专利名称：氯诺昔康或氯诺昔康类似物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗阿尔茨海默氏病和动脉硬化的药物组合物的制备方法。
阿尔茨海默氏病(AE)的病原学目前仍不清楚。根据AE的“淀粉样蛋白假说”，是归因于淀粉样蛋白前体(APP)分裂时发生的病变。所谓的β-42肽被沉积，从而形成大脑噬斑。结果，还有所引起的血流灌注不足也导致神经元变性。
目前使用的治疗方法都包括服用胆碱能药物，特别是乙酰胆碱酯酶的抑制剂，因为AE主要与胆碱能神经元的损失有关，乙酰胆碱酯酶抑制剂提高乙酰胆碱水平，所以剩余神经元保持被活化(“点火”)。不过，该治疗可惜不能阻止神经元的渐进性损失。
目前正在讨论和测试与AE治疗有关的其他目标分子的影响是分泌酶-调节物质，特别是β-和γ-分泌酶抑制剂、胆固醇生物合成抑制剂、淀粉样蛋白凝集的抑制剂，免疫方法，特别是用A-β-肽或抗这种肽的抗体，抑制APP表达，提高APP清除率，调节τ蛋白的磷酸化作用并降低血清淀粉P水平(Wolfe，Nat.Rev.药物Discov.1(2002)859-866)。
在US 2002/0052407A1、US 6187756B1和US 6184248B1中，公开了含有非甾体类消炎药(NSAID)的物质混合物，用于抑制已知与阿尔茨海默氏病有关的淀粉样蛋白前体(APP)的异常表达。通过体外和体内测试，实例表明，这些根据发明的物质可以抑制APP的过度表达。所有三篇文件都建议使用仅抑制环加氧酶-2而不抑制环加氧酶-1的非甾体类消炎药来预防或甚至医治阿尔茨海默氏病。
此外，在这些文件中只要求保护环加氧酶-2抑制剂。其中没有公开奥昔康(Oxicam)类，特别是氯诺昔康(Lornoxicam)或类似化合物。
在WO 93/24115A1中描述一种通过服用非甾体类消炎药治疗痴呆，特别是阿尔茨海默氏病的方法。除了一系列其他物质外，还建议使用奥昔康类，特别是吡罗昔康(piroxicam)、伊索昔康(isoxicam)和舒多昔康(sudoxicam)，但没有建议使用氯诺昔康或类似化合物。
在WO 01/78721 A1中公开一种通过服用减少淀粉样-β-多肽(Aβ)Aβ42含量的物质来预防或医治阿尔茨海默氏病的方法。由于高的Aβ42表达率与阿尔茨海默氏病的产生有关，所以通过减少该多肽可以积极影响该疾病的病程。此文件还描述了一种试验，其中表明了不同NSAIDs对两种Aβ-多肽、Aβ40和Aβ42表达率的影响。由此得出结论，奥昔康类，特别是美洛昔康(meloxicam)、派诺昔康(peroxicam)、伊索昔康和特诺昔康(tenoxicam)(这里没有提及lormoxicam或其类似化合物)均不影响Aβ42的表达，或者甚至提高其表达。因此本领域技术人员根据该文件可以推论出，已证实奥昔康类药物不利于降低Aβ42。
由US 2002/0119193A1提出一种药物组合物，其尤其含有选择性环加氧酶-2抑制剂，并用于治疗多种疾病，也包括阿尔茨海默氏病。根据该文件，根据发明的环加氧酶-2抑制剂优于常用的非甾体类消炎活性物质。因此，该文件还教导不使用既抑制环加氧酶-1又抑制环加氧酶-2的奥昔康类。
不过，以上描述的方案在有效治疗以及特别是在预防AE上都没有真正能够实现突破。因此，仍然急需AE的药物治疗和预防方法。
因此，本发明涉及氯诺昔康或氯诺昔康类似物在制备用于治疗或预防阿尔茨海默氏病(AE)或动脉硬化的药物组合物中的用途。
最近才发现，外周血小板是在大脑噬斑中沉积的β-42肽的主要来源。由于该认知，将AE定义为血管病。该新的病原学解释得到临床研究结果的支持，研究结果表明，非甾体类消炎药(NSAIDs)减轻了AE症状。但这些研究还基于这样的假设，即，AE是一种大脑炎性疾病，再度提及了形成炎性症状的多种原因。因此，通过每天服用100到150mg吲哚美辛(indometacin)，6个月期间可以降低约9％的认知性病变。同样，已知通过降低前列腺素E2诱导的APP表达和同时导致APP分裂的变化，NSAIDs对APP蛋白表达和病变有影响。
在用布洛芬(Ibuprofen)和吲哚美辛进行的研究中还表明，淀粉样β-42肽比例降低，而非淀粉样的可溶性APP的比例升高。从血小板是淀粉样噬斑中蛋白的主要来源的事实以同样的方式推论出与动脉硬化病的关系。
这里，NSAID引起的血小板中APP表达的减少、血小板-APP分裂随着血浆A-β的减少和非淀粉样可溶性APP的增加而变化、脑血管中淀粉样噬斑的减少以及降低的脑血管血流灌注不足也是该治疗效果的基本机理。
因此，本发明基于以下思想，偶发性AE的根本原因是血管病变，并且β-42脑血管沉积的主要来源是外周血小板。
