片中片组合物的制作方法

专利名称：片中片组合物的制作方法
相关申请的交叉参考
本申请要求2007年1月12日提交的美国临时申请顺序号60/884,801的优先权，将该文献完整地引入本文作为参考。
发明领域 本发明一般涉及药物制剂领域。更具体地说，本发明涉及片中片组合物和制备这类组合物的方法。在某些实施方案中，所述的组合物包含在片芯片剂中的一种或多种雌激素和在压制的外部片层中的一种或多种治疗剂。

背景技术：
一般将绝经定义为最后的自然月经期且特征在于卵巢功能停止，从而导致血流中的循环雌激素大量减少。回顾来看，通常在12个月无月经后确定绝经。它通常不是突然的事件，而通常发生在不规则月经周期时间前，此后最终停经。在停经后，内源性雌激素浓度下降一般较快。来自排卵周期过程中40-250pg/mL雌二醇和40-170pg/mL雌酮到绝经后女性中低于15pg/mL雌二醇和30pg/mL雌酮的循环水平的血清雌激素下降。
当这些雌激素在绝经前(绝经前后)和绝经后(绝经后期)时间过程中下降时，可以产生各种生理改变，包括导致阴道干燥的外阴和阴道萎缩、瘙痒和性交困难和表现为热潮红的血管舒缩不稳定。其它绝经紊乱可以包括抑郁症、失眠和神经过敏。经绝后雌激素丧失的长期生理作用因心脏血管疾病和骨质疏松症的危险因素增加而可以导致显著的发病率和死亡率。冠心病(CHD)的发病机制的主要成分血脂水平的绝经改变可以为缺血性心脏病、动脉粥样硬化和其它心脏血管疾病发生率增加的先兆。骨皮质(脊柱)和小梁(髋)骨的骨量快速减少可以在绝经后即刻观察到。
雌激素替代疗法(ERT)对热潮红和生殖器萎缩的症状缓解有益并且用于预防绝经后骨质疏松。ERT被视为用于缓解血管舒缩症状的有利治疗方法。长期ERT可以预防骨质疏松症，因为它减少骨丢失，降低脊柱和髋部骨折并预防高度降低。此外，已经证实ERT可有效增加高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)和降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，从而提供对CHD可能的预防作用。ERT还可以提供对自由基介导的障碍或疾病状态的抗氧化防护作用。还报导了雌激素可提供神经保护作用并且抑制神经变性障碍，诸如阿尔茨海默病(参见美国专利5,554,601，将该文献完整地引入本文作为参考)。
ERT的标准方案要求使用包含雌酮、雌三醇、乙炔雌二醇或分离自天然来源的共轭雌激素类(即来自来自Wyeth，Madison，NJ的

共轭雌激素)的这类制剂的雌激素补充给药法。在某些患者中，疗法可能因非对抗性雌激素对子宫组织的增殖作用而受到禁忌。这种增殖与子宫内膜异位症和/或子宫内膜癌症的风险增加相关。非对抗性雌激素对乳腺组织的作用尚不清楚，但存在一定关系。因此，一种倾向趋向于研发将ERT不良反应降至最低限度的低剂量治疗方案。
另一种手段在于与雌激素依次或联合给予孕激素。有广泛的临床数据表明通过将孕激素添加到ERT中可以降低子宫内膜癌症的相对危险度。将孕激素添加到雌激素疗法中可以有助于预防雌激素诱导的子宫内膜增殖。已经证实在每日适当剂量的雌激素和孕激素下，联用的雌激素替代疗法可有效缓解阴道萎缩和血管舒缩症状，预防绝经后骨质疏松和通过防止子宫内膜增生症而降低子宫内膜癌症的风险。
将ERT不良反应降至最低限度的第三种手段在于使用选择性雌激素受体调节剂(SERMs)与ERT。选择性SERM为一类对雌激素受体(ER)表现出亲和力，但表现出组织选择性雌激素作用的化合物。SERM的实例为具有如下所示的化学式的醋酸巴多昔芬(1-[4-(2-氮杂庚环-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇乙酸)
已经报导醋酸巴多昔芬(“BZA”)可预防骨丢失和保护心血管系统和减少或消除对子宫和乳腺的副作用(子宫和乳腺癌的潜在风险)。与其分类为SERM一致，醋酸巴多昔芬在子宫刺激临床前模型中几乎表现出很少或没有表现出对子宫反应的刺激作用。相反，醋酸巴多昔芬在卵巢切除大鼠骨质减少模型中预防骨丢失和减少胆固醇表现出雌激素激动剂样作用。在MCF-7细胞系(人乳腺癌细胞系)中，醋酸巴多昔芬表现为雌激素拮抗剂。这些数据表明醋酸巴多昔芬对骨和心血管脂质参数具有雌激素作用，而对子宫和乳腺组织具有抗雌激素作用，且因此具有治疗大量其中涉及雌激素受体的不同疾病或疾病样状态的潜能。
总之，存在许多将ERT不良副作用降至最低限度的不同手段，包括与ERT结合施用孕激素或SERM。由于产生了趋向于孕激素/雌激素和SERM/雌激素疗法的正在发展中的趋向，所以对研发可以以不同释放速率递送多种药物的单一剂型存在关注。对研发递药系统存在一种具体需求，可以将所述的递药系统进行调整以产生任何所需的治疗方案，例如速释一种药物，而另一种药物缓释，两种药物均缓释，依次给药方案，连续给药方案等，以便改善临床效果。另外，对通过消除对单独施用多种药物的要求来改善患者依从性存在需求。本发明满足了这些和其它需求。
发明概述 本发明在第一个方面中提供了片中片组合物，其包含 a)片芯片剂，包含 一种或多种雌激素； 占片芯片剂重量约30％-约85％的片芯填充剂/稀释剂成分； 占片芯片剂重量约1％-约30％的片芯填充剂/粘合剂成分； 占片芯片剂重量约1％-约40％的片芯亲水性凝胶成形聚合物成分；和 占片芯片剂重量约0.01％-约2％的任选的片芯润滑剂成分；和 b)压制的外部片层，包含 一种或多种选自选择性雌激素受体调节剂和促孕剂的治疗剂； 占压制的外部片层重量约10％-约80％的外层填充剂/稀释剂成分； 占压制的外部片层重量约1％-约70％的外层填充剂/粘合剂成分； 占压制的外部片层重量约1％-约70％的外层亲水性凝胶成形聚合物成分； 占压制的外部片层重量约0.01％-约4％的任选的抗氧化剂成分；和 任选占压制的外部片层重量约0.01％-约2％的外层润滑剂成分。
本发明在第二个方面中提供了片中片组合物，其包含 a)片芯片剂，包含 一种或多种雌激素； 占片芯片剂重量约30％-约85％的片芯填充剂/稀释剂成分； 占片芯片剂重量约1％-约30％的片芯填充剂/粘合剂成分； 占片芯片剂重量约1％-约40％的片芯亲水性凝胶成形聚合物成分；和 任选占片芯片剂重量约0.01％-约2％的片芯润滑剂成分；和 b)压制的外部片层，包含 一种或多种选自选择性雌激素受体调节剂和促孕剂的治疗剂； 占压制的外部片层重量约60％-约99.9％的药学上可接受的载体成分，其中药学上可接受的载体成分任选包括外层填充剂/稀释剂成分，外层填充剂/粘合剂成分和外层亲水性凝胶成形聚合物成分中的一种或多种； 任选占压制的外部片层重量约0.01％-约2％的外层润滑剂成分；和 任选占压制的外部片层重量约0.01％-约4％的抗氧化剂成分。
本发明在第三个方面中提供了片中片组合物，其包含 a)片芯片剂，包含 一种或多种雌激素； 占片芯片剂重量约30％-约85％的片芯填充剂/稀释剂成分； 占片芯片剂重量约1％-约30％的片芯填充剂/粘合剂成分； 占片芯片剂重量约1％-约40％的片芯亲水性凝胶成形聚合物成分；和 任选占片芯片剂重量约0.01％-约2％的片芯润滑剂成分；和 b)压制的外部片层，包含 一种或多种选自选择性雌激素受体调节剂和促孕剂的治疗剂； 占压制的外部片层重量约25％-约65％的外层填充剂/稀释剂成分； 占压制的外部片层重量约20％-约50％的外层填充剂/粘合剂成分； 占压制的外部片层重量约2％-约15％的崩解剂成分； 任选占压制的外部片层约0.01％-约4％的外层湿润剂成分； 任选占压制的外部片层重量约0.01％-约2％的外层润滑剂成分；和 任选占压制的外部片层重量约0.01％-约4％的抗氧化剂成分。
在某些实施方案中，本发明进一步提供了选自多种片中片组合物的片中片组合物，其中所述的多种具有约等于或小于3.5％或2.5％的治疗剂含量均匀度。
在某些实施方案中，本发明进一步提供了选自多种片中片组合物的片中片组合物，其中所述的多种具有约等于或小于2％或1.5％的重量差异。
在某些实施方案中，本发明提供了选自本发明第一个方面的多种组合物的片中片组合物，其中所述的多种具有平均溶出特性，其中 在雌激素溶出条件下1、2、3、4和5小时后每种组合物中释放的雌激素％平均值基本上等于b1＊X1、b2X2、b3＊X3、b12＊X1＊X2、b13＊X1＊X3和b23＊X2＊X3的总和；且 在I型治疗剂溶出条件下0.25、0.5、1、2和6小时后每种组合物中释放的治疗剂％平均值基本上等于a1＊X1、b2X2、a3＊X3、a12＊X1＊X2、a13＊X1＊X3和a23＊X2＊X3的总和； X1为在压制的外部片层中外层亲水性凝胶成形聚合物成分的重量％； X2为在压制的外部片层中的外层填充剂/稀释剂成分的重量％； X3为在压制的外部片层中的外层填充剂/粘合剂成分的重量％； 在1小时的b1为157.4； 在2小时的b1为193.09； 在3小时的b1为184.1； 在4小时的b1为146.45； 在5小时的b1为100.25； 在1小时的b2为54.47； 在2小时的b2为80.09； 在3小时的b2为93.71； 在4小时的b2为101.05； 在5小时的b2为104.11； 在1小时的b3为46.75； 在2小时的b3为69.86； 在3小时的b3为84.19； 在4小时的b3为92.12； 在5小时的b3为95.89； 在1小时的b12为-437.12； 在2小时的b12为-557.91； 在3小时的b12为-561.48； 在4小时的b12为-489.08； 在5小时的b12为-383.44； 在1小时的b13为-414.17； 在2小时的b13为-542.65； 在3小时的b13为-569.13； 在4小时的b13为-518.63； 在5小时的b13为-441.05； 在1小时的b23为76.74； 在2小时的b23为79.7； 在3小时的b23为65.43； 在4小时的b23为43.23； 在5小时的b23为29.91； 在0.25小时的a1为217.8； 在0.5小时的a1为218.36； 在1小时的a1为188.75； 在2小时的a1为121.23； 在6小时的a1为-21.48； 在0.25小时的a2为87.91； 在0.5小时的a2为93.12； 在1小时的a2为96.98； 在2小时的a2为100.52； 在6小时的a2为100.91； 在0.25小时的a3为58.83； 在0.5小时的a3为75.08； 在1小时的a3为86.32； 在2小时的a3为92.04； 在6小时的a3为99.99； 在0.25小时的a12为-616.98； 在0.5小时的a12为-617.39； 在1小时的a12为-545.68； 在2小时的a12为-377.76； 在6小时的a12为69.72； 在0.25小时的a13为-536.63； 在0.5小时的a13为-576.95； 在1小时的a13为-540.35； 在2小时的a13为-397.91； 在6小时的a13为12.22； 在0.25小时的a23为30.77； 在0.5小时的a23为31.94； 在1小时的a23为32.68； 在2小时的a23为32.91；且 在6小时的a23为9.65。
在某些实施方案中，本发明提供了选自本发明第二个方面的多种组合物的片中片组合物，其中所述的多种具有平均溶出特性，其中 在雌激素溶出条件下，1、2、3、4和5小时后每种组合物中释放的雌激素％平均值基本上等于b1＊X1、b2X2、b3＊X3、b12＊X1＊X2、b13＊X1＊X3和b23＊X2＊X3的总和； 在I型治疗剂溶出条件下，0.25、0.5、1、2和6小时后每种组合物中释放的治疗剂％平均值基本上等于a1＊X1、b2X2、a3＊X3、a12＊X1＊X2、a13＊X1＊X3和a23＊X2＊X3的总和； X1为在压制的外部片层中任选的外层亲水性凝胶成形聚合物成分(如果存在)的重量％； X2为在压制的外部片层中任选的外层填充剂/稀释剂成分(如果存在)的重量％；且 X3为在压制的外部片层中任选的外层填充剂/粘合剂成分(如果存在)的重量％； 在1小时的b1为157.4； 在2小时的b1为193.09； 在3小时的b1为184.1； 在4小时的b1为146.45； 在5小时的b1为100.25； 在1小时的b2为54.47； 在2小时的b2为80.09； 在3小时的b2为93.71； 在4小时的b2为101.05； 在5小时的b2为104.11； 在1小时的b3为46.75； 在2小时的b3为69.86； 在3小时的b3为84.19； 在4小时的b3为92.12； 在5小时的b3为95.89； 在1小时的b12为-437.12； 在2小时的b12为-557.91； 在3小时的b12为-561.48； 在4小时的b12为-489.08； 在5小时的b12为-383.44； 在1小时的b13为-414.17； 在2小时的b13为-542.65； 在3小时的b13为-569.13； 在4小时的b13为-518.63； 在5小时的b13为-441.05； 在1小时的b23为76.74； 在2小时的b23为79.7； 在3小时的b23为65.43； 在4小时的b23为43.23； 在5小时的b23为29.91； 在0.25小时的a1为217.8； 在0.5小时的a1为218.36； 在1小时的a1为188.75； 在2小时的a1为121.23； 在6小时的a1为-21.48； 在0.25小时的a2为87.91； 在0.5小时的a2为93.12； 在1小时的a2为96.98； 在2小时的a2为100.52； 在6小时的a2为100.91； 在0.25小时的a3为58.83； 在0.5小时的a3为75.08； 在1小时的a3为86.32； 在2小时的a3为92.04； 在6小时的a3为99.99； 在0.25小时的a12为-616.98； 在0.5小时的a12为-617.39； 在1小时的a12为-545.68； 在2小时的a12为-377.76； 在6小时的a12为69.72； 在0.25小时的a13为-536.63； 在0.5小时的a13为-576.95； 在1小时的a13为-540.35； 在2小时的a13为-397.91； 在6小时的a13为12.22； 在0.25小时的a23为30.77； 在0.5小时的a23为31.94； 在1小时的a23为32.68； 在2小时的a23为32.91；且 在6小时的a23为9.65。
在某些实施方案中，本发明提供了片中片组合物，其中 片芯片剂包含至少一种共轭雌激素； 压制的外部片层包含醋酸巴多昔芬； 在雌激素溶出条件下，雌激素从组合物中的溶出特性基本上如图30-32或48-54中的任意一个所示；且 在II型治疗剂溶出条件下治疗剂从组合物中的溶出特性基本上如图27-29或41-47中的任意一个所示。
在某些实施方案中，本发明提供了提供了片中片组合物，其中 片芯片剂包含至少一种共轭雌激素； 压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮； 在雌激素溶出条件下，雌激素从组合物中的溶出特性基本上如图4-6、图33(实施例9)、图34(实施例13)、图35(实施例15)、图35(实施例16)、图35(实施例18)或图36(实施例20)中的任意一个所示；且 在I型治疗剂溶出条件下，治疗剂从组合物中的溶出特性基本上如

