴或碘。
^it样进行本发明的A^ ，，式(IVa)或(IVb) ^^溶解^llii^剂 中，例如乙酸乙酉旨、^^ 、乙醇或曱醇中，与1-5当量合适的催化剂^1，例 如W2-兰^IMI兰;^等，并在40到7(TC下氢化为至化学计量的氢占有。为了 分离对齡，在隋'&^剂例如四氢吹喃、^W^丙酮中，将由jtb^到的其中Z =^^并且111-氢的通式(11)或(111)外消旋^^与1当量(+)或(-)1-苯基乙 !^异氰酸酯ii^^Ji,以获得通式(Va)或(Vb)的化^， ，it^晶从由jtb^ 到的非对*"給物回^^的非对映体。为了进行分裂，将由jl^到的非对 R^纯的通式(Va)或(Vb)化^溶于高沸点醇，例如丙醇、丁醇、戊醇、甘醇等或它们的含7K〉'^^中，并与5-20当量的碱例如丙,、丁S^J、戊,或
UU，加热1-24小时至沸。由此荻得对,纯的通式(n)或(in)化合物，
其中Z =#^并且111 =氬，以及其外消旋形式，4链为了:^&化而溶于惰', 剂，例如四氬咬喃、_^1 、乙腈或二甲基甲St^中，与l-20当量下式^^ 物
R1-CH0 (VI),
(其中Rl具有以上定义)和l. 5-4当量i^f、剂(例如^J-硼t/tt^等)A^， 并在-20"C到IOO匸反应1到24小时。
在该反应中得到的通式(II)或(III)化*是减性^^的，可以以常规方式 用i^^有;bl^将^^化为它们的药学上可^:的盐。例如可以通过将式(II)
或(ni)的^^r;i^在合适的溶剂，例如7jc、 4,旨辦、thf、 ^m、苯、
二乙醚、dmf或dmso中，加入等当量戶彿望的酸，以进行Uf"給，从而形成 盐，当形成盐完^真空除去溶剂。^i^，分离后可以对盐进付结晶。
本发明的氯i^f康IM以物的^M^的实例是AT 400567 B和AT 400437 B 的线，特别是在AT 400567 B的W澳求2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11 或12和AT 400437 B的;M'J要求2、 3或4中描述的物质。才Mt本发明优选的其 他氯"i^"康类似物^Hf在EP 0657459Al中，特别是其;M'漆求2、 3和4要求 保护的物质。
药学上可用的盐是那些强^*1睃，例如盐酸、氬溴酸、硫酸等，*包括 那些有才;l^，例如富马酸、癸二酸等。
^i^，月阔该物质不应带来^T不希望的严重后果，即应该不产生副作 用。因此，为了防止AE或动乐^更化，预防'對tA该物质可以不使患者产生不希 望有的副反应。建议预防性治疗主J^t那些特别有AE或动^f更化的危险A^， 是由遗传引起的十"W(这种病的絲性集中)或由雞因素引起的。为了定W 发明的无副作用性，可以求助于^目关药4W^标准文献中所下的定义。例 如，在应用观蕃时发现的副作用应该低于1%,伏选低于0. 5%，更^e^低于0.1°/。， 特别是低于0. 05%。 ^i^^发明的物质可以与，药物联用，特别^1那些可以抵 制负面作用例如刺激胃粘膜性的药物(例如抗酸药、H2受储抗剂、质子泵抑制 剂，...)。主要是在长^^^I情况下必须要考4iH
除了氯^"f康以外，本发明范围内特别^i^f^J的物质主要是6-氯—4- (1-(乙HJ^甲it^ -乙,-2-甲基一N- (2—吡，-211-遙 ^H2， 3-e)-l， 2-斜-3-^^fe^"l， l-二氧德，
6-氯-4-羟基-2—甲基-3-(2-p比^^^-絲甲it4)-2H-逸^[3, 2-e] 1， 2-絲-1， 1-二氧她