根据本发明的用途，APP在血小板中的表达受到选择性即制，并且血小板APP的分裂受到影响，其中，血浆A-β含量降低，并且非淀粉样可溶性APP含量升高。由于脑血管中噬斑形成减少，所以不会发生脑血管血流灌注不足，从而降低了神经元变性。
本发明用途的一个基本前提条件在于，根据本发明的物质，即氯诺昔康或氯诺昔康类似物，抑制二十烷类代谢的两种主要同功酶，即COX-1和COX-2。特别是同功酶COX-2与炎症过程有关的事实支持以下普遍的观点，该观点建议使用COX-2-选择性能到达脑的药物。不过，由于按照以上所述新发现，只有外周血小板表达COX-1才是噬斑蛋白的主要来源，根据本发明，在有效的治疗和预防性药物中必须提供这两种抑制活性。
由于COX-2在大脑中也是组成型表达的，所以考虑到周围存在的血小板，必须不仅认为活性物质到达大脑是不希望的，相反甚至认为是不利的，由于组成型表达的酶的抑制通常导致对生理过程的抑制，从而可以产生药物副作用。因此，根据本发明将要使用的药物不能穿过血脑屏障的性质也是本发明的重要特征。
考虑到现有技术，特别是也考虑到WO 01/78721A1中的研究结论，氯诺昔康或氯诺昔康类似物在本发明范围内的效果是惊人的，因为所述文献中描述的奥昔康类，特别是美洛昔康、派诺昔康、伊索昔康和特诺昔康，不能影响Aβ42的表达，或甚至还提高该表达。
不过，根据本发明证实氯诺昔康及其类似物特别有利于治疗，尤其是预防或延缓AE和动脉硬化。“氯诺昔康类似物”在本发明范围内理解为所有这样的物质，由氯诺昔康结构衍生的这些物质在外周血小板中对于Aβ-42具有与氯诺昔康相同的基本效果或者与之可比较的效果，即-抑制环加氧酶-1和环加氧酶-2(COX-1和COX-2)，-在生理学条件下不能穿过血/脑屏障，和-降低前列腺素E2-诱导的淀粉样蛋白前体(APP)的诱导。
这类氯诺昔康类似物的实例是6-氯-4-羟基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并(2，3-e)-1，2-噻嗪-3-羧酸酰胺-1，1-二氧化物的烯醇醚(例如参见EP0313935A1中所述，特别是由EP 0313935B1要求保护的)，4-羟基-2-甲基-3-(2-吡啶基氨基甲酰基)-6-三氟甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2硫因-1，1-二氧化物(如EP 0103142A1中所述，特别是在EP 0103142B1中所要求保护的)；根据EP 0001113A1(B1)的具有以下通式I的噻吩并噻嗪衍生物 其中A与噻嗪环的两个碳原子一起形成以下基团 或 并且第一种和最后一种情况下存在的虚线表示双键，R1表示低级烷基，R2表示2-噻唑基、4-甲基-2-噻唑基、4，5-二甲基-2-噻唑基、5-甲基-1，3，4-噻二唑基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、1，2，4-三嗪-3-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-甲基-2-吡啶基、4-甲基-2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、4，6-二甲基-2-吡啶基、5-异噁唑基、5-甲基-3-异噁唑基、3，4-二甲基-5-异噁唑基、2，6-二甲基-4-嘧啶基、1，2，3，4-四些-5-基或者任选被卤素、羟基、低级烷基、三氟甲基或低级烷氧基取代的苯基，并且R3表示卤素，以及它们的盐，其中术语“低级烷基”是指具有1-4个碳原子的直链或分支的饱和烃基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；术语“低级烷氧基”是指具有最多4个碳原子的烃氧基，并且术语“卤素”是指4种卤素氯、溴、氟、碘；特别优选地，R3表示氯或溴，其中氯是特别优选的；R1优选表示甲基；R2优选表示2-噻唑基、5-异噁唑基或2-吡啶基；A优选是以下基团 或 特别优选是以下通式的[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[3′，2′4，5]-环戊[1，2-c]吡啶衍生物 或者以下通式的[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[2′，3′3，4]-环戊[1，2-b]吡啶-衍生物 其中Z表示单键或CH2，R1表示氢或者直链或分支的，任选不饱和的低级烷基，其也可以被全氟化，R2和R3独立地表示氢，直链或分支的，任选不饱和的低级烷基，其也可以被全氟化，低级烷氧基，低级烷基-硫或卤素，以及它们的光学纯的对映体和药学上可用的盐。