图1-3、图37(实施例9)、图38(实施例13)、图39(实施例15)、图39(实施例16)、图39(实施例18)或图40(实施例20)中的任意一个所示。
在某些实施方案中，本发明提供了供了片中片组合物，其中 片芯片剂包含至少一种共轭雌激素； 压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮； 在雌激素溶出条件下，雌激素从组合物中的溶出特性基本上如图33(实施例8)、图33(实施例10)、图33(实施例11)、图34(实施例12)、图34(实施例14)、图35(实施例17)、图36(实施例19)或图36(实施例21)中的任意一个所示；且 在I型治疗剂溶出条件下，治疗剂从组合物中的溶出特性基本上如图37(实施例8)、图37(实施例10)、图38(实施例11)、图38(实施例12)、图38(实施例14)、图39(实施例17)、图40(实施例19)或图40(实施例21)中的任意一个所示。
本发明还提供了用于生产本发明片中片组合物的方法。因此，本发明在一个方面中提供了用于生产本发明片中片组合物的方法，包括 将第一种固体混合物压制成片芯片剂；且 将第二种固体混合物压制在片芯片剂上而形成压制的外部片层； 其中 (a)第一种固体混合物包含 一种或多种雌激素； 占第一种固体混合物重量约30％-约85％的第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分； 占第一种固体混合物重量约1％-约30％的第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分； 占第一种固体混合物重量约1％-约40％的第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分；和 任选占第一种固体混合物重量约0.01％-约2％的第一种固体混合物润滑剂成分；和 (b)第二种固体混合物，包含 一种或多种选自选择性雌激素受体调节剂和促孕剂的治疗剂； 第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分，其占约10％-约80％重量的第二种固体混合物； 第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分，其占约1％-约70％重量的第二种固体混合物； 第二种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分，其占约1％-约60％的压制的外部片层； 任选占第二种固体混合物约0.01％-约4％的第二种固体混合物抗氧化剂成分；和 任选占第二种固体混合物约0.01％-约2％的第二种固体混合物润滑剂成分。
本发明在另一个方面中提供了用于生产片中片组合物的方法，包括将第一种固体混合物压制成片芯片剂；且 将第二种固体混合物压制在片芯片剂上而形成压制的外部片层； 其中 a)第一种固体混合物包含 一种或多种雌激素； 占片芯片剂重量约30％-约85％的第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分； 占片芯片剂重量约1％-约30％的第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分； 占片芯片剂重量约1％-约40％的第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分；和 任选占片芯片剂重量约0.01％-约2％的第一种固体混合物润滑剂成分；和 b)第二种固体混合物包含 一种或多种选自选择性雌激素受体调节剂和促孕剂的治疗剂； 占压制的外部片层重量约60％-约99.9％的药学上可接受的载体成分，其中外部药学上可接受的载体成分任选包含第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分、第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分和第二种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分中的一种或多种； 任选占压制的外部片层重量约0.01％-约2％的第二种固体混合物润滑剂成分；和 任选占压制的外部片层重量约0.01％-约4％的第二种固体混合物抗氧化剂成分。
本发明在另一个方面中提供了用于生产片中片组合物的方法，包括将第一种固体混合物压制成片芯片剂；且 将第二种固体混合物压制在片芯片剂上而形成压制的外部片层； 其中 a)第一种固体混合物包含 一种或多种雌激素； 占片芯片剂重量约30％-约85％的片芯填充剂/稀释剂成分； 占片芯片剂重量约1％-约30％的片芯填充剂/粘合剂成分； 占片芯片剂重量约1％-约40％的片芯亲水性凝胶成形聚合物成分；和 任选占片芯片剂重量约0.01％-约2％的片芯润滑剂成分；和 b)第二种固体混合物包含 一种或多种选自选择性雌激素受体调节剂和促孕剂的治疗剂； 占压制的外部片层重量约25％-约65％的外层填充剂/稀释剂成分； 占压制的外部片层重量约20％-约50％的外层填充剂/粘合剂成分； 占压制的外部片层重量约2％-约15％的崩解剂成分； 任选占压制的外部片层约0.01％-约4％的外层湿润剂成分； 任选占压制的外部片层重量约0.01％-约2％的外层润滑剂成分；和 任选占压制的外部片层重量约0.01％-约4％的抗氧化剂成分。
在某些实施方案中，所述的方法生产了多种具有约等于或小于3.5％或2.5％治疗剂含量均匀度的片中片组合物。
在某些实施方案中，所述的方法生产了多种具有约等于或小于2％或1.5％重量差异的片中片组合物。
本发明进一步提供了通过本发明方法生产的产品。
本发明进一步提供了通过本发明方法生产的多种产品。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。尽管与本文所述的那些相似或等效的方法和材料可以用于实施或测试本发明，但是合适的方法和材料如下所述。将所有公开文献、专利申请、专利和其它参考文献完整地引入本文作为参考。此外，所述的材料、方法和实施例仅为例证性的并且不用来起限定作用。
本发明的其它特征和优点从详细描述、附图和权利要求中的内容来看是显而易见的。
附图描述 图1为描绘实施例5随时间释放的％MPA的线图(参见表20、实施例5的每个数据点和关联的标准偏差)。
图2为描绘实施例6随时间释放的％MPA的线图(参见表20、实施例6的每个数据点和关联的标准偏差)。
图3为描绘实施例7随时间释放的％MPA的线图(参见表20、实施例7的每个数据点和关联的标准偏差)。
图4为描绘实施例5随时间释放的％CE的线图(参见表21、实施例5的每个数据点和关联的标准偏差)。
图5为描绘实施例6随时间释放的％CE的线图(参见表21、实施例6的每个数据点和关联的标准偏差)。
图6为描绘实施例7随时间释放的％CE的线图(参见表21、实施例7的每个数据点和关联的标准偏差)。
图7为描绘羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纤维素(“

”)水平对1小时内从片中片组合物中释放的％CE的作用的图。
图8为描绘羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纤维素(“

”)水平对1小时内从片中片组合物中释放的％CE的作用的线图。
图9为描绘羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纤维素(“

”)水平对2小时内从片中片组合物中释放的％CE的作用的示意图。
图10为描绘羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纤维素(“

”)水平对2小时内从片中片组合物中释放的％CE的作用的线图。
图11为描绘羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纤维素(“

”)水平对3小时内从片中片组合物中释放的％CE的作用的图。
图12为描绘羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纤维素(“

”)水平对3小时内从片中片组合物中释放的％CE的作用的线图。
图13为描绘羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纤维素(“

”)水平对4小时内从片中片组合物中释放的％CE的作用的图。
图14为描绘羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纤维素(“

”)水平对4小时内从片中片组合物中释放的％CE的作用的线图。
图15为描绘羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纤维素(“

”)水平对5小时内从片中片组合物中释放的％CE的作用的图。图16为描绘羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纤维素(“

”)水平对5小时内从片中片组合物中释放的％CE的作用的线图。
图17为描绘羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纤维素(“

”)水平对15分钟内从片中片组合物中释放的％MPA的作用的图。
图18为描绘羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纤维素(“

”)水平对15分钟内从片中片组合物中释放的％MPA的作用的线图。
图19为描绘羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纤维素(“

”)水平对30分钟内从片中片组合物中释放的％MPA的作用的示意图。
图20为描绘羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纤维素(“

”)水平对30分钟内从片中片组合物中释放的％MPA的作用的线图。
图21为描绘羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纤维素(“

”)水平对60分钟内从片中片组合物中释放的％MPA的作用的示意图。
图22为描绘羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纤维素(“

”)水平对60分钟内从片中片组合物中释放的％MPA的作用的线图。
图23为描绘羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纤维素(“

”)水平对120分钟内从片中片组合物中释放的％MPA的作用的图。
图24为描绘羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纤维素(“

”)水平对120分钟内从片中片组合物中释放的％MPA的作用的线图。
图25为描绘羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纤维素(“

”)水平对360分钟内从片中片组合物中释放的％MPA的作用的图。
图26为描绘羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、乳糖一水合物(“乳糖”)和微晶纤维素(“

”)水平对360分钟内从片中片组合物中释放的％MPA的作用的线图。
图27为描绘实施例34A随时间释放的％BZA线图(参见表46、实施例34A的每个数据点和关联的标准偏差)。
图28为描绘实施例34B随时间释放的％BZA线图(参见表46、实施例34B的每个数据点和关联的标准偏差)。
图29为描绘实施例34C随时间释放的％BZA线图(参见表46，实施例34C的每个数据点和关联的标准偏差)。
图30为描绘实施例34A随时间释放的％CE的线图(参见表47、实施例34A的每个数据点和关联的标准偏差)。
图31为描绘实施例34B随时间释放的％CE的线图(参见表47、实施例34B的每个数据点和关联的标准偏差)。
图32为描绘实施例34C随时间释放的％CE的线图(参见表47、实施例34C的每个数据点和关联的标准偏差)。
图33为描绘实施例8-11随时间释放的％CE的线图(参见表23、实施例8-11的每个数据点和关联的标准偏差)。
图34为描绘实施例12-14随时间释放的％CE的线图(参见表23、实施例12-14的每个数据点和关联的标准偏差)。
图35为描绘实施例15-18随时间释放的％CE的线图(参见表23、实施例15-18的每个数据点和关联的标准偏差)。
图36为描绘实施例19-21随时间释放的％CE的线图(参见表23、实施例19-21的每个数据点和关联的标准偏差)。
图37为描绘实施例8-10随时间释放的％MPA的线图(参见表22、实施例8-10的每个数据点和关联的标准偏差)。
图38为描绘实施例11-14随时间释放的％MPA的线图(参见表22、实施例11-14的每个数据点和关联的标准偏差)。
图39为描绘实施例15-18随时间释放的％MPA的线图(参见表22、实施例15-18的每个数据点和关联的标准偏差)。
图40为描绘实施例19-21随时间释放的％MPA的线图(参见表22、实施例19-21的每个数据点和关联的标准偏差)。
图41为描绘实施例34D随时间释放的％BZA线图(参见表48的每个数据点和关联的标准偏差)。
图42为描绘实施例34E随时间释放的％BZA线图(参见表48的每个数据点和关联的标准偏差)。
图43为描绘实施例34F随时间释放的％BZA线图(参见表48的每个数据点和关联的标准偏差)。
图44为描绘实施例34G随时间释放的％BZA线图(参见表48的每个数据点和关联的标准偏差)。
图45为描绘实施例34H随时间释放的％BZA线图(参见表48的每个数据点和关联的标准偏差)。
图46为描绘实施例34I随时间释放的％BZA线图(参见表48的每个数据点和关联的标准偏差)。
图47为描绘实施例34J随时间释放的％BZA线图(参见表48的每个数据点和关联的标准偏差)。
图48为描绘实施例34D随时间释放的％CE的线图(参见表49的每个数据点和关联的标准偏差)。
图49为描绘实施例34E随时间释放的％CE的线图(参见表49的每个数据点和关联的标准偏差)。
图50为描绘实施例34F随时间释放的％CE的线图(参见表49的每个数据点和关联的标准偏差)。
图51为描绘实施例34G随时间释放的％CE的线图(参见表49的每个数据点和关联的标准偏差)。
图52为描绘实施例34H随时间释放的％CE的线图(参见表49的每个数据点和关联的标准偏差)。
图53为描绘实施例34I随时间释放的％CE的线图(参见表49的每个数据点和关联的标准偏差)。
图54为描绘实施例34J随时间释放的％CE的线图(参见表49的每个数据点和关联的标准偏差)。
发明详述 本发明涉及与包含类似化合物的组合物，诸如具有通过悬浮分层或包糖衣包衣的一种或多种活性成分层的组合物相比具有改善的特性，包括含量均匀度(C.U.)的组合物。本发明由此包括生产和测试这类片剂，例如包括包含雌激素的片芯和包含选择性雌激素受体调节剂(SERM)或促孕剂的外层的片剂的方法。
片中片组合物的一种制剂包括在外部片层中的亲水性凝胶成形聚合物，它从外部片层中缓慢释放活性药物组分(API)。该制剂进一步包括稀释剂和粘合剂成分并且还可以包括抗氧化剂成分和/或润滑剂成分。第二种制剂包含稀释剂成分、粘合剂成分和亲水性凝胶成形聚合物成分中的一种或多种，从而能够从外部片层中比第一种制剂更快速地释放API。这第二种制剂还可以包括抗氧化剂成分和/或润滑剂成分。第三种制剂包括在外部片层中的稀释剂、粘合剂和崩解剂成分。崩解剂成分提供API从外部片层中几乎即刻释放。所述第三种制剂还可以包括抗氧化剂成分和/或润滑剂成分。制备这些片中片组合物制剂的方法在本文中披露。
由于片中片组合物各层的含量均匀度极佳，所以例如与彼此混合雌激素和SERM或孕激素或通过悬浮包衣或包糖衣涂布活性成分层的组合物相比每种API的递送得到改善。一般而言，本文所述的片中片组合物具有小于或等于3.5％的C.U.。本文所述的片中片组合物的重量差异一般小于或等于2％。
本文提供的方法和组合物允许片中片组合物中的赋形剂配方改变，这对便利测试不同体外释放特性而言是有利的，可以根据选择的组合物中配制的赋形剂比例和用量的不同产生不同的体内效果。部分因为将化合物配制在片中片组合物的单独的层中，所以对片中片组合物中的每种化合物而言可以制定控释速率。已知的组合物展示出更为可变的C.U.，这导致组合物的每种成分更具变异性且由此增加了每种化合物释放速率的变异性。因此，披露的片中片组合物的改善超过了目前可得到的雌激素和SERM或雌激素和孕激素的组合物。此外，例如，易于使用可变剂量的每种化合物制备披露的片中片组合物，因此，适合于具体指定应用或释放特性的各种制剂，例如用于治疗不育、绝经前后、绝经和绝经后症状的制剂。可以将披露的片中片组合物配制成API具有从片芯和外部片层中不同的溶出速率，从而能够进一步适合于具体指定用途的各种制剂。本文所述的雌激素/SERM和雌激素/孕激素片剂由此具有优于目前可利用的组合物的片剂与片剂控制，且由此可以使用这类组合物为患者提供更好的治疗。
由于发现可以将本文所述的组合物配制成具有改善一般超过目前可利用的组合物的C.U.的有效组合物，所以额外的优点包括易于生产包含雌激素和SERM或雌激素和孕激素的片中片组合物。可在商业上实施制备这类片剂，包括更具有经济性，例如，因为片剂的生产时间少于悬浮分层或包糖衣的时间。此外，披露的片中片组合物使用了故障可能性低于喷涂设备的压片设备。披露的组合物与上述已知使用悬浮分层或包糖衣的制剂具有同样的稳定性或稳定性优于它们。最后，可以将本文披露的组合物配制成具有减少的气味或无气味，而这种气味是例如获自怀孕母马尿的共轭雌激素制剂的特征气味。因此，本文提供的组合物比已知包衣的组合物更适口。
定义 除非本文另有指示，否则本文所用的术语“约”意指±10％的值。
本文所用的术语“藻酸”意指获自海藻不同种类的天然存在的亲水性胶态多糖或其合成修饰的多糖类。
本文所用的术语“藻酸钠”意指藻酸的钠盐且可以通过使藻酸与含钠的碱，诸如氢氧化钠或碳酸钠反应形成。本文所用的术语“藻酸钾”意指藻酸的钾盐且可以通过使藻酸与含钾的碱，诸如氢氧化钾或碳酸钾反应形成。本文所用的术语“藻酸钙”意指藻酸的钙盐且可以通过使藻酸与含钙的碱，诸如氢氧化钙或碳酸钙反应形成。合适的藻酸钠、藻酸钙和藻酸钾包括但不限于描述在R.C.Rowe和P.J.Shesky，Handbook of PharmaceuticalExcipients，(Great BritainPharmaceutical Press；Washington，DCAmerican Pharmacists Association，5th ed.)(2006)中的那些，将该文献完整地引入本文作为参考。合适的藻酸钠包括但不限于