(+H3a cc ， 8b a〗-1， 2， 3， 3a, 4， 8卜六氢处* [2' ， 3': 3， 4]环戊[1, 2-b]吡 淀-二盐雖；
(+)-[3aS-(3a a, 8b a)]-l， 2， 3， 3a， 4， 8b-六氢吡咯并[3'， 2。 4， 5]环戊 [1，2-c]p比咬-二盐舰
(-)-[3aR-(3a oc ， 8b a)〗-1， 2， 3， 3a, 4， 8b-六氬吡咯并[y, 2。 4， 5〗-环戊 [1，2-c]p比咬-二盐舰
(-)-[3a oc ， 8b a〗-1， 2， 3， 3a， 4， 8b-六氬p比咯并[2' ， : 3， 4]-环戊[1， 2-b]
(-)-[(3a cc ， 8b ot〗-1, 2， 3， 3a， 4， 8b-六氬-l-甲基-吡咯并[2' ， : 3， 4] 一环 戊[1，2-b]p比咬-二盐g;
(+)-[3aS-(3a oc ， 8b ot )]-l, 2， 3， 3a， 4， 8b-六氩+甲基-吡咯并 [3' ， 2': 4， 5]-环戊[1， 2-c]二盐g;
(+)-[3a cx, 8b oc]-l， 2， 3， 3a， 4， 8b-六氬一l-甲基-p比咯并[2' ， 3': 3， 4]一环戊 [1，2-b]他咬-二盐雖；
(+) - [3aS- (3a oc， 8b a)〗-1， 2， 3， 3a， 4， 8b-六氬-l一曱J^-p比錯[3' ， 2': 4， 5] 环戊[1， 2-c]吡咬-二盐,。
才^t本发明，^^l氯^f康以;sj^^f康勒以物的主跳点是由该活性物
质的药效学'M和药物动力学',特别有利的组合产生的。
才M^本发明，本发明餅下氯^■f絲氯^■康类似物的药效学特性如下 ^tii^■康具有特别##本发明 的适用 性的一#别 重要的性质在于以 下 事实，该活性物质抑制二十絲代躺两种主要同功酶，即C0X-l和C0X-2。只 ^JiC0X-l的外周血小 _^&蛋白的主^|"来源的8^事实^^^">^1^# 似物(都明显抑制抑制C0X-1)才緣本发明的应用的伏越性的原因。
氯^^t^是一种固有活性特别高的活性物质。由于预防AE或动脉硬化的 治疗必须"^3^长时间ii^"，因此活性物质在体内低^l:AX-^阮点。
jH^卜，氯i^"康不能穿itiL^f屏障(Pruss等人，3. Interscience WorldConference on Infla咖ation，蒙#^"洛(1989)，摘要41)。
由于用氯^"康预防性治疗AE的时间较长,所以氯^"康的血浆半衰期短
是特别有利的，因为由otk^液中不会累积。同样，非常重要的是已知的该活
性物质具有絲的胃肠耐受',雞耐受性。这样，在一百万处方中只出现不
到10例不希望的严重后果，或者在应用观蕃i^呈出现的副作用远低于0. 05% (迄
今所有的副作用'瞎都可以再次',。
活性物质氯i^"康药效学性质和药物动力学性质的所述联合在对于治疗
AE ^M乐^更化症目的而言具有特别有利的相互作用，其i^殳有以可hb^T^
^f可M至今已知的物质中发现。
通过以下实施例以及附图更详细解释本发明，^a^发明并不受其限制。
附图为，
图1、 2和3表示花生四烯酸^f5^其与C0X-1和C0X-2的关系； 图4表示一些物质的COX-抑制作用；
图5表示口服单-^'J量后，氯"i^"康医治年枉悉愿者的药物动力学； 图6表示在凝结期间，通it!U^"康抑制来自全血的由COX-l-衍生的TXB2; 图7表示通it^i^"康抑制在服L细胞(C0X-1)和LPS-刺激的Mono Mac 6-细胞(C0X-2)中的二十絲的形成。 实施例
实施例l:氯i^"^t^体外和体内APP病变的^