通式(II)和(III)化合物的制备，是通过将以下化合物
其中R2和R3如上定义，还原性转化为通式II或III的化合物，其中Z＝单键，并且R1＝氢，任选其与对映体纯的1-苯基乙基-异氰酸酯反应成以下通式的化合物 或 通过结晶，从由此得到的非对映体混合物回收难溶的非对映体，在合适的条件下将由此得到的通式(Va)或(Vb)的非对映体纯的化合物拆分成对映体纯的通式(II)或(III)的化合物，其中Z＝单键并且R1＝氢，任选其在烷基化条件下反应为通式(II)或(III)的化合物，其中Z＝CH2，并任选将通式(II)或(III)的化合物以及其外消旋混合物转化为其药学上可用的盐，其中术语“低级烷基”是指具有1-4个碳原子的直链或分支的烷基，例如甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基；术语“低级烷氧基”是指具有1-4个碳原子的直链或分支的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基；术语“低级烷基硫”是指具有1-4个碳原子的直链或分支的烷基硫基团，例如甲基硫、乙基硫、正丙基硫和异丙基硫，正丁基硫、异丁基硫和叔丁基硫；术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
最好这样进行本发明的反应，将通式(IVa)或(IVb)化合物溶解在极性溶剂中，例如乙酸乙酯、二噁烷、乙醇或甲醇中，与1-5当量合适的催化剂反应，例如W2-兰尼镍或兰尼钴等，并在40到70℃下氢化为至化学计量的氢占有。为了分离对映体，在惰性溶剂例如四氢呋喃、二噁烷或丙酮中，将由此得到的其中Z＝单键并且R1＝氢的通式(II)或(III)外消旋化合物与1当量(+)或(-)1-苯基乙基异氰酸酯进行反应，以获得通式(Va)或(Vb)的化合物，并通过结晶从由此得到的非对映体混合物回收难溶的非对映体。为了进行分裂，将由此得到的非对映体纯的通式(Va)或(Vb)化合物溶于高沸点醇，例如丙醇、丁醇、戊醇、甘醇等或它们的含水混合物中，并与5-20当量的碱例如丙醇钠、丁醇钠、戊醇钠或氢氧化钠加热1-24小时至沸。由此获得对映体纯的通式(II)或(III)化合物，其中Z＝单键并且R1＝氢，以及其外消旋形式，任选为了烷基化而溶于惰性溶剂，例如四氢呋喃、二噁烷、乙腈或二甲基甲酰胺等中，与1-20当量下式化合物R1-CHO(VI)，(其中R1具有以上定义)和1.5-4当量还原剂(例如氰基硼氢化钠等)反应，并在-20℃到100℃反应1到24小时。
在该反应中得到的通式(II)或(III)化合物是碱性化合物，可以以常规方式用无机或有机酸将其转化为它们的药学上可接受的盐。例如可以通过将式(II)或(III)的化合物溶解在合适的溶剂，例如水、低级脂肪醇、THF、二噁烷、苯、二乙醚、DMF或DMSO中，加入等当量所希望的酸，以进行良好混合，从而形成盐，当形成盐完成后真空除去溶剂。任选地，分离后可以对盐进行重结晶。
本发明的氯诺昔康类似物的其他优选的实例是AT 400567B和AT 400437B的主题，特别是在AT 400567B的权利要求2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12和AT 400437B的权利要求2、3或4中描述的物质。根据本发明优选的其他氯诺昔康类似物公开在EP 0657459A1中，特别是其权利要求2、3和4要求保护的物质。
药学上可用的盐是那些强无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸等，但还包括那些有机酸，例如富马酸、柠檬酸、癸二酸等。
优选地，服用该物质不应带来任何不希望的严重后果，即应该不产生副作用。因此，为了防止AE或动脉硬化，预防性摄入该物质可以不使患者产生不希望有的副反应。建议预防性治疗主要针对那些特别有AE或动脉硬化的危险人群，是由遗传引起的情形(这种病的家族性集中)或由其他因素引起的。为了定义本发明的无副作用性，可以求助于在相关药物课本和标准文献中所下的定义。例如，在应用观察时发现的副作用应该低于1％，优选低于0.5％，更优选低于0.1％，特别是低于0.05％。任选本发明的物质可以与其他药物联用，特别是那些可以抵制负面作用例如刺激胃粘膜性的药物(例如抗酸药、H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂，...)。主要是在长期使用情况下必须要考虑这点。
除了氯诺昔康以外，本发明范围内特别优选使用的物质主要是