(ISP，Wayne，NJ)，KELFONETM LVCR和HVCR(ISP，Wayne，NJ)，

(ISP，Wayne，NJ)和PROTANOLTM(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)。
本文所用的术语“表观粘度”意指通过USP方法测定的粘度。
本文所用的缩写“BZA”意指醋酸巴多昔芬。
本文所用的术语“磷酸钙”意指一碱式磷酸钙、二碱式磷酸钙或三碱式磷酸钙。
本文所用的缩写“CE”意指共轭雌激素类。
纤维素、纤维素絮凝物、粉状纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素包括但不限于描述在R.C.Rowe和P.J.Shesky，Handbook of PharmaceuticalExcipients，(Great BritainPharmaceutical Press；Washington，DCAmerican Pharmacists Association，5th ed.)(2006)中的那些，将该文献完整地引入本文作为参考。本文所用的纤维素意指天然纤维素。术语“纤维素”还意指在分子量和/或支链，特别是低分子量方面改变的纤维素。术语“纤维素”进一步意指化学修饰而连接化学官能基，诸如羧基、羟基、羟基亚烷基或羧基亚烷基的纤维素。本文所用的术语“羧基亚烷基”意指式-亚烷基-C(O)OH的基团或其盐。本文所用的术语“羟基亚烷基”意指式-亚烷基-OH的基团。
用于本发明的合适的粉状纤维素包括但不限于

(JRSPharma，Patterson，NY)、

(CFF GmbH)和

(International Fiber Corp.)。
合适的微晶纤维素包括但不限于

PH系列(FMCBiopolymer，Philadelphia，PA)、CELEXTM(ISP，Wayne，NJ)、

(Asahi Kasei，Tokyo，Japan)、

KG(Asahi Kasei，Tokyo，Japan)和

(JRS Pharma，Patterson，NY)。在某些实施方案中，微晶纤维素为

PH 200。
本文所用的术语“羟乙基纤维素”意指带有通过醚键连接纤维素的式HO-CH2-CH2-的羟乙基侧链的纤维素醚。合适的羟乙基纤维素包括但不限于

HEC(Dow Chemical Co.，Midland，MI)、

(Hercules，In c.，Wilmington，DE)和

PHA(Clariant Corp.，Muttenz，Switzerland)。
本文所用的术语“羟丙基纤维素”意指带有羟基丙氧基侧链的纤维素并且包括高-和低-取代的羟丙基纤维素。在某些实施方案中，羟丙基纤维素带有约5％-约25％的羟丙基。合适的羟丙基纤维素包括但不限于

系列(Hercules，Inc.，Wilmington，DE)、

系列(DowChemical Co.，Midland，MI)、NISSO HPC系列(Nisso America Inc.，NewYork，NY)、

系列(Shin-Etsu，Tokyo，Japan)和LH系列，包括LHR-11、LH-21、LH-31、LH-20、LH-30、LH-22和LH-32(Shin-Etsu，Tokyo，Japan)。
本文所用的术语“甲基纤维素”意指带有甲氧基侧链的纤维素。合适的甲基纤维素包括但不限于

MC(Hercules，Inc.，Wilmington，DE)。
本文所用的术语“羧甲基纤维素钠”意指带有通过醚键连接纤维素的式Na+-O-C(O)-CH2-的侧基的纤维素醚。合适的羧甲基纤维素钠聚合物包括但不限于

(Akzo Nobel，Amsterdam，The Netherlands)、

(Hercules，Inc.，Wilmington，DE)、

(Hercules，Inc.，Wilmington，DE)、

(Noviant，Arnhem，The Netherlands)、NYMELTM(Noviant，Arnhem，The Netherlands)和

CB(ClariantCorp.，Muttenz，Switzerland)。
本文所用的术语“压制的外部片层”意指通过压制固体混合物，诸如直接掺合、干燥制粒或湿法制粒而非用混悬液或溶液包衣形成外层形成的片中片组合物的外片剂层。合适的压制技术包括但不限于用11mm圆形凸面模具，应用Kilian RUD压片机压制。在某些实施方案中，将无片芯片剂部分的压制的外部片层压制成2kp-7kp硬度。为了进行测定，仅压制外部片层掺合物且测定其硬度。
除非另作陈述，否则本文所用的“含量均匀度”通过使用USP方法<905>(General Chapters，Uniformity of Dosage Forms)测定。在本文的上下文中，多种意指10或10种以上片中片组合物。
本文所用的术语“共聚维酮(copovidone)”意指乙烯基吡咯烷酮和乙烯基乙酸酯的共聚物，其中乙烯基乙酸酯单体可以部分被水解。合适的共聚维酮聚合物包括但不限于

VA 64(BASF，Florham Park，NJ)、

VA(BASF，Florham Park，NJ)、

S-630(ISP，Wayne，NJ)和

CT(Cognis，Monheim，Germany)。
本文所用的术语“片芯填充剂/稀释剂成分”、“片芯填充剂/粘合剂成分”、“片芯亲水性凝胶成形聚合物成分”和“片芯润滑剂成分”中的术语“片芯”用于指定片中片组合物的片芯片剂部分中存在的成分。
本文所用的术语“交联羧甲基纤维素钙”意指羧甲基纤维素钙的交联聚合物。
本文所用的术语“交联羧甲基纤维素钠”意指羧甲基纤维素钠的交联聚合物。在某些实施方案中，交联羧甲基纤维素钠为Ac.Di.Sol(FMCBiopolymer，Philadelphia，PA)。
本文所用的术语“交聚维酮”意指聚乙烯吡咯烷酮的交联聚合物。合适的交聚维酮聚合物包括但不限于

XL-10(ISP，Wayne，NJ)和

CL和CL-M(BASF，Florham Park，NJ)。
本文所用的术语“溶出特性”意指在指定时间期限内和指定条件下溶出的药理活性剂的量。
本文所用的术语“脂肪酸”单独使用或与其它术语联用意指饱和或不饱和的脂族酸。在某些实施方案中，脂肪酸为不同脂肪酸的混合物。在某些实施方案中，脂肪酸平均具有约8-约30个碳。在某些实施方案中，脂肪酸平均具有约8-约24个碳。在某些实施方案中，脂肪酸平均具有约12-约18个碳。合适的脂肪酸包括但不限于硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、芥酸、棕榈酸、棕榈油酸、癸酸、辛酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、羟基硬脂酸、12-羟基硬脂酸、十六十八酸、异硬脂酸、倍半油酸、倍半-9-十八烷酸、倍半异十八烷酸、山嵛酸、异山嵛酸和花生四烯酸或其混合物。
本文所用的术语“脂肪酸酯”意指脂肪酸与含羟基的化合物之间形成的化合物。在某些实施方案中，脂肪酸酯为脂肪酸的糖酯。在某些实施方案中，脂肪酸酯为脂肪酸的甘油酯。在某些实施方案中，脂肪酸酯为乙氧基化的脂肪酸酯。
本文所用的术语“脂肪醇”单独使用或与其它术语联用意指饱和或不饱和的脂肪醇。在某些实施方案中，脂肪醇为不同脂肪醇的混合物。在某些实施方案中，脂肪醇平均具有约8-约30个碳。在某些实施方案中，脂肪醇平均具有约8-约24个碳。在某些实施方案中，平均具有约12-约18个碳。合适的脂肪醇包括但不限于十八烷醇、月桂醇、棕榈醇、棕榈酰酸、鲸蜡醇、辛醇、辛酰醇、油醇、亚麻醇、花生四烯醇、山嵛醇、异山嵛醇、鲨油醇、鲛肝醇和亚油醇或其混合物。
本文所用的术语“填充剂/粘合剂成分”意指可以作为填充剂和/或粘合剂起作用的一种或多种物质，不过这些物质可以具有额外的未指定的益处。
本文所用的术语“填充剂/稀释剂成分”意指作为起将药物活性剂稀释至所需剂量作用和/或作为药物活性剂载体起作用的一种或多种物质，不过这些物质可以具有额外的未指定的益处。
本文所用的术语“第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分”、“第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分”，“第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分”和“第一种固体混合物润滑剂成分”中的术语“第一种固体混合物”用于指定用于形成片中片组合物片芯片剂部分的第一种固体混合物中存在的成分。
本文所用的术语“明胶”意指来源于煮沸动物骨、腱和/或皮肤的任意材料或称作来源于海藻的琼脂的材料。术语“明胶”还意指天然明胶的任意合成的修饰物。合适的明胶包括但不限于Byco(Croda Chemicals，EastYorkshire，UK)和CRYOGELTM和INSTAGELTM(Tessenderlo，Brussels，Belgium)和在R.C.Rowe和P.J.Shesky，Handbook of PharmaceuticalExcipients，(Great BritainPharmaceutical Press；Washington，DCAmerican Pharmacists Association，5th ed.)(2006)中描述的材料，将该文献完整地引入本文作为参考。
本文所用的术语“阿拉伯树胶”意指天然或合成修饰的阿拉伯树胶。本文所用的术语“黄蓍胶”意指天然或合成修饰的黄蓍胶。本文所用的术语“阿拉伯胶”意指天然或合成修饰的阿拉伯胶。合适的阿拉伯树胶、黄蓍胶和阿拉伯胶包括但不限于描述在R.C.Rowe和P.J.Shesky，Handbook ofPharmaceutical Excipients，(Great BritainPharmaceutical Press；Washington，DCAmerican Pharmacists Association，5th ed.)(2006)中所述的那些，将该文献完整地引入本文作为参考。
本文所用的硬度使用标准片剂硬度计，诸如Schleuniger 2E片剂硬度计在35mm或15mm宽度测试区测定。
本文所用的术语“亲水性凝胶成形聚合物成分”意指一种或多种亲水性聚合物，其中干燥聚合物能够在有含水介质中溶胀而形成高度粘性明胶团。
本文所用的术语“润滑剂成分”意指有助于在加工过程中防止药物制剂与设备和/或在加工过程中改善制剂粉末流动性的一种或多种物质。
合适的甘露醇包括但不限于PHARMMANNIDEXTM(Cargill，Minneapolis，MN)、

(Roqu ette Frères，Lestrem，France)和MANNOGEMTM(SPI Polyols，New Castle，DE)。
本文所用的术语“平均溶出特性”意指首先对多种组合物各自测定在指定条件下和指定时间期限后溶出的药理活性剂各自的百分比。然后通过加入对每种组合物在指定时间释放的药物活性剂百分比且随后除以多种组合物的数量计算多种组合物在指定时间释放的药理活性剂平均百分比。
本文所用的术语“每种组合物释放的雌激素％平均值”意指首先对多种组合物各自测定在指定条件下和指定时间期限后溶出的雌激素各自的百分比。然后通过加入对每种组合物在指定时间释放的雌激素百分比且随后除以多种组合物的数量计算多种组合物在指定时间释放的雌激素平均百分比。
本文所用的术语“每种组合物释放的治疗剂％平均值”意指首先对多种组合物各自测定在指定条件下和指定时间期限后溶出的治疗剂之一的百分比。然后通过加入对每种组合物在指定时间释放的治疗剂百分比且随后除以多种组合物的数量计算多种组合物在指定时间释放的治疗剂平均百分比。
本文所用的术语“金属烷基硫酸盐”意指无机碱与烷基硫酸盐化合物之间形成的金属盐。在某些实施方案中，金属烷基硫酸盐具有约8-约18个碳。在某些实施方案中，金属烷基硫酸盐为十二烷基金属硫酸盐。在某些实施方案中，金属烷基硫酸盐为十二烷基硫酸钠。
本文所用的术语“金属碳酸盐”意指任意的金属碳酸盐，包括但不限于碳酸钠、碳酸钙和碳酸酶和碳酸锌。
本文所用的术语“硬脂酸金属盐”意指硬脂酸的金属盐。在某些实施方案中，硬脂酸金属盐为硬脂酸钙、硬脂酸锌或硬脂酸镁。在某些实施方案中，硬脂酸金属盐为硬脂酸镁。
本文所用的术语“矿物油”意指未精制和精制(轻)的矿物油。合适的矿物油包括但不限于AVATECHTM级(Avatar Corp.，University Park，IL)、DRAKEOLTM级(Penreco，Dickinson，TX)、SIRIUSTM级(Royal DutchShell，The Hague，Netherlands)和CITATIONTM级(购自Avatar Corp.，University Park，IL)。
本文所用的缩写“MPA”意指醋酸甲羟孕酮。
本文所用的术语“外层填充剂/稀释剂成分”、“外层填充剂/粘合剂成分”、“外层亲水性凝胶成形聚合物成分”、“外层润滑剂成分”、“外层湿润剂成分和“外层崩解剂成分”中的术语“外层”用于指定片中片组合物的压制的外部片层中存在的成分。
除非另作陈述，否则本文所用的术语“多种”意指2种或2种以上片中片组合物。在某些实施方案中，多种意指6种或6种以上片中片组合物。在涉及含量均匀度的实施方案上下文中，多种意指10种或10种以上片中片组合物。在涉及重量差异的实施方案上下文中，多种意指100种或100种以上片中片组合物。在某些实施方案中，多种来源于组合物的单一制备批。
本文所用的术语“聚乙氧基化脂肪酸酯”意指衍生自脂肪酸的乙氧基化的一酯或二酯或其混合物。聚乙氧基化脂肪酸酯可以包含游离脂肪酸，也可以包含聚乙二醇。用于形成聚乙氧基化脂肪酸酯类的脂肪酸包括但不限于本文所述的那些。合适的聚乙氧基化脂肪酸酯类包括但不限于列在R.C.Rowe和P.J.Shesky，Handbook of Pharmaceutical Excipients，(GreatBritainPharmaceutical Press；Washington，DCAmerican PharmacistsAssociation，5th ed.)(2006)中的EMULPHORTM VT-679(硬脂酸8.3mole乙氧基化物，购自Stepan Products，Northfield，IL)、ALKASURFTM CO系列(Alkaril Chemicals，Mississauga，Canada)、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、SOLUTOLTM HS15(BASF，Florham Park，NJ)和聚氧乙烯硬脂酸酯，将该文献完整地引入本文作为参考。
本文所用的术语“聚乙二醇”意指包含式-O-CH2-CH2-的乙二醇单体单元的聚合物。合适的聚乙二醇可以在该聚合物分子每端上带有游离羟基或可以被低级烷基，例如甲基醚化的一个或多个羟基。另外合适的的有可酯化羧基的聚乙二醇衍生物。用于本发明的聚乙二醇可以为具有任意链长或分子量的并且可以包括支链的聚合物。在某些实施方案中，聚乙二醇的平均分子量约为200-约9000。在某些实施方案中，聚乙二醇的平均分子量约为200-约5000。在某些实施方案中，聚乙二醇的平均分子量约为200-约900。在某些实施方案中，聚乙二醇的平均分子量约为400。合适的聚乙二醇包括但不限于聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600和聚乙二醇-900。名称中破折号后面的数字意指聚合物的平均分子量。在某些实施方案中，聚乙二醇为聚乙二醇-400。合适的聚乙二醇包括但不限于CarbowaxTM和CarbowaxTM Sentry系列(Dow Chemical Co.，Midland，MI)、LipoxolTM系列(Brenntag，Ruhr，Germany)、LutrolTM系列(BASF，Florham Park，NJ)和PluriolTM系列(BASF，Florham Park，NJ)。
本文所用的术语“聚乙二醇-聚丙二醇共聚物”意指具有氧乙烯单体单元和氧丙烯单体单元的共聚物。用于本发明的合适的聚乙二醇-聚丙二醇共聚物可以具有任意链长或分子量的并且可以包括支链。链末端可以带有游离羟基或可以带有被低级烷基或羧基醚化的一个或多个羟基。聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物还可以包括共聚合并且构成骨架部分的其它单体。例如，环氧丁烷可以与环氧乙烷和环氧丙烷共聚合成用于本发明的聚乙二醇-聚丙二醇共聚物。在某些实施方案中，聚乙二醇-聚丙二醇共聚物为嵌段共聚物，其中一个嵌段为聚氧乙烯且另一个嵌段为聚氧丙烯。合适的聚乙二醇-聚丙二醇共聚物共聚物包括但不限于泊洛沙姆108、124、188、217、237、238、288、338、407、101、105、122、123、124、181、182、183、184、212、231、282、331、401、402、185、215、234、235、284、333、334、335和403。其它合适的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物包括但不限于