1.1.对体外APP分裂特定影响的^iE:
1.1.1.氯^^^t神经细胞系(SH-SY5Y)中APP病变的影响
淀粉样P-42肽的械(被NSAIDs斷幻
非淀粉样sAPPa蛋白的M(被NSAIDs增加)
APP4^白的^Ji(被NSAIDs斷^i)
1. 2.人的血小板的^it作为用于氯^^^f神经细胞的作用的夕卜周模型 在患有阿尔茨海默氏病的患者的外周血小板中证明同样减少了非淀粉样 sAPPct蛋白的产生(Colciaghi等人,Mol. Med. 8 (2002)， 67-74)。通过丽Ds 可以增加神经细胞中非淀粉样sAPPa的表达(Avramovich等人，J. Biol. Chenu 277 (2002)， 31466-73)。两项研究结絲明，非淀粉样sAPPot蛋白非常适合于 外周X!i^錄康的特别作用。1. 2.1.氣^^^"体外AjM、板中APP病变的影响 活化的血小板的非淀粉样sAPPoc蛋白的^
1. 2. 2.氯"i^^^t体内阿尔茨海默氏病的AJi小板APP扭的影响 APP-妙白的狄
(如果氯i^"fel"APP病变没有特别影响，则该参4s:有意义，因为，^l: 中APP全蛋白的狄嗜加(Golde等人，Nueron4 (1990)， 253-267)，而NSAIDs 可以减少其^Ji, ^iE^ii，研究中:^明，在阿尔茨海亂患者血小;tSLLAPP
M白4ii^加)。
用氯i^^^台疗前和治疗后阿尔茨海默氏病患者的血小板的APP比值。
活化的血小板非淀粉样sAPPoc蛋白的棘
这些研究的目的是针对氯i^"f^t神经细胞i^:的作用进行体内-监测外 周血的血小板。
2.2.体内月^J氯^f絲Ajfir小板的蛋白-外形(protein-profiling)(蛋 白组学)
阿尔茨海默氏病和^^H^氯^f*药前和给药后血小板蛋白质组的 比较c
这些研究的目的A^i^"^tAiL小板作用的体内+白夕卜形。
2. 3.氯"^^^t体外Aj6u!、板的药理蛋白組学的影响用氯i^"康体外培 养后AjM、板的蛋白-外形(蛋白组学)
用氯a康处理的血小板与未处理的对照血小板的血小板蛋白质組的比较。白。
权利要求
1、氯诺昔康或氯诺昔康类似物，其-抑制环加氧酶1和环加氧酶2(COX 1和COX 2)，-在生理学条件下不能穿过血/脑屏障，和-降低前列腺素E2-诱导的淀粉样蛋白前体(APP)的诱导，在制备用于治疗或预防阿尔茨海默氏病(AE)或动脉硬化的药物组合物中的用途。
2、 才M^^'漆求1的用途，^#絲于，低于1%, ^i^低于0.5y。，更优 选低于0.1%，特别是低于0. 05%的患者在月^)所述物质后带来不希望的严重后 果。
3、 才^^U，J要求1或2的用途，^#棘于，氯^"康类似物选自以下物质6-氯-4- (1-(乙ltj^甲^tt) 一乙萆碁)一2-甲基-N- (2-处<^0 -2H-蓉 ^f"(2, 3-e)-l， 2-噢漆-3-羧酸^t^"l， l-二氧4綠、6-氯-4-羟基-2-曱基 一3-(2-p比^^-絲曱,-2H-噢#[3， 2-e] 1， 2-漆溱-l， l-二氧^^7。
全文摘要
本发明涉及氯诺昔康或其类似物的用途，其抑制环加氧酶1和环加氧酶2(COX 1和COX 2)，在生理学条件下不能穿过血/脑屏障，并降低前列腺素E2-诱导的淀粉样蛋白前体(APP)的诱导，用于制备用于治疗或预防阿尔茨海默氏病(AE)或动脉硬化的药物组合物。
文档编号A61K31/542GK101450057SQ20081017540
公开日2009年6月10日 申请日期2004年5月27日 优先权日2003年5月27日
发明者D·宾德尔 申请人:伊夫·宾德尔