6-氯-4-(1-(乙氧基氨基甲酰氧基)-乙氧基)-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并-(2，3-e)-1，2-噻嗪-3-羧酸酰胺-1，1-二氧化物，6-氯-4-羟基-2-甲基-3-(2-吡啶基-氨基甲酰基)-2H-噻吩并[3，2-e]1，2-噻嗪-1，1-二氧化物，(+)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[2′，3′3，4]环戊[1，2-b]吡啶-二盐酸盐；(+)-[3aS-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[3′，2′4，5]环戊[1，2-c]吡啶-二盐酸盐；(-)-[3aR-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[3′，2′4，5]-环戊[1，2-c]吡啶-二盐酸盐；(-)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[2′，3′3，4]-环戊[1，2-b]吡啶-二盐酸盐；(-)-[(3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-1-甲基-吡咯并[2′，3′3，4]-环戊[1，2-b]吡啶-二盐酸盐；(+)-[3aS-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-1-甲基-吡咯并[3′，2′4，5]-环戊[1，2-c]吡啶-二盐酸盐；(+)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-1-甲基-吡咯并[2′，3′3，4]-环戊[1，2-b]吡啶-二盐酸盐；(+)-[3aS-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-1-甲基-吡咯并[3′，2′4，5]环戊[1，2-c]吡啶-二盐酸盐。
根据本发明，使用氯诺昔康以及氯诺昔康类似物的主要优点是由该活性物质的药效学性质和药物动力学性质特别有利的组合产生的。
根据本发明，本发明条件下氯诺昔康或氯诺昔康类似物的药效学特性如下使氯诺昔康具有特别根据本发明的适用性的一个特别重要的性质在于以下事实，该活性物质抑制二十烷类代谢的两种主要同功酶，即COX-1和COX-2。只表达COX-1的外周血小板是噬斑蛋白的主要来源的既成事实是氯诺昔康及其类似物(都明显抑制抑制COX-1)根据本发明的应用的优越性的原因。
氯诺昔康还一种固有活性特别高的活性物质。由于预防AE或动脉硬化的治疗必须持续较长时间进行，因此活性物质在体内低含量是又一优点。
此外，氯诺昔康不能穿过血脑屏障(Pruss等人，3.Interscience WorldConference on Inflammation，蒙特卡洛(1989)，摘要41)。
由于用氯诺昔康预防性治疗AE的时间较长，所以氯诺昔康的血浆半衰期短是特别有利的，因为由此在血液中不会累积。同样，非常重要的是已知的该活性物质具有较好的胃肠耐受性和其他耐受性。这样，在一百万处方中只出现不到10例不希望的严重后果，或者在应用观察过程出现的副作用远低于0.05％(迄今所有的副作用情形都可以再次恢复)。
活性物质氯诺昔康药效学性质和药物动力学性质的所述联合在对于治疗AE和动脉硬化症目的而言具有特别有利的相互作用，其还没有以可比较方式在任何其他至今已知的物质中发现。
通过以下实施例以及附图更详细解释本发明，但本发明并不受其限制。
附图为，
图1、2和3表示花生四烯酸路径及其与COX-1和COX-2的关系；图4表示一些物质的COX-抑制作用；图5表示口服单一剂量后，氯诺昔康医治年轻志愿者的药物动力学；图6表示在凝结期间，通过氯诺昔康抑制来自全血的由COX-1-衍生的TXB2；图7表示通过氯诺昔康抑制在HEL细胞(COX-1)和LPS-刺激的Mono Mac 6-细胞(COX-2)中的二十烷类的形成。
实施例实施例1氯诺昔康对体外和体内APP病变的效果1.1.对体外APP分裂特定影响的表征1.1.1.氯诺昔康对神经细胞系(SH-SY5Y)中APP病变的影响淀粉样β-42肽的释放(被NSAIDs降低)非淀粉样sAPPα蛋白的释放(被NSAIDs增加)APP全蛋白的表达(被NSAIDs降低)1.2.人的血小板的表征作为用于氯诺昔康对神经细胞的作用的外周模型在患有阿尔茨海默氏病的患者的外周血小板中证明同样减少了非淀粉样sAPPα蛋白的产生(Colciaghi等人，Mol.Med.8(2002)，67-74)。通过NSAIDs可以增加神经细胞中非淀粉样sAPPα的表达(Avramovich等人，J.Biol.Chem.277(2002)，31466-73)。两项研究结果表明，非淀粉样sAPPα蛋白非常适合于外周观察氯诺昔康的特别作用。