非离子型表面活性剂(Dow Chemical Co.，Midland，MI)、

N-系列表面活性剂(Dow Chemical Co.，Midland，MI)、LUTROLTM表面活性剂诸如LUTROL MICRO 68(BASF，Florham Park，NJ)和SYNPERONICTM表面活性剂(Uniqema，Bromborough，UK)。
本文所用的术语“聚氧化乙烯蓖麻油衍生物”意指由蓖麻油乙氧基化形成的化合物，其中聚乙二醇的至少一个链与蓖麻油共价结合。蓖麻油可以被氢化或未氢化。聚氧化乙烯蓖麻油衍生物的异名包括但不限于聚氧乙烯蓖麻油、氢化聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯(macrogolglyceroli ricinoleas)、聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯(macrogolglyceroli hydroxystearas)、聚氧乙烯35蓖麻油和聚氧乙烯40氢化蓖麻油。合适的聚氧化乙烯蓖麻油衍生物包括但不限于NIKKOLTMHCO系列(Nikko Chemicals Co.Ltd.，Tokyo，Japan)，诸如NIKKOLTMHCO-30、HC-40、HC-50和HC-60(聚乙二醇-30氢化蓖麻油、聚乙二醇-40氢化蓖麻油、聚乙二醇-50氢化蓖麻油和聚乙二醇-60氢化蓖麻油，EMULPHORTM EL-719(蓖麻油40mole-乙氧基化物，Stepan Products，Northfield，IL)、CREMOPHORETM系列(BASF，Florham Park，NJ)，其包括CREMOPHORE RH40、RH60和EL35(分别为聚乙二醇-40氢化蓖麻油、聚乙二醇-60氢化蓖麻油和聚乙二醇-35氢化蓖麻油)和

RO和HRE系列(Cognis PharmaLine，Monheim，Germany)。其它合适的聚氧化乙烯蓖麻油衍生物包括R.C.Rowe和P.J.Shesky，Handbook of Pharmaceutical Excipients，(Great BritainPharmaceuticalPress；Washington，DCAmerican Pharmacists Association，5th ed.)(2006)中所列的那些，将该文献完整地引入本文作为参考。
本文所用的术语“聚氧化乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯”意指衍生自山梨坦酯乙氧基化的化合物或其混合物。本文所用的术语“山梨坦酯”意指衍生自山梨醇和至少一种脂肪酸酯化的化合物或其混合物。用于衍生聚氧化乙烯山梨坦酯的脂肪酸包括但不限于本文所述的那些。在某些实施方案中，所述化合物或混合物的聚氧化乙烯部分具有约2-约200个氧乙烯单元。在某些实施方案中，所述化合物或混合物的聚氧化乙烯部分具有约2-约100个氧乙烯单元。在某些实施方案中，所述化合物或混合物的聚氧化乙烯部分具有约4-约80个氧乙烯单元。在某些实施方案中，所述化合物或混合物的聚氧化乙烯部分具有约4-约40个氧乙烯单元。在某些实施方案中，所述化合物或混合物的聚氧化乙烯部分具有约4-约20个氧乙烯单元。合适的聚氧化乙烯山梨坦酯包括但不限于TWEEN系列(Uniqema，Bromborough，UK)，包括Tween 20(POE(20)月桂山梨坦)、21(POE(4)月桂山梨坦)、40(POE(20)棕榈山梨坦)、60(POE(20)硬脂山梨坦)、60K(POE(20)硬脂山梨坦)、61(POE(4)硬脂山梨坦)、65(POE(20)三硬脂山梨坦)、80(POE(20)油酸山梨坦)、80K(POE(20)油酸山梨坦)、81(POE(5)油酸山梨坦)和85(POE(20)三油酸山梨坦)。本文所用的缩写“POE”意指聚氧化乙烯。POE缩写后面的数字意指化合物中氧乙烯重复单元的数量。其它合适的聚氧化乙烯山梨坦酯包括列在R.C.Rowe和P.J.Shesky，Handbook ofPharmaceutical Excipients，(Great BritainPharmaceutical Press；Washington，DCAmerican Pharmacists Association，5th ed.)(2006)中的聚氧化乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯，将该文献完整地引入本文作为参考。
本文所用的术语“聚乙醇酸化甘油酯类”意指由聚乙二醇、甘油和脂肪酸酯化；甘油酯和聚乙二醇转酯化；或脂肪酸甘油酯乙氧基化形成的产物。可选择地或另外，本文所用的术语“聚乙醇酸化甘油酯类”可以指甘油一酸酯、甘油二酯类和/或甘油三酯类与聚乙二醇一酯类和/或二酯类的混合物。聚乙醇酸化甘油酯类可以衍生自本文所述的脂肪酸、脂肪酸的甘油酯类和聚乙二醇类。甘油酯类、一酯类或二酯类上的脂肪酯侧链可以具有任意的链长并且可以为饱和或不饱和的。聚乙醇酸化甘油酯类可以包含其它物质作为污染物或副产物，诸如，但不限于聚乙二醇、甘油和脂肪酸。
本文所用的术语“聚乙烯醇”意指通过聚乙酸乙烯酯部分或完全水解形成的聚合物。合适的聚乙烯醇类包括但不限于

系列(AirProdu cts，Allentown，PA)、

系列(Synthomer LLC，Powell，OH)、

系列(DuPont，Wilmington，DE)、

系列(Burkard)和

系列(Nippon Gohsei，Osaka，Japan)。
本文所用的术语“聚乙烯吡咯烷酮”意指乙烯基吡咯烷酮的聚合物。在某些实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮包含一个或多个额外的聚合单体。在某些实施方案中，额外的聚合单体为含羧基的单体。在某些实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮为共聚维酮。在某些实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮具有2500-3百万的分子量。在某些实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮为共聚维酮K12、K17、K25、K30、K60、K90或K120。合适的聚乙烯吡咯烷酮聚合物包括但不限于KOLLIDONETM系列(BASF，Florham Park，NJ)和PLASDONETM系列(ISP，Wayne，NJ)。
本文所用的术语”丙二醇脂肪酸酯”意指丙二醇或聚丙二醇与脂肪酸之间形成的一醚或二酯或其混合物。用于衍生出脂肪醇醚类的脂肪酸包括但不限于本文所定义的那些。在某些实施方案中，一酯或二酯衍生自丙二醇。在某些实施方案中，一酯或二酯具有约1-约200氧丙烯单元。在某些实施方案中，所述分子的聚丙二醇部分具有约2-约100个氧丙烯单元。在某些实施方案中，一酯或二酯具有约4-约50个氧丙烯单元。在某些实施方案中，一酯或二酯具有约4-约30个氧丙烯单元。合适的丙二醇脂肪酸酯类包括但不限于丙二醇月桂酸酯类LAUROGLYCOLTM FCC和90(Gattefosse Corp.，Paramus，NJ)；丙二醇辛酸酯类CAPRYOLTMPGMC和90(Gattefosse Corp.，Paramus，NJ)；和丙二醇二辛酸酯类LABRAFACTM PG(Gattefosse Corp.，Paramus，NJ)。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”意指通过向本文披露的化合物中添加药学上可接受的酸或碱形成的盐。本文所用的术语“药学上可接受的”意指从毒理学观点来看在药物应用中可接受并且不会与活性组分发生不良相互作用的物质。药学上可接受的盐，包括一-和二-盐包括但不限于衍生自有机酸和无机酸的那些，所述的有机酸和无机酸诸如但不限于乙酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸和类似的已知可接受的酸。合适的盐的清单可以在Remington′s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，p.1418和Journalof Pharmaceutical Science，66，2(1977)中找到，将这些文献各自完整地引入本文作为参考。
本文所用的术语“季铵化合物”意指包含至少一个季铵基团的化合物。特别有用的季铵化合物为能够在水中乳化、增溶或悬浮疏水性物质的那些。其它用于本发明的季铵化合物为可以在对患者施用时提高药理活性剂的生物利用度的那些。合适的季铵化合物包括但不限于1，2-二油酰基-3-三甲铵丙烷、二甲基二十八基铵溴化物、N-[1-(1，2-二油酰氧基)丙基]-N，N，N-三甲铵氯化物、1，2-二油酰基-3-乙基磷酸胆碱或3-β-[N-[(N′，N′-二甲氨基)乙烷]氨基甲酰基]胆固醇。其它合适的季铵化合物包括但不限于StepanquatTM5ONF和65NF(n-烷基二甲基苄基铵氯化物，Stepan Products，Northfield，IL)。
本文所用的“释放”意指在指定条件下溶出。
在本文所用的术语“第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分”、“第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分”、“第二种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分”、“第二种固体混合物润滑剂成分”、“第二种固体混合物湿润剂成分”、“第二种固体混合物抗氧化剂成分”和“第二种固体混合物崩解剂成分”中的术语“第二种固体混合物”用于指定用于形成片中片组合物压制的外部片层部分的第二种固体混合物中存在的成分。
本文所用的术语“硅化微晶纤维素”意指二氧化硅和微晶纤维素的协同作用紧密物理混合物。合适的硅化微晶纤维素包括但不限于

系列产品，包括

90(JRS Pharma，Patterson，NY)。
合适的山梨醇包括但不限于PHARMSORBIDEXTM E420(Cargill，Minneapolis，MN)、

70-NC和76-NC(Lipo Chemical，Paterson，NJ)、

(Roquette Frères，Lestrem，France)、PARTECHTMSI(Merck，Whitehouse Station，NJ，)和

(SPI Polyols，NewCastle，DE)。
淀粉和羟基乙酸淀粉钠包括但不限于描述在R.C.Rowe和P.J.Shesky，Handbook of Pharmaceutical Excipients，(Great BritainPharmaceutical Press；Washington，DCAmerican PharmacistsAssociation，5th ed.)(2006)中的那些，将该文献完整地引入本文作为参考。
本文所用的术语“淀粉”意指任意类型的天然或修饰的淀粉，包括但不限于玉米淀粉(也称作玉米淀粉或maydis amylum)、马铃薯淀粉(也称作solani amylum)、稻米淀粉(也称作oryzae amylum)、小麦淀粉(也称作triticiamylum)和木薯淀粉。术语“淀粉”还意指在分子量和支链方面改变的淀粉。术语“淀粉”进一步意指化学修饰以连接化学官能基，诸如羧基、羟基、羟基亚烷基或羧基亚烷基的淀粉。本文所用的术语“羧基亚烷基”意指式-亚烷基-C(O)OH的基团或其盐。本文所用的术语“羟基亚烷基”意指式-亚烷基-OH的基团。
合适的羟基乙酸淀粉钠包括但不限于

(JRS Pharma，Patterson，NY)、

(Roquette Frères，Lestrem，France)、

(DMV International)和

(JRS Pharma，Patterson，NY)。
合适的预胶化淀粉包括但不限于

C和PGS(RoquetteFrères，Lestrem，France)、MERIGELTM(Brenntag，Ruhr，Germany)、NATIONALTM 78-1551(National Starch & Chemical Co.，Bridgewater，NJ)、

B820(Grain Processing Corp.，Muscatine，IA)和淀粉1500(Colorcon，West Point，PA)。
本文所用的术语“基本上等于”意指数值±20％的值。
本文所用的术语“基本上如所示”意指特性为图的每个点的值的±2σ(2倍标准偏差)(图中各点的标准偏差，如表20-23、30-31和49-52中所示)。
本文所用的术语“脂肪酸的糖酯”意指脂肪酸与碳水化合物或糖分子之间形成的酯化合物。在某些实施方案中，碳水化合物为葡萄糖、乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糊精等。合适的脂肪酸的糖酯类包括但不限于蔗糖脂肪酸酯类(诸如购自Mitsubishi Chemical Corp.，Tokyo，Japan的那些)。
本文所用的术语“片中片组合物”意指药物剂型，其包含外层，它被压制在片芯片剂上，使得片芯片剂完全被压制的外部片层围绕，并且使得片芯片剂无表面可见。
本文所用的术语“在雌激素溶出条件下”意指使本发明的组合物以50rpm在900mL 0.02M pH 4.5乙酸钠缓冲液中接触USP装置2，以便测定在每个不同时间时雌激素溶出的量。在某些实施方案中，片芯片剂包含至少一种共轭雌激素。
本文所用的术语“在I型治疗剂条件下”意指使本发明的组合物以50rpm在900mL 0.54％在水中的十二烷基硫酸钠中接触USP装置2，以便测定在每个不同时间时治疗剂溶出的量。在某些实施方案中，所述的治疗剂为醋酸甲羟孕酮。
本文所用的术语“在II型治疗剂条件下”意指在37℃下使本发明的组合物以75rpm在含0.2％聚山梨醇酯80(Tween 80)的900mL 10mM乙酸溶液中接触USP装置1(篮法)60分钟期限，在80分钟时将速度改变至250rpm，以便测定在每一时间时治疗剂溶出的量。在某些实施方案中，压制的外部片层包含醋酸巴多昔芬。
本文所用的术语“植物油”意指天然存在或合成的油，它们可以被精制、分级分离或氢化，包括甘油三酯类。合适的植物油包括但不限于蓖麻油、氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油、橄榄油、向日葵油、红花油、大豆油、苯甲酸苄酯、芝麻油、棉籽油和棕榈油。其它合适的植物油包括商购的合成油，诸如，但不限于MIGLYOLTM 810和812(Dynamit NobelChemicals，Sweden)NEOBEETM M5(Drew Chemical Corp.，Boonton，NJ)、ALOFINETM(Jarchem Industries，Newark，NJ)、LUBRITABTM系列(JRS Pharma，Patterson，NY)、STEROTEXTM(Abitec Corp.，Columbus，OH)、SOFTISANTM 154(Sasol，Johannesburg，South Africa)、CRODURETTM(Croda Chemicals，East Yorkshire，UK)、FANCOLTM(theFanning Corp.，Chicago，IL)、CUTINATM HR(Cognis，Monheim，Germany)、SIMULSOLTM(CJ Petrow Chemicals，Johannesburg，SouthAfrica)、EMCONTM CO(Amisol Co.，Toronto，Canada)、LIPVOLTM CO，SES和HS-K(Lipo Chemical，Paterson，NJ)和STEROTEXTM HM(AbitecCorp.，Columbus，OH)。其它合适的植物油包括R.C.Rowe和P.J.Shesky，Handbook of Pharmaceutical Excipients，(Great BritainPharmaceuticalPress；Washington，DCAmerican Pharmacists Association，5th ed.)(2006)中所列的那些，包括芝麻油、蓖麻油、玉米油和棉籽油，将该文献完整地引入本文作为参考。
除非另作陈述，否则本文所用的“重量差异”通过使用USP方法<905>(General Chapters，Uniformity of Dosage Forms)测定。在本文的上下文中，多种意指100种或100种以上片中片组合物。
正如可以理解的，本发明药物制剂中的某些处方可以具有多种功能。例如，给出的成分可以作为填充剂/稀释剂和崩解剂起作用。在某些这类情况中，给出的成分的功能可以被视为单一的，不过，其特性能够实现多种功能。
本发明在第一个方面中提供了片中片组合物，包含 a)片芯片剂，包含 一种或多种雌激素； 占片芯片剂重量约30％-约85％的片芯填充剂/稀释剂成分； 占片芯片剂重量约1％-约30％的片芯填充剂/粘合剂成分； 占片芯片剂重量约1％-约40％的片芯亲水性凝胶成形聚合物成分；和 任选占片芯片剂重量约0.01％-约2％的片芯润滑剂成分；和 b)压制的外部片，包含 一种或多种选自选择性雌激素受体调节剂和促孕剂的治疗剂； 占压制的外部片层重量约10％-约80％的外层填充剂/稀释剂成分； 占压制的外部片层重量约1％-约70％的外层填充剂/粘合剂成分； 占压制的外部片层重量约1％-约70％的外层亲水性凝胶成形聚合物成分； 占压制的外部片层重量约0.01％-约4％的任选的抗氧化剂成分；和 任选占压制的外部片层重量约0.01％-约2％的外层润滑剂成分。
本发明在第二个方面中提供了片中片组合物，包含 a)片芯片剂，包含 一种或多种雌激素； 占片芯片剂重量约30％-约85％的片芯填充剂/稀释剂成分； 占片芯片剂重量约1％-约30％的片芯填充剂/粘合剂成分； 占片芯片剂重量约1％-约40％的片芯亲水性凝胶成形聚合物成分；和 任选占片芯片剂重量约0.01％-约2％的片芯润滑剂成分；和 b)压制的外部片层，包含 一种或多种选自选择性雌激素受体调节剂和促孕剂的治疗剂； 占压制的外部片层重量约60％-约99.9％的药学上可接受的载体成分，其中药学上可接受的载体成分任选包括外层填充剂/稀释剂成分、外层填充剂/粘合剂成分和外层亲水性凝胶成形聚合物成分中的一种或多种； 任选占压制的外部片层重量约0.01％-约2％的外层润滑剂成分；和 任选占压制的外部片层重量约0.01％-约4％的抗氧化剂成分。
本发明在第三个方面中提供了片中片组合物，包含 a)片芯片剂，包含 一种或多种雌激素； 占片芯片剂重量约30％-约85％的片芯填充剂/稀释剂成分； 占片芯片剂重量约1％-约30％的片芯填充剂/粘合剂成分； 占片芯片剂重量约1％-约40％的片芯亲水性凝胶成形聚合物成分；和 任选占片芯片剂重量约0.01％-约2％的片芯润滑剂成分；和 b)压制的外部片层，包含 一种或多种选自选择性雌激素受体调节剂和促孕剂的治疗剂； 占压制的外部片层重量约25％-约65％的外层填充剂/稀释剂成分； 占压制的外部片层重量约20％-约50％的外层填充剂/粘合剂成分； 占压制的外部片层重量约2％-约15％的崩解剂成分； 任选占压制的外部片层约0.01％-约4％的外层湿润剂成分； 任选占压制的外部片层重量约0.01％-约2％的外层润滑剂成分；和 任选占压制的外部片层重量约0.01％-约4％的抗氧化剂成分。
除非另作陈述，否则将本文所述的实施方案各自提供为本发明的第一个、第二个和第三个方面。
本文所用的雌激素为dISP、Wayne、NJlays雌激素活性的天然或合成物质。在某些实施方案中，片芯片剂包括一种或多种雌激素，其选自雌二醇、苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、环戊烷丙酸雌二醇、庚酸雌二醇、癸酸雌二醇、醋酸雌二醇、双醋酸雌二醇、17α-雌二醇、炔雌醇、炔雌醇3-乙酸盐、炔雌醇3-苯甲酸盐、雌三醇、琥珀雌三醇、磷酸聚雌酮、雌酮、醋酸雌酮、硫酸雌酮、哌嗪雌酮硫酸盐、炔雌醚、美雌醇和共轭马雌激素或其它其药学上可接受的酯和醚。在某些实施方案中，片芯片剂包含至少一种共轭雌激素。在某些实施方案中，片芯片剂包括雌激素的组合。
本文所用的术语“共轭雌激素”和“共轭雌激素类”(“CE”)包括天然和合成的共轭雌激素类，诸如描述在美国药典(USP 23)中的化合物和其它本领域技术人员公认的雌激素。此外，“共轭雌激素类”意指这类化合物的酯类，诸如硫酸酯类，这类化合物的盐，诸如钠盐和这类化合物的盐的酯类，诸如硫酸酯的钠盐，和其它本领域公知的衍生物。一些具体的实例包括17-α和β-二氢马烯雌酮、马萘雌酮、17-α和β-二氢马萘雌酮、雌酮、17-β-雌二醇及其硫酸酯钠。
尽管CE一般为雌激素，诸如雌酮和马烯雌酮的混合物，但是可以将片芯片剂材料配制成使用这类混合物或仅包括所选择的或单个的雌激素成分。这些CE可以具有合成或天然来源。合成产生的雌激素实例特别包括雌酮硫酸钠、马烯雌酮硫酸钠、17α-二氢马烯雌酮硫酸钠、17β-二氢马烯雌酮硫酸钠、17α-雌二醇硫酸钠、17β-雌二醇硫酸钠、马萘雌酮硫酸钠、17α-二氢马萘雌酮硫酸钠、17β-二氢马萘雌酮硫酸钠、硫酸雌酮哌嗪和炔雌醇。还可以使用如美国专利US5,210,081中所述的8，9-脱氢雌酮的碱金属盐和8，9-脱氢雌酮硫酸酯的碱金属盐，将该文献引入本文作为参考。天然存在的CE通常获自母马尿且然后处理并且可以得到稳定。这类方法的实例如美国专利US2,565,115和US2,720,483中所述，将这些文献各自引入本文作为参考。
许多CE产品为商购的。一种这类CE产品为天然存在的CE产品，称作