1.2.1.氯诺昔康体外人血小板中APP病变的影响●活化的血小板的非淀粉样sAPPα蛋白的释放1.2.2.氯诺昔康对体内阿尔茨海默氏病的人血小板APP表达的影响●APP-全蛋白的表达(如果氯诺昔康对APP病变没有特别影响，则该参数有意义，因为在额皮层中APP全蛋白的表达增加(Golde等人，Nueron 4(1990)，253-267)，而NSAIDs可以减少其表达。在正在进行的研究中还表明，在阿尔茨海默患者血小板上APP全蛋白表达增加)。
●用氯诺昔康治疗前和治疗后阿尔茨海默氏病患者的血小板的APP比值。
●活化的血小板非淀粉样sAPPα蛋白的释放这些研究的目的是针对氯诺昔康对神经细胞认定的作用进行体内-监测外周血的血小板。
2.2.体内服用氯诺康后人血小板的蛋白-外形(protein-profiling)(蛋白组学)阿尔茨海默氏病和健康个体在氯诺昔康给药前和给药后血小板蛋白质组的比较。
这些研究的目的是氯诺昔康对人血小板作用的体内-蛋白外形。
2.3.氯诺昔康对体外人血小板的药理蛋白组学的影响用氯诺昔康体外培养后人血小板的蛋白-外形(蛋白组学)用氯诺昔康处理的血小板与未处理的对照血小板的血小板蛋白质组的比较。
该实施例的目的是表征被环加氧酶-抑制剂氯诺昔康直接影响的血小板蛋白。
权利要求
1.氯诺昔康或氯诺昔康类似物，其-抑制环加氧酶1和环加氧酶2(COX 1和COX 2)，-在生理学条件下不能穿过血/脑屏障，和-降低前列腺素E2-诱导的淀粉样蛋白前体(APP)的诱导，在制备用于治疗或预防阿尔茨海默氏病(AE)或动脉硬化的药物组合物中的的用途。
2.根据权利要求1的用途，其特征在于，服用所述物质不带来任何不希望的严重后果。
3.根据权利要求1或2的用途，其特征在于，氯诺昔康类似物选自以下物质6-氯-4-(1-(乙氧基氨基甲酰氧基)-乙氧基)-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并-(2，3-e)-1，2-噻嗪-3-羧酸酰胺-1，1-二氧化物，6-氯-4-羟基-2-甲基-3-(2-吡啶基-氨基甲酰基)-2H-噻吩并[3，2-e]1，2-噻嗪-1，1-二氧化物，(+)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[2′，3′3，4]环戊[1，2-b]吡啶-二盐酸盐；(+)-[3aS-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[3′，2′4，5]环戊[1，2-c]吡啶-二盐酸盐；(-)-[3aR-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[3′，2′4，5]-环戊[1，2-c]吡啶-二盐酸盐；(-)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[2′，3′3，4]-环戊[1，2-b]吡啶-二盐酸盐；(-)-[(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-1-甲基-吡咯并[2′，3′3，4]-环戊[1，2-b]吡啶-二盐酸盐；(+)-[3aS-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-1-甲基-吡咯并[3′，2′4，5]-环戊[1，2-c]吡啶-二盐酸盐；(+)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-1-甲基-吡咯并[2′，3′3，4]-环戊[1，2-b]吡啶-二盐酸盐；和(+)-[3aS-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-1-甲基-吡咯并[3′，2′4，5]环戊[1，2-c]吡啶-二盐酸盐。
全文摘要
本发明涉及氯诺昔康或其类似物的用途，其抑制环加氧酶1和环加氧酶2(COX 1和COX 2)，在生理学条件下不能穿过血/脑屏障，并降低前列腺素E2－诱导的淀粉样蛋白前体(APP)的诱导，用于制备用于治疗或预防阿尔茨海默氏病(AE)或动脉硬化的药物组合物。
文档编号A61K31/4439GK1842338SQ200480014344
公开日2006年10月4日 申请日期2004年5月27日 优先权日2003年5月27日
发明者D·宾德尔 申请人:伊夫·宾德尔