(Wyeth，Madison，NJ)。由合成雌激素制备的另一种商购CE产品为

(Duramed Pharmaceuticals，Inc.，Cincinnati，Ohio)。包括在片芯片剂材料中的具体的CE剂量可以为实现特定治疗效果所需的任意剂量，并且可以根据所示的具体治疗方法和片剂中包括的具体CE的不同而改变。在某些实施方案中，CE为使用糖物质诸如乳糖、蔗糖等干燥的CE。在某些实施方案中，CE为使用乳糖干燥的CE。
本文所用的术语“促孕剂”意指具有促孕活性的天然或合成物质，诸如结合孕激素和孕激素类。在某些实施方案中，压制的外部片层包括一种或多种促孕剂，其选自乙酸孕烯醇酮、烯丙雌醇、醋酸阿那孕酮、醋酸氯地孕酮、环丙孕酮、醋酸环丙孕酮、去氧孕烯、dihydrogesterone、地美炔酮、炔孕酮、双醋酸炔诺醇、醋酸氟孕酮、孕二烯酮、醋酸羟孕酮、己酸羟孕酮、羟甲基孕酮、醋酸羟甲基孕酮、3-酮基去氧孕烯、左炔诺孕酮、利奈孕醇、美罗孕酮、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、异炔诺酮、诺孕酯、炔诺孕酮、诺孕烯酮、甲诺酮、孕酮、地诺孕素、屈螺酮、醋酸诺美孕酮、羟孕酮和曲美孕酮。在某些实施方案中，压制的外部片层包括一种或多种促孕剂，其选自醋酸甲羟孕酮或曲美孕酮。在某些实施方案中，压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮。在某些实施方案中，压制的外部片层包括促孕剂的组合。
本文所用的术语“选择性雌激素受体调节剂”为对雌激素受体具有亲和力的药物活性剂，其在某些组织中起如雌激素的作用，但阻断雌激素在其它组织中的作用。在某些实施方案中，压制的外部片层包括一种或多种选择性雌激素受体调节剂，其选自TSE-424、ERA-923、雷洛昔芬、他莫昔芬、屈洛昔芬、阿佐昔芬他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、曲沃昔芬、keoxifene、4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifene)、氯米芬、萘福昔定、二氢雷洛昔芬、拉索昔芬和巴多昔芬；或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，压制的外部片层包括一种或多种选择性雌激素受体调节剂，其选自美国专利US 5,998,402和US 6,479,535中所述的那些，将这些文献各自完整地引入本文作为参考。在某些实施方案中，压制的外部片层包括一种或多种选择性雌激素受体调节剂，其选自TSE-424、ERA-923、雷洛昔芬、他莫昔芬、屈洛昔芬、阿佐昔芬和巴多昔芬；或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，压制的外部片层包括一种或多种选择性雌激素受体调节剂，其选自雷洛昔芬和巴多昔芬；或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，压制的外部片层包含巴多昔芬或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，压制的外部片层包含醋酸巴多昔芬(巴多昔芬乙酸盐；“BZA”)。在某些实施方案中，压制的外部片层包括选择性雌激素受体调节剂的组合。
美国专利US 5,998,402和US 6,479,535中报导了巴多昔芬乙酸盐(醋酸巴多昔芬；“BZA”)的制备并且将该盐表征为具有174-178℃的熔点。醋酸巴多昔芬的合成制备也出现在一般的文献中。例如，参见Miller等，J.Med.Chem.，2001，44，1654-1657，将该文献完整地引入本文作为参考，其中报导了该盐作为结晶固体具有170.5-172.5℃的熔点。该药物生物活性的进一步的描述也出现在一般的文献中(例如Miller等Drugs of the Future，2002，27(2)，117-121)，将该文献完整地引入本文作为参考。
在某些实施方案中 片芯片剂包含至少一种共轭雌激素；且 一种或多种治疗剂选自醋酸甲羟孕酮和醋酸巴多昔芬。
所述的雌激素和治疗剂还可以包括药学上可接受的盐。在某些实施方案中，雌激素包含至多约20％、至多约15％、至多约10％、至多约9％、至多约8％、至多约7％、至多约6％、至多约5％、至多约4％、至多约3％、至多约2％、至多约1％或至多约0.5％重量的片芯片剂。在某些实施方案中，雌激素包括约0.01-约1％重量的片芯片剂。
在某些实施方案中，所述的一种或多种治疗剂包括至多约20％、至多约15％、至多约10％、至多约9％、至多约8％、至多约7％、至多约6％、至多约5％、至多约4％、至多约3％、至多约2％、至多约1％或至多约1％重量的压制的外部片层。在某些实施方案中，一种或多种治疗剂包括约0.1％-约1％重量的压制的外部片层。在某些实施方案中，一种或多种治疗剂包括约0.4％-约0.8％重量的压制的外部片层。在某些实施方案中，一种或多种治疗剂包括约7％-约8％重量的压制的外部片层。
在某些实施方案中 所述的雌激素包括约0.01％-约2％重量的片芯片剂；且 所述的一种或多种治疗剂包括约0.01％-约10％重量的压制的外部片层。
在某些实施方案中，片芯片剂占组合物重量的约10％-约70％、约10％-约60％、约10％-约50％或约20％-约40％。在某些实施方案中，压制的外部片层占组合物重量的约30％-约90％、40％-约90％、50％-约90％、40％-约80％、50％-约80％或60％-约80％。
在某些实施方案中 片芯片剂占组合物重量的约10％-约50％；且 压制的外部片层占组合物重量的约50％-约90％。
在某些实施方案中 片芯片剂占组合物重量的约10％-约40％；且 压制的外部片层占组合物重量的约60％-约90％。
在某些实施方案中，压制的外部片层具有约2kp-约7kp的硬度。在某些实施方案中，压制的外层不包含表面活性剂或湿润剂。
在某些实施方案中，压制的外部片层不含任何选自蔗糖棕榈酸酯、泊洛沙姆188、金属烷基硫酸盐、十二烷基硫酸钠、聚氧化乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯类、聚乙二醇、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、多库酯钠、季铵胺化合物、脂肪酸的糖酯类和脂肪酸甘油酯类的物质。在某些实施方案中，压制的外部片层不含十二烷基硫酸钠。
在某些实施方案中，压制的外部片层不含选自羟乙基纤维素(HEC)和羟丙基纤维素(HPC)的物质。在某些实施方案中，压制的外部片层不含羟基烷基纤维素。在某些实施方案中，压制的外层包括至少10％的填充剂/粘合剂成分。
在某些实施方案中 片芯片剂占组合物重量的约10％-约50％； 压制的外部片层占组合物重量的约50％-约90％； 压制的外部片层具有约2kp-约7kp的硬度；且 压制的外部片层不包含表面活性剂或湿润剂。
在某些实施方案中 片芯片剂占组合物重量的约10％-约50％； 压制的外部片层占组合物重量的约50％-约90％； 压制的外部片层具有约2kp-约7kp的硬度；且 压制的外部片层不含选自蔗糖棕榈酸酯、伯洛沙姆188、金属烷基硫酸盐、十二烷基硫酸钠、聚氧化乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯类、聚乙二醇、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、多库酯钠、季铵胺化合物、脂肪酸的糖酯类、脂肪酸的甘油酯类、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素的任意物质。
在某些实施方案中 片芯片剂占组合物重量的约10％-约50％； 压制的外部片层占组合物重量的约50％-约90％； 压制的外部片层具有约2kp-约7kp的硬度； 压制的外部片层不含选自蔗糖棕榈酸酯、伯洛沙姆188、金属烷基硫酸盐、十二烷基硫酸钠、聚氧化乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯类、聚乙二醇、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、多库酯钠、季铵胺化合物、脂肪酸的糖酯类、脂肪酸的甘油酯类、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素的任意物质；且 压制的外层包括至少10％的填充剂/粘合剂成分。
在某些实施方案中 片芯片剂占组合物重量的约10％-约50％； 压制的外部片层占组合物重量的约50％-约90％； 压制的外部片层具有约2kp-约7kp的硬度；且 压制的外部片层不含选自蔗糖棕榈酸酯、伯洛沙姆188、金属烷基硫酸盐、十二烷基硫酸钠、聚氧化乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯类、聚乙二醇、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、多库酯钠、季铵胺化合物、脂肪酸的糖酯类、脂肪酸的甘油酯类和羟基烷基纤维素的任意物质。
在某些实施方案中 片芯片剂占组合物重量的约10％-约50％； 压制的外部片层占组合物重量的约50％-约90％； 压制的外部片层具有约2kp-约7kp的硬度； 压制的外部片层不含选自蔗糖棕榈酸酯、伯洛沙姆188、金属烷基硫酸盐、十二烷基硫酸钠、聚氧化乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯类、聚乙二醇、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、多库酯钠、季铵胺化合物、脂肪酸的糖酯类、脂肪酸的甘油酯类和羟基烷基纤维素的任意物质；且 压制的外层包括至少10％的填充剂/粘合剂成分。
在某些实施方案中 片芯片剂占组合物重量的约10％-约40％； 压制的外部片层占组合物重量的约60％-约90％； 压制的外部片层具有约2kp-约7kp的硬度；且 压制的外部片层不含选自蔗糖棕榈酸酯、伯洛沙姆188、金属烷基硫酸盐、十二烷基硫酸钠、聚氧化乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯类、聚乙二醇、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、多库酯钠、季铵胺化合物、脂肪酸的糖酯类、脂肪酸的甘油酯类、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素的任意物质。
在某些实施方案中 片芯片剂占组合物重量的约10％-约40％； 压制的外部片层占组合物重量的约60％-约90％； 压制的外部片层具有约2kp-约7kp的硬度；且 压制的外部片层不含选自蔗糖棕榈酸酯、伯洛沙姆188、金属烷基硫酸盐、十二烷基硫酸钠、聚氧化乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯类、聚乙二醇、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、多库酯钠、季铵胺化合物、脂肪酸的糖酯类、脂肪酸的甘油酯类、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素的任意物质；且 压制的外层包括至少10％的填充剂/粘合剂成分。
在某些实施方案中 片芯片剂占组合物重量的约10％-约40％； 压制的外部片层占组合物重量的约60％-约90％； 压制的外部片层具有约2kp-约7kp的硬度；且 压制的外部片层不含选自蔗糖棕榈酸酯、伯洛沙姆188、金属烷基硫酸盐、十二烷基硫酸钠、聚氧化乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯类、聚乙二醇、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、多库酯钠、季铵胺化合物、脂肪酸的糖酯类、脂肪酸的甘油酯类和羟基烷基纤维素的任意物质。
在某些实施方案中 片芯片剂占组合物重量的约10％-约40％； 压制的外部片层占组合物重量的约60％-约90％； 压制的外部片层具有约2kp-约7kp的硬度； 压制的外部片层不含选自蔗糖棕榈酸酯、伯洛沙姆188、金属烷基硫酸盐、十二烷基硫酸钠、聚氧化乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯类、聚乙二醇、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、多库酯钠、季铵胺化合物、脂肪酸的糖酯类、脂肪酸的甘油酯类和羟基烷基纤维素的任意物质；且 压制的外层包括至少10％的填充剂/粘合剂成分。
在某些实施方案中，所述的亲水性凝胶成形聚合物以不依赖于pH的方式溶胀。在某些实施方案中，片芯和外层亲水性凝胶成形聚合物成分之一或它们两者包含羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶和瓜尔胶中的一种或多种。在某些实施方案中，所述的亲水性凝胶成形聚合物成分为羟丙基甲基纤维素(“HPMC”；也称作羟丙甲纤维素)。合适的HPMC聚合物包括但不限于羟丙基甲基纤维素聚合物的METHOCELTM系列，诸如METHOCELTM Premium K100M CR、METHOCELTM Premium K4M CR和METHOCELTM Premium K100LV(Dow Chemical Co.，Midland，MI)。在某些实施方案中，所述的亲水性凝胶成形聚合物成分包括HPMCK100M CR。提供这些实施方案还为了本发明第二个方面的片芯和任选的外层亲水性凝胶成形聚合物成分。
在某些实施方案中，片芯和外层亲水性凝胶成形聚合物成分之一或它们两者包含具有约7％-约12％重量的羟丙基的羟丙基甲基纤维素聚合物。在某些实施方案中，片芯和外层亲水性凝胶成形聚合物成分之一或它们两者包括具有约19％-约24％重量的甲氧基的羟丙基甲基纤维素聚合物。提供这些实施方案还为了本发明第二个方面的片芯和任选的外层亲水性凝胶成形聚合物成分。
在某些实施方案中，片芯和外层亲水性凝胶成形聚合物成分之一或它们两者包括具有约80cP-约150,000cP表观粘度的聚合物。在某些实施方案中，片芯和外层亲水性凝胶成形聚合物成分之一或它们两者包含具有约3000-约6000cP表观粘度的聚合物。在某些实施方案中，片芯和外层亲水性凝胶成形聚合物成分之一或它们两者包括具有约80-约120cP表观粘度的聚合物。在某些实施方案中，片芯和外层亲水性凝胶成形聚合物成分之一或它们两者包含具有约80,000-约120,000cP表观粘度的聚合物。提供上述实施方案还为了本发明第二个方面的片芯和任选的外层亲水性凝胶成形聚合物成分。
在某些实施方案中，片芯和外层填充剂/稀释剂成分之一或它们两者包含一种或多种填充剂物质。在某些实施方案中，片芯和外层填充剂/稀释剂成分之一或它们两者包含一种或多种稀释剂物质。在某些实施方案中，片芯和外层填充剂/稀释剂成分之一或它们两者包含一种或多种为稀释剂和填充剂的物质。
在某些实施方案中，本发明第一个、第二个或第三个方面的片芯填充剂/稀释剂成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐中的一种或多种。在某些实施方案中，本发明第一个、第二个或第三个方面的片芯填充剂/稀释剂成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糊精、山梨醇和木糖醇中的一种或多种。在某些实施方案中，本发明第一个、第二个或第三个方面的片芯填充剂/稀释剂成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一种或多种。在某些实施方案中，本发明第一个、第二个或第三个方面的片芯填充剂/稀释剂成分不含蔗糖。
在某些实施方案中，本发明第一个或第三个方面的外层填充剂/稀释剂成分或本发明第二个方面任选的外层填充剂/稀释剂成分(如果存在)包含乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐中的一种或多种。在某些实施方案中，本发明第一个或第三个方面的外层填充剂/稀释剂成分或本发明第二个方面任选的外层填充剂/稀释剂成分(如果存在)包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糊精、山梨醇和木糖醇中的一种或多种。在某些实施方案中，本发明第一个或第三个方面的外层填充剂/稀释剂成分或本发明第二个方面任选的外层填充剂/稀释剂成分(如果存在)包括乳糖和乳糖一水合物中的一种或多种。在某些实施方案中，本发明第一个或第三个方面的外层填充剂/稀释剂成分或本发明第二个方面任选的外层填充剂/稀释剂成分(如果存在)不含蔗糖。
在某些实施方案中，术语“粘合剂”意指增加包含本发明药物制剂的药物组合物的机械强度和/或可压缩性的物质。在某些实施方案中，片芯和外层填充剂/粘合剂成分之一或它们两者包含一种或多种填充剂物质。在某些实施方案中，片芯和外层填充剂/粘合剂成分之一或它们两者包含一种或多种粘合剂物质。在某些实施方案中，片芯和外层填充剂/粘合剂成分之一或它们两者包含一种或多种为填充剂和粘合剂的物质。
在某些实施方案中，本发明第一个、第二个或第三个方面的片芯填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶和黄蓍胶的一种或多种。在某些实施方案中，本发明第一个、第二个或第三个方面的片芯填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素。
在某些实施方案中，本发明第一个方面的外层填充剂/粘合剂成分或本发明第二个方面的任选的外层填充剂/粘合剂成分(如果存在)包含微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶和黄蓍胶中的一种或多种。在某些实施方案中，本发明第一个方面的外层填充剂/粘合剂成分或本发明第二个方面的任选的外层填充剂/粘合剂成分(如果存在)包含微晶纤维素。在某些实施方案中，本发明第一个方面的外层填充剂/粘合剂成分或本发明第二个方面的任选的外层填充剂/粘合剂成分(如果存在)不含聚乙烯吡咯烷酮。
在某些实施方案中，本发明第三个方面的外层填充剂/粘合剂成分包括硅化微晶纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶和黄蓍胶中的一种或多种。在某些实施方案中，本发明第三个方面的外层填充剂/粘合剂成分包括硅化微晶纤维素。在某些实施方案中、本发明第三个方面的外层填充剂/粘合剂成分不含聚乙烯吡咯烷酮。
在某些实施方案中、片芯片剂和压制的外部片层之一或它们两者任选包含润滑剂成分。在某些实施方案中、任选的片芯润滑剂成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亚烷基二醇中的一种或多种。在某些实施方案中，任选的片芯润滑剂成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油和石蜡中的一种或多种。在某些实施方案中，任选的片芯润滑剂成分(如果存在)包括硬脂酸镁。
在某些实施方案中，任选的外层润滑剂成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亚烷基二醇中的一种或多种。在某些实施方案中，任选的外层润滑剂成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油和石蜡中的一种或多种。在某些实施方案中，任选的外层润滑剂成分(如果存在)包括硬脂酸镁。上述实施方案还可以提供给本发明的第一个、第二个或第三个方面。
在某些实施方案中，压制的外部片层任选包含抗氧化剂成分。所述的抗氧化剂成分可以为单一化合物，诸如抗坏血酸或抗氧化剂的混合物。各种抗氧化剂为本领域公知的并且适用于本发明。这类可以用于本发明的抗氧化剂的实例包括维生素E、醋酸维生素E(例如，来自BASF，FlorhamPark，NJ的干醋酸维生素E 50％ DC；也称作D，L-α-醋酸生育酚)、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、BHT(丁羟甲苯)和BHA(丁羟茴醚)，它们各自任选与一定量的抗坏血酸结合。
在某些实施方案中，所述的抗氧化剂成分(如果存在)包括抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、维生素E、醋酸维生素E、丁羟甲苯和丁羟茴醚中的一种或多种。在某些实施方案中，任选的抗氧化剂成分(如果存在)包括抗坏血酸、维生素E和醋酸维生素E中的一种或多种。在某些实施方案中，任选的抗氧化剂成分(如果存在)包括抗坏血酸和醋酸维生素E中的一种或多种。上述实施方案还可以提供给本发明的第一个、第二个或第三个方面。
在某些实施方案中，本发明第三个方面的外层崩解剂成分包括交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交聚维酮、藻酸、藻酸钠、藻酸钾、藻酸钙、淀粉、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、纤维素絮凝物和羧甲基纤维素中的一种或多种。在某些实施方案中，本发明第三个方面的外层崩解剂成分包括羟基乙酸淀粉钠和预胶化淀粉中的一种或多种。
在某些实施方案中，本发明第三个方面的任选的湿润剂成分(如果存在)包括聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多库酯钠、季铵胺化合物、脂肪酸的糖酯类、聚乙氧基化脂肪酸酯类或聚乙醇酸化甘油酯类中的一种或多种。在某些实施方案中，本发明第三个方面的任选的湿润剂成分(如果存在)包括聚乙二醇-聚丙二醇共聚物。在某些实施方案中，本发明第三个方面的任选的湿润剂成分(如果存在)包括伯洛沙姆188。
在某些实施方案中，本发明第一个或第二个方面的片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占片芯片剂重量的约1％-约40％、约1％-约30％、约5％-约15％、约15％-约25％、约25％-约35％或约30％-约40％。在某些实施方案中，本发明第一个方面的外层亲水性凝胶成形聚合物成分或本发明第二个方面的任选的外层亲水性凝胶成形聚合物成分(如果存在)占压制的外部片层重量的约1％-约60％、约1％-约50％、约1％-约40％、约1％-约30％、约1％-约8％、约8％-约15％、约15％-约30％、约30％-约50％、约50％-约60％或约30％-约60％。
在某些实施方案中，本发明第一个、第二个或第三个方面的片芯填充剂/稀释剂成分占片芯片剂重量的约30％-约85％、约40％-约85％、约40％-约75％、约50％-约85％、约50％-约60％、约60％-约70％或约70％-约80％。在某些实施方案中，本发明第一个方面的外层填充剂/稀释剂成分或本发明第二个方面的任选的外层填充剂/稀释剂成分(如果存在)占压制的外部片层重量的约10％-约80％、约10％-约70％、约10％-约60％、约10％-约50％、约10％-约40％、约10％-约20％、约20％-约30％、约30％-约40％、约40％-约50％、约50％-约60％、约60％-约70％、约20％-约60％或约30％-约60％。在某些实施方案中，本发明第三个方面的外层填充剂/稀释剂成分占压制的外部片层约25％-约65％、约35％-约55％或约40％-约50％。
在某些实施方案中，本发明第一个、第二个或第三个方面的片芯填充剂/粘合剂成分占片芯片剂重量的约1％-约30％、约5％-约25％、约10％-约20％。在某些实施方案中，本发明第一个方面的外层填充剂/粘合剂成分或本发明第二个方面的任选的外层填充剂/粘合剂成分(如果存在)占压制的外部片层重量的约1％-约70％、约1％-约60％、约1％-约50％、约1％-约10％、约10％-约30％、约30％-约40％、约40％-约50％或约50％-约60％。在某些实施方案中，本发明第三个方面的外层填充剂/稀释剂成分占压制的外部片层的约20％-约50％、约25％-约45％或约30％-约40％。
在某些实施方案中，任选的片芯润滑剂成分(如果存在)占约片芯片剂重量的0.01％-约2％、约0.01％-约1％、约0.1％-约2％或约0.1％-约1％的润滑剂成分。在某些实施方案中，任选的外层润滑剂成分(如果存在)占压制的外部片层重量的约0.01％-约2％、0.01％-约1％、0.1％-约2％或约0.1％-约1％的润滑剂成分。
在某些实施方案中，任选的抗氧化剂(如果存在)占压制的外部片层重量的约0.01％-约4％、约0.01％-约3％或约0.01％-约2％的抗氧化剂成分。
在某些实施方案中，本发明第三个方面的外层崩解剂成分占压制的外部片层的约2％-约15％、约5％-约15％、约8％-约12％或约9％-约11％。
在某些实施方案中，本发明第三个方面的任选的外层湿润剂成分(如果存在)占压制的外部片层的约0.01％-约4％、约0.1％-约3％、约0.1％-约3％、约0.5％-约3％或约1％-约3％。
在某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分占片芯片剂重量的约50％-约85％； 片芯填充剂/粘合剂成分占片芯片剂重量的约10％-约20％； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占片芯片剂重量的约5％-约15％；且 外层亲水性凝胶成形聚合物成分占压制的外部片层重量的约1％-约8％。
在上述实施方案的某些实施方案中 片芯片剂包含至少一种共轭雌激素； 压制的外部片层包含醋酸巴多昔芬； 雌激素从组合物中的溶出特性基本上如图30、48、51或53中的任意一个中所示；且 在II型治疗剂溶出条件下治疗剂从组合物中的溶出特性基本上如图27、41、44或46中的任意一个中所示。
在某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分占片芯片剂重量的约50％-约85％； 片芯填充剂/粘合剂成分占片芯片剂重量的约10％-约20％； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占片芯片剂重量的约5％-约15％；且 外层亲水性凝胶成形聚合物成分占压制的外部片层重量的约8％-约15％。
在上述实施方案的某些实施方案中 片芯片剂包含至少一种共轭雌激素； 压制的外部片层包含醋酸巴多昔芬； 雌激素从组合物中的溶出特性基本上如图31或49中所示；且 在II型治疗剂溶出条件下治疗剂从组合物中的溶出特性基本上如图28或42中所示；或 片芯片剂包含至少一种共轭雌激素； 压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮； 雌激素从组合物中的溶出特性基本上如实施例16的图35中所示；且 在I型治疗剂溶出条件下治疗剂从组合物中的溶出特性基本上如实施例16的图39中所示。
在某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分占片芯片剂重量的约50％-约85％； 片芯填充剂/粘合剂成分占片芯片剂重量的约10％-约20％； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占片芯片剂重量的约5％-约15％；且 外层亲水性凝胶成形聚合物成分占压制的外部片层重量的约15％-约30％。
在上述实施方案的某些实施方案中 片芯片剂包含至少一种共轭雌激素； 压制的外部片层包含醋酸巴多昔芬； 雌激素从组合物中的溶出特性基本上如图32、50、52或54中的任意一个中所示；且 在II型治疗剂溶出条件下治疗剂从组合物中的溶出特性基本上如图29、43、45或47中的任意一个中所示；或 片芯片剂包含至少一种共轭雌激素； 压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮； 雌激素从组合物中的溶出特性基本上如图6、实施例9的图33或实施例18的图35中的任意一个中所示；且 在I型治疗剂溶出条件下治疗剂从组合物中的溶出特性基本上如图3、实施例9的图37、或实施例18的图39中的任意一个中所示。
在某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分占片芯片剂重量的约50％-约85％； 片芯填充剂/粘合剂成分占片芯片剂重量的约10％-约20％； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占片芯片剂重量的约5％-约15％；且 外层亲水性凝胶成形聚合物成分占压制的外部片层重量的约30％-约50％。
在上述实施方案的某些实施方案中 片芯片剂包含至少一种共轭雌激素； 压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮； 雌激素从组合物中的溶出特性基本上如实施例20的图36、实施例15的图35或实施例13的图34中的任意一个中所示；且 在I型治疗剂溶出条件下治疗剂从组合物中的溶出特性基本上如实施例20的图40、实施例15的图39或实施例13的图38中的任意一个中所示。
在某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分占片芯片剂重量的约50％-约85％； 片芯填充剂/粘合剂成分占片芯片剂重量的约10％-约20％； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占片芯片剂重量的约15％-约25％；且 外层亲水性凝胶成形聚合物成分占压制的外部片层重量的约1％-约8％。
在某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分占片芯片剂重量的约50％-约85％； 片芯填充剂/粘合剂成分占片芯片剂重量的约10％-约20％； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占片芯片剂重量的约15％-约25％；且 外层亲水性凝胶成形聚合物成分占压制的外部片层重量的约8％-约15％。
在某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分占片芯片剂重量的约50％-约85％； 片芯填充剂/粘合剂成分占片芯片剂重量的约10％-约20％； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占片芯片剂重量的约15％-约25％；且 外层亲水性凝胶成形聚合物成分占压制的外部片层重量的约15％-约30％。
在上述实施方案的某些实施方案中 片芯片剂包含至少一种共轭雌激素； 压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮； 雌激素从组合物中的溶出特性基本上如图5中所示；且 在I型治疗剂溶出条件下治疗剂从组合物中的溶出特性基本上如图2中所示。
在某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分占片芯片剂重量的约50％-约85％； 片芯填充剂/粘合剂成分占片芯片剂重量的约10％-约20％； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占片芯片剂重量的约15％-约25％；且 外层亲水性凝胶成形聚合物成分占压制的外部片层重量的约30％-约50％。
在某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分占片芯片剂重量的约40％-约75％； 片芯填充剂/粘合剂成分占片芯片剂重量的约10％-约20％； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占片芯片剂重量的约25％-约35％；且 外层亲水性凝胶成形聚合物成分占压制的外部片层重量的约1％-约8％。
在某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分占片芯片剂重量的约40％-约75％； 片芯填充剂/粘合剂成分占片芯片剂重量的约10％-约20％； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占片芯片剂重量的约25％-约35％；且 外层亲水性凝胶成形聚合物成分占压制的外部片层重量的约8％-约15％。
在某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分占片芯片剂重量的约40％-约75％； 片芯填充剂/粘合剂成分占片芯片剂重量的约10％-约20％； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占片芯片剂重量的约25％-约35％；且 外层亲水性凝胶成形聚合物成分占压制的外部片层重量的约15％-约30％。
在上述实施方案的某些实施方案中 片芯片剂包含至少一种共轭雌激素； 压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮； 雌激素从组合物中的溶出特性基本上如图4中所示；且 在I型治疗剂溶出条件下治疗剂从组合物中的溶出特性基本上如图1中所示。
在某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分占片芯片剂重量的约40％-约75％； 片芯填充剂/粘合剂成分占片芯片剂重量的约10％-约20％； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占片芯片剂重量的约25％-约35％；且 外层亲水性凝胶成形聚合物成分占压制的外部片层重量的约30％-约50％。
在某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐中的一种或多种； 片芯填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶和黄蓍胶中的一种或多种； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分包括羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶和瓜尔胶中的一种或多种； 任选的片芯润滑剂成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亚烷基二醇中的一种或多种； 外层填充剂/稀释剂成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐中的一种或多种； 外层填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶和黄蓍胶中的一种或多种； 外层亲水性凝胶成形聚合物包括羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶和瓜尔胶中的一种或多种； 任选的外层润滑剂成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亚烷基二醇中的一种或多种； 任选的抗氧化剂成分(如果存在)包括抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、维生素E、醋酸维生素E、丁羟甲苯和丁羟茴醚中的一种或多种； 片芯片剂包含至少一种共轭雌激素；且 压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮或醋酸巴多昔芬。
在某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一种或多种； 片芯填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分包括羟丙基甲基纤维素； 任选的片芯润滑剂成分(如果存在)包括硬脂酸镁； 外层亲填充剂/稀释剂成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一种或多种； 外层填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素； 外层亲水性凝胶成形聚合物包括羟丙基甲基纤维素； 任选的外层润滑剂成分(如果存在)包括硬脂酸镁； 任选的抗氧化剂成分(如果存在)包括抗坏血酸和醋酸维生素E中的一种或多种； 片芯片剂包含至少一种共轭雌激素；且 压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮或醋酸巴多昔芬。
在某些实施方案中，本发明第二个方面中的药学上可接受的载体成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙、金属碳酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、明胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶和瓜尔胶中的一种或多种。在某些实施方案中，药学上可接受的载体成分包括乳糖、乳糖一水合物、微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。
在某些实施方案中，药学上可接受的载体成分包括外层填充剂/稀释剂成分。在某些实施方案中，药学上可接受的载体成分包括外层填充剂/粘合剂成分。在某些实施方案中，药学上可接受的载体成分包括外层亲水性凝胶成形聚合物成分。
在某些实施方案中，药学上可接受的载体成分包括 约30％-约99.9％重量的外层填充剂/稀释剂成分；和 约1％-约70％重量的外层填充剂/粘合剂成分。
在某些实施方案中，药学上可接受的载体成分包括 约30％-约99.9％重量的外层填充剂/稀释剂成分；和 约1％-约70％重量的外层亲水性凝胶成形聚合物成分。
在某些实施方案中，药学上可接受的载体成分包括 约30％-约99.9％重量的外层填充剂/粘合剂成分；和 约1％-约70％重量的外层亲水性凝胶成形聚合物成分。
在某些实施方案中，药学上可接受的载体成分包括 约50％-约99％重量的外层填充剂/稀释剂成分；和 约1％-约30％重量的外层填充剂/粘合剂成分。
在某些实施方案中，药学上可接受的载体成分包括 约50％-约99％重量的外层填充剂/稀释剂成分；和 约1％-约30％重量的外层亲水性凝胶成形聚合物成分。
在某些实施方案中，药学上可接受的载体成分包括 约50％-约99％重量的外层填充剂/粘合剂成分；和 约1％-约30％重量的外层亲水性凝胶成形聚合物成分。
在某些实施方案中，药学上可接受的载体成分包括 约20％-约60％重量的外层填充剂/稀释剂成分；和 约20％-约60％重量的外层填充剂/粘合剂成分。
在某些实施方案中，药学上可接受的载体成分包括 约20％-约60％重量的外层填充剂/稀释剂成分；和 约20％-约60％重量的外层亲水性凝胶成形聚合物成分。
在某些实施方案中，药学上可接受的载体成分包括 约20％-约60％重量的外层填充剂/粘合剂成分；和 约20％-约60％重量的外层亲水性凝胶成形聚合物成分。
在某些实施方案中 药学上可接受的载体成分包括外层填充剂/粘合剂成分； 片芯片剂包含至少一种共轭雌激素； 压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮； 雌激素从组合物中的溶出特性基本上如实施例14的图34中所示；且 在I型治疗剂溶出条件下治疗剂从组合物中的溶出特性基本上如实施例14的图38中所示。
在某些实施方案中 药学上可接受的载体成分包括 约30％-约99.9％重量的外层填充剂/稀释剂成分；和 约1％-约70％重量的外层填充剂/粘合剂成分；且 片芯片剂包含至少一种共轭雌激素； 压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮； 雌激素从组合物中的溶出特性基本上如实施例11的图33、实施例8的图33、实施例12的图34或实施例21的图36中的任意一个中所示；且 在I型治疗剂溶出条件下治疗剂从组合物中的溶出特性基本上如实施例11的图38、实施例8的图37、实施例12的图38或实施例21的图40中的任意一个中所示。
在某些实施方案中 药学上可接受的载体成分包括 约30％-约99.9％重量的外层填充剂/粘合剂成分；和 约1％-约70％重量的外层亲水性凝胶成形聚合物成分；且 片芯片剂包含至少一种共轭雌激素； 压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮； 雌激素从组合物中的溶出特性基本上如实施例19的图36或实施例14的图34中所示；且 在I型治疗剂溶出条件下治疗剂从组合物中的溶出特性基本上如实施例19的图40或实施例14的图38中所示。
在某些实施方案中 药学上可接受的载体成分包括外层填充剂/粘合剂成分； 片芯片剂包含至少一种共轭雌激素； 压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮； 雌激素从组合物中的溶出特性基本上如实施例10的图33或实施例17的图35中所示；且 在I型治疗剂溶出条件下治疗剂从组合物中的溶出特性基本上如实施例10的图37或实施例17的图39中所示。
在某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分占片芯片剂重量的约50％-约85％； 片芯填充剂/粘合剂成分占片芯片剂重量的约10％-约20％； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占片芯片剂重量的约5％-约15％；且 任选的外层亲水性凝胶成形聚合物成分(如果存在)占压制的外部片层重量的约1％-约8％。
在某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分占片芯片剂重量的约50％-约85％； 片芯填充剂/粘合剂成分占片芯片剂重量的约10％-约20％； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占片芯片剂重量的约5％-约15％；且 任选的外层亲水性凝胶成形聚合物成分(如果存在)占压制的外部片层重量的约8％-约15％。
在某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分占片芯片剂重量的约50％-约85％； 片芯填充剂/粘合剂成分占片芯片剂重量的约10％-约20％； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占片芯片剂重量的约5％-约15％；且 任选的外层亲水性凝胶成形聚合物成分(如果存在)占压制的外部片层重量的约15％-约30％。
在某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分占片芯片剂重量的约50％-约85％； 片芯填充剂/粘合剂成分占片芯片剂重量的约10％-约20％； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占片芯片剂重量的约5％-约15％；且 任选的外层亲水性凝胶成形聚合物成分(如果存在)占压制的外部片层重量的约30％-约50％。
在某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分占片芯片剂重量的约50％-约85％； 片芯填充剂/粘合剂成分占片芯片剂重量的约10％-约20％； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占片芯片剂重量的约15％-约25％；且 任选的外层亲水性凝胶成形聚合物成分(如果存在)占压制的外部片层重量的约1％-约8％。
在某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分占片芯片剂重量的约50％-约85％； 片芯填充剂/粘合剂成分占片芯片剂重量的约10％-约20％； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占片芯片剂重量的约15％-约25％；且 任选的外层亲水性凝胶成形聚合物成分(如果存在)占压制的外部片层重量的约8％-约15％。
在某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分占片芯片剂重量的约50％-约85％； 片芯填充剂/粘合剂成分占片芯片剂重量的约10％-约20％； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占片芯片剂重量的约15％-约25％；且 任选的外层亲水性凝胶成形聚合物成分(如果存在)占压制的外部片层重量的约15％-约30％。
在某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分占片芯片剂重量的约50％-约85％； 片芯填充剂/粘合剂成分占片芯片剂重量的约10％-约20％； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占片芯片剂重量的约15％-约25％；且 任选的外层亲水性凝胶成形聚合物成分(如果存在)占压制的外部片层重量的约30％-约50％。
在某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分占片芯片剂重量的约40％-约75％； 片芯填充剂/粘合剂成分占片芯片剂重量的约10％-约20％； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占片芯片剂重量的约25％-约35％；且 任选的外层亲水性凝胶成形聚合物成分(如果存在)占压制的外部片层重量的约1％-约8％。
在某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分占片芯片剂重量的约40％-约75％； 片芯填充剂/粘合剂成分占片芯片剂重量的约10％-约20％； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占片芯片剂重量的约25％-约35％；且 任选的外层亲水性凝胶成形聚合物成分(如果存在)占压制的外部片层重量的约8％-约15％。
在某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分占片芯片剂重量的约40％-约75％； 片芯填充剂/粘合剂成分占片芯片剂重量的约10％-约20％； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占片芯片剂重量的约25％-约35％；且 任选的外层亲水性凝胶成形聚合物成分(如果存在)占压制的外部片层重量的约15％-约30％。
在本发明第二个方面的某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分占片芯片剂重量的约40％-约75％； 片芯填充剂/粘合剂成分占片芯片剂重量的约10％-约20％； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占片芯片剂重量的约25％-约35％；且 任选的外层亲水性凝胶成形聚合物成分(如果存在)占压制的外部片层重量的约30％-约50％。
本发明第二个方面的实施方案中的片芯填充剂/稀释剂成分、片芯填充剂/粘合剂成分、片芯亲水性凝胶成形聚合物成分、片芯外层润滑剂成分、任选的外层填充剂/稀释剂成分、任选的外层填充剂/粘合剂成分、任选的亲水性凝胶成形聚合物成分和任选的外层润滑剂成分可以包括与如本文对本发明第一个方面中所述相同的材料。
在本发明第二个方面的某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐中的一种或多种； 片芯填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶和黄蓍树胶中的一种或多种； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分包括羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶和瓜尔胶中的一种或多种； 任选的片芯润滑剂成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亚烷基二醇中的一种或多种； 药学上可接受的载体成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙、金属碳酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、明胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶和瓜尔胶中的一种或多种； 任选的外层润滑剂成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亚烷基二醇中的一种或多种； 任选的抗氧化剂成分(如果存在)包括抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、维生素E、醋酸维生素E、丁羟甲苯和丁羟茴醚中的一种或多种； 片芯片剂包含至少一种共轭雌激素；且 压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮或醋酸巴多昔芬。
在某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一种或多种； 片芯填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分包括羟丙基甲基纤维素； 任选的片芯润滑剂成分(如果存在)包括硬脂酸镁； 药学上可接受的载体成分包括乳糖、乳糖一水合物、微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种； 任选的外层润滑剂成分(如果存在)包括硬脂酸镁； 任选的抗氧化剂成分(如果存在)包括抗坏血酸和醋酸维生素E中的一种或多种； 片芯片剂包含至少一种共轭雌激素；且 压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮或醋酸巴多昔芬。
在本发明第二个方面的某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐中的一种或多种； 片芯填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶和黄蓍胶中的一种或多种； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分包括羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶和瓜尔胶中的一种或多种； 任选的片芯润滑剂成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亚烷基二醇中的一种或多种； 任选的外层填充剂/稀释剂成分(如果存在)包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐中的一种或多种； 任选的外层填充剂/粘合剂成分(如果存在)包括微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶和黄蓍胶中的一种或多种； 任选的外层亲水性凝胶成形聚合物成分(如果存在)包括羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶和瓜尔胶中的一种或多种； 任选的外层润滑剂成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亚烷基二醇中的一种或多种； 任选的抗氧化剂成分(如果存在)包括抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、维生素E、醋酸维生素E、丁羟甲苯和丁羟茴醚中的一种或多种； 片芯片剂包含至少一种共轭雌激素；且 压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮或醋酸巴多昔芬。
在本发明第二个方面的某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一种或多种； 片芯填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分包括羟丙基甲基纤维素； 任选的片芯润滑剂成分(如果存在)包括硬脂酸镁； 任选的外层填充剂/稀释剂成分(如果存在)包括乳糖和乳糖一水合物中的一种或多种； 任选的外层填充剂/粘合剂成分(如果存在)包括微晶纤维素； 任选的外层亲水性凝胶成形聚合物成分(如果存在)包括羟丙基甲基纤维素； 任选的外层润滑剂成分(如果存在)包括硬脂酸镁； 任选的抗氧化剂成分(如果存在)包括抗坏血酸和醋酸维生素E中的一种或多种； 片芯片剂包含至少一种共轭雌激素；且 压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮或醋酸巴多昔芬。
在本发明第三个方面的某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分占片芯片剂重量的约50％-约85％； 片芯填充剂/粘合剂成分占片芯片剂重量的约10％-约20％； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占片芯片剂重量的约5％-约15％； 外层填充剂/稀释剂成分占压制的外部片层重量的约35％-约55％； 外层填充剂/粘合剂成分占压制的外部片层重量的约25％-约45％； 崩解剂成分占约5％-约15％重量的压制的外部片层； 任选外层湿润剂成分占压制的外部片层的约0.1％-约3％； 任选的外层润滑剂成分占压制的外部片层重量的约0.01％-约2％；且 任选的抗氧化剂成分占压制的外部片层重量的约0.01％-约3％。
在本发明第三个方面的某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分占片芯片剂重量的约50％-约85％； 片芯填充剂/粘合剂成分占片芯片剂重量的约10％-约20％； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占片芯片剂重量的约15％-约30％； 外层填充剂/稀释剂成分占压制的外部片层重量的约35％-约55％； 外层填充剂/粘合剂成分占压制的外部片层重量的约25％-约45％； 崩解剂成分占压制的外部片层重量的约5％-约15％； 任选外层湿润剂成分占压制的外部片层的约0.1％-约3％； 任选的外层润滑剂成分占压制的外部片层重量的约0.01％-约2％；且 任选的抗氧化剂成分占压制的外部片层重量的约0.01％-约3％。
在本发明第三个方面的某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分占片芯片剂重量的约50％-约85％； 片芯填充剂/粘合剂成分占片芯片剂重量的约10％-约20％； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占片芯片剂重量的约25％-约35％； 外层填充剂/稀释剂成分占压制的外部片层重量的约35％-约55％； 外层填充剂/粘合剂成分占压制的外部片层重量的约25％-约45％； 崩解剂成分占压制的外部片层重量的约5％-约15％； 任选外层湿润剂成分占压制的外部片层的约0.1％-约3％； 任选的外层润滑剂成分占压制的外部片层重量的约0.01％-约2％；且 任选的抗氧化剂成分占压制的外部片层重量的约0.01％-约3％。
在本发明第三个方面的某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分占片芯片剂重量的约50％-约85％； 片芯填充剂/粘合剂成分占片芯片剂重量的约10％-约20％； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占片芯片剂重量的约5％-约15％； 外层填充剂/稀释剂成分占压制的外部片层重量的约40％-约50％； 外层填充剂/粘合剂成分占压制的外部片层重量的约30％-约40％； 崩解剂成分占压制的外部片层重量的约8％-约12％； 任选外层湿润剂成分占压制的外部片层的约0.5％-约3％； 任选的外层润滑剂成分占压制的外部片层重量的约0.01％-约2％；且 任选的抗氧化剂成分占压制的外部片层重量的约0.01％-约3％。
在本发明第三个方面的某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分占片芯片剂重量的约50％-约85％； 片芯填充剂/粘合剂成分占片芯片剂重量的约10％-约20％； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占片芯片剂重量的约15％-约30％； 外层填充剂/稀释剂成分占压制的外部片层重量的约40％-约50％； 外层填充剂/粘合剂成分占压制的外部片层重量的约30％-约40％； 崩解剂成分占压制的外部片层重量的约8％-约12％； 任选外层湿润剂成分占压制的外部片层的约0.5％-约3％； 任选的外层润滑剂成分占压制的外部片层重量的约0.01％-约2％；且 任选的抗氧化剂成分占压制的外部片层重量的约0.01％-约3％。
在本发明第三个方面的某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分占片芯片剂重量的约50％-约85％； 片芯填充剂/粘合剂成分占片芯片剂重量的约10％-约20％； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占片芯片剂重量的约25％-约35％； 外层填充剂/稀释剂成分包括压制的外部片层重量的约40％-约50％； 外层填充剂/粘合剂成分包括压制的外部片层重量的约30％-约40％； 崩解剂成分占压制的外部片层重量的约8％-约12％； 任选外层湿润剂成分占压制的外部片层的约0.5％-约3％； 任选的外层润滑剂成分占压制的外部片层重量的约0.01％-约2％；且 任选的抗氧化剂成分占压制的外部片层重量的约0.01％-约3％。
在本发明第三个方面的某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分占片芯片剂重量的约50％-约85％； 片芯填充剂/粘合剂成分占片芯片剂重量的约10％-约20％； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占片芯片剂重量的约5％-约15％； 外层填充剂/稀释剂成分占压制的外部片层重量的约40％-约50％； 外层填充剂/粘合剂成分占压制的外部片层重量的约30％-约40％； 崩解剂成分占压制的外部片层重量的约9％-约11％； 任选外层湿润剂成分占压制的外部片层的约1％-约3％； 任选的外层润滑剂成分占压制的外部片层重量的约0.01％-约2％；且 任选的抗氧化剂成分占压制的外部片层重量的约0.01％-约3％。
在本发明第三个方面的某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分占片芯片剂重量的约50％-约85％； 片芯填充剂/粘合剂成分占片芯片剂重量的约10％-约20％； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占片芯片剂重量的约15％-约30％； 外层填充剂/稀释剂成分占压制的外部片层重量的约40％-约50％； 外层填充剂/粘合剂成分占压制的外部片层重量的约30％-约40％； 崩解剂成分占压制的外部片层重量的约9％-约11％； 任选外层湿润剂成分占压制的外部片层的约1％-约3％； 任选的外层润滑剂成分占压制的外部片层重量的约0.01％-约2％；且 任选的抗氧化剂成分占压制的外部片层重量的约0.01％-约3％。
在本发明第三个方面的某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分占片芯片剂重量的约50％-约85％； 片芯填充剂/粘合剂成分占片芯片剂重量的约10％-约20％； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占片芯片剂重量的约25％-约35％； 外层填充剂/稀释剂成分占压制的外部片层重量的约40％-约50％； 外层填充剂/粘合剂成分占压制的外部片层重量的约30％-约40％； 崩解剂成分占压制的外部片层重量的约9％-约11％； 任选外层湿润剂成分占压制的外部片层的约1％-约3％； 任选的外层润滑剂成分占压制的外部片层重量的约0.01％-约2％；且 任选的抗氧化剂成分占压制的外部片层重量的约0.01％-约3％。
在本发明第三个方面的某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐中的一种或多种； 片芯填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶和黄蓍胶中的一种或多种； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分包括羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶和瓜尔胶中的一种或多种； 任选的片芯润滑剂成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亚烷基二醇中的一种或多种； 外层填充剂/稀释剂成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐中的一种或多种； 外层填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶和黄蓍胶中的一种或多种； 外层崩解剂成分包括交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交聚维酮、藻酸、藻酸钠、藻酸钾、藻酸钙、淀粉、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、纤维素絮凝物和羧甲基纤维素中的一种或多种； 任选的外层湿润剂成分(如果存在)包括聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多库酯钠、季铵胺化合物、脂肪酸的糖酯类、聚乙氧基化脂肪酸酯类和聚乙醇酸化甘油酯类中的一种或多种； 任选的外层润滑剂成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亚烷基二醇中的一种或多种； 任选的抗氧化剂成分(如果存在)包括抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、维生素E、醋酸维生素E、丁羟甲苯和丁羟茴醚中的一种或多种； 片芯片剂包含至少一种共轭雌激素；且 压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮或醋酸巴多昔芬。
在本发明第三个方面的某些实施方案中 片芯填充剂/稀释剂成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一种或多种； 片芯填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素； 片芯亲水性凝胶成形聚合物成分包括羟丙基甲基纤维素； 任选的片芯润滑剂成分(如果存在)包括硬脂酸镁； 外层填充剂/稀释剂成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一种或多种； 外层填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素； 外层崩解剂成分包括预胶化淀粉和羟基乙酸淀粉钠中的一种或多种； 任选的外层湿润剂成分(如果存在)包括聚乙二醇-聚丙二醇共聚物； 任选的外层润滑剂成分(如果存在)包括硬脂酸镁； 任选的抗氧化剂成分(如果存在)包括抗坏血酸和醋酸维生素E中的一种或多种； 片芯片剂包含至少一种共轭雌激素；且 压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮或醋酸巴多昔芬。
在某些实施方案中，本发明提供了选自本发明第一个方面的多种组合物的片中片组合物，其中所述的多种具有平均溶出特性，其中 在雌激素溶出条件下1、2、3、4和5小时后每种组合物中释放的雌激素％平均值基本上等于b1＊X1、b2X2、b3＊X3、b12＊X1＊X2、b13＊X1＊X3和b23＊X2＊X3的总和；且 在I型治疗剂溶出条件下0.25、0.5、1、2和6小时后每种组合物中释放的治疗剂％平均值基本上等于a1＊X1、b2X2、a3＊X3、a12＊X1＊X2、a13＊X1＊X3和a23＊X2＊X3的总和； X1为在压制的外部片层中外层亲水性凝胶成形聚合物成分的重量％； X2为在压制的外部片层中的外层填充剂/稀释剂成分的重量％； X3为在压制的外部片层中的外层填充剂/粘合剂成分的重量％； 在1小时的b1为157.4； 在2小时的b1为193.09； 在3小时的b1为184.1； 在4小时的b1为146.45； 在5小时的b1为100.25； 在1小时的b2为54.47； 在2小时的b2为80.09； 在3小时的b2为93.71； 在4小时的b2为101.05； 在5小时的b2为104.11； 在1小时的b3为46.75； 在2小时的b3为69.86； 在3小时的b3为84.19； 在4小时的b3为92.12； 在5小时的b3为95.89； 在1小时的b12为-437.12； 在2小时的b12为-557.91； 在3小时的b12为-561.48； 在4小时的b12为-489.08； 在5小时的b12为-383.44； 在1小时的b13为-414.17； 在2小时的b13为-542.65； 在3小时的b13为-569.13； 在4小时的b13为-518.63； 在5小时的b13为-441.05； 在1小时的b23为76.74； 在2小时的b23为79.7； 在3小时的b23为65.43； 在4小时的b23为43.23； 在5小时的b23为29.91； 在0.25小时的a1为217.8； 在0.5小时的a1为218.36； 在1小时的a1为188.75； 在2小时的a1为121.23； 在6小时的a1为-21.48； 在0.25小时的a2为87.91； 在0.5小时的a2为93.12； 在1小时的a2为96.98； 在2小时的a2为100.52； 在6小时的a2为100.91； 在0.25小时的a3为58.83； 在0.5小时的a3为75.08； 在1小时的a3为86.32； 在2小时的a3为92.04； 在6小时的a3为99.99； 在0.25小时的a12为-616.98； 在0.5小时的a12为-617.39； 在1小时的a12为-545.68； 在2小时的a12为-377.76； 在6小时的a12为69.72； 在0.25小时的a13为-536.63； 在0.5小时的a13为-576.95； 在1小时的a13为-540.35； 在2小时的a13为-397.91； 在6小时的a13为12.22； 在0.25小时的a23为30.77； 在0.5小时的a23为31.94； 在1小时的a23为32.68； 在2小时的a23为32.91；且 在6小时的a23为9.65。
在某些实施方案中，本发明提供了选自本发明第二个方面的多种组合物的片中片组合物，其中所述的多种具有平均溶出特性，其中 在雌激素溶出条件下1、2、3、4和5小时后每种组合物中释放的雌激素％平均值基本上等于b1＊X1、b2X2、b3＊X3、b12＊X1＊X2、b13＊X1＊X3和b23＊X2＊X3的总和； 在I型治疗剂溶出条件下0.25、0.5、1、2和6小时后每种组合物中释放的治疗剂％平均值基本上等于a1＊X1、b2X2、a3＊X3、a12＊X1＊X2、a13＊X1＊X3和a23＊X2＊X3的总和； X1为在压制的外部片层中任选的外层亲水性凝胶成形聚合物成分(如果存在)的重量％； X2为在压制的外部片层中任选的外层填充剂/稀释剂成分(如果存在)的重量％；且 X3为在压制的外部片层中任选的外层填充剂/粘合剂成分(如果存在)的重量％； 在1小时的b1为157.4； 在2小时的b1为193.09； 在3小时的b1为184.1； 在4小时的b1为146.45； 在5小时的b1为100.25； 在1小时的b2为54.47； 在2小时的b2为80.09； 在3小时的b2为93.71； 在4小时的b2为101.05； 在5小时的b2为104.11； 在1小时的b3为46.75； 在2小时的b3为69.86； 在3小时的b3为84.19； 在4小时的b3为92.12； 在5小时的b3为95.89； 在1小时的b12为-437.12； 在2小时的b12为-557.91； 在3小时的b12为-561.48； 在4小时的b12为-489.08； 在5小时的b12为-383.44； 在1小时的b13为-414.17； 在2小时的b13为-542.65； 在3小时的b13为-569.13； 在4小时的b13为-518.63； 在5小时的b13为-441.05； 在1小时的b23为76.74； 在2小时的b23为79.7； 在3小时的b23为65.43； 在4小时的b23为43.23； 在5小时的b23为29.91； 在0.25小时的a1为217.8； 在0.5小时的a1为218.36； 在1小时的a1为188.75； 在2小时的a1为121.23； 在6小时的a1为-21.48； 在0.25小时的a2为87.91； 在0.5小时的a2为93.12； 在1小时的a2为96.98； 在2小时的a2为100.52； 在6小时的a2为100.91； 在0.25小时的a3为58.83； 在0.5小时的a3为75.08； 在1小时的a3为86.32； 在2小时的a3为92.04； 在6小时的a3为99.99； 在0.25小时的a12为-616.98； 在0.5小时的a12为-617.39； 在1小时的a12为-545.68； 在2小时的a12为-377.76； 在6小时的a12为69.72； 在0.25小时的a13为-536.63； 在0.5小时的a13为-576.95； 在1小时的a13为-540.35； 在2小时的a13为-397.91； 在6小时的a13为12.22； 在0.25小时的a23为30.77； 在0.5小时的a23为31.94； 在1小时的a23为32.68； 在2小时的a23为32.91；且 在6小时的a23为9.65。
在某些实施方案中 片芯片剂包含至少一种共轭雌激素； 压制的外部片层包含醋酸巴多昔芬； 在雌激素溶出条件下雌激素从组合物中的溶出特性基本上如图30-32中任意一个中所示；且 在II型治疗剂溶出条件下治疗剂从组合物中的溶出特性基本上如图27-29中任意一个中所示。
在某些实施方案中 片芯片剂包含至少一种共轭雌激素； 压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮； 在雌激素溶出条件下雌激素从组合物中的溶出特性基本上如图4-6、图33(实施例9)、图34(实施例13)、图35(实施例15)、图35(实施例16)、图35(实施例18)或图36(实施例20)中任意一个中所示；且 在I型治疗剂溶出条件下治疗剂从组合物中的溶出特性基本上如图1-3、图37(实施例9)、图38(实施例13)、图39(实施例15)、图39(实施例16)、图39(实施例18)或图40(实施例20)中任意一个中所示。
在某些实施方案中 片芯片剂包含至少一种共轭雌激素； 压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮； 在雌激素溶出条件下雌激素从组合物中的溶出特性基本上如图33(实施例8)、图33(实施例10)、图33(实施例11)、图34(实施例12)、图34(实施例14)、图35(实施例17)、图36(实施例19)或图36(实施例21)中任意一个中所示；且 在I型治疗剂溶出条件下治疗剂从组合物中的溶出特性基本上如图37(实施例8)、图37(实施例10)、图38(实施例11)、图38(实施例12)、图38(实施例14)、图39(实施例17)、图40(实施例19)或图40(实施例21)任意一个中所示。
在某些实施方案中，本发明进一步提供了选自多种片中片组合物的片中片组合物，其中所述的多种具有约等于或小于2％的治疗剂含量均匀度。在某些实施方案中，多种片中片组合物具有约等于或小于1.5％的治疗剂含量均匀度。在某些实施方案中，多种片中片组合物具有约等于或小于3.5％的治疗剂含量均匀度。在某些实施方案中，多种片中片组合物具有约等于或小于2.5％的治疗剂含量均匀度。
在某些实施方案中，本发明进一步提供了选自多种片中片组合物的片中片组合物，其中所述的多种具有约等于或小于2％的重量差异。在某些实施方案中，多种片中片组合物具有约等于或小于1.5％的重量差异。在某些实施方案中，多种片中片组合物具有约等于或小于3％的重量差异。
方法 本发明还涉及生产本发明片中片组合物的方法。因此，本发明在第一个方面中提供了用于生产本发明片中片组合物的方法，包括 将第一种固体混合物压制成片芯片剂；且 将第二种固体混合物压制在片芯片剂上而形成压制的外部片层； 其中 (a)第一种固体混合物包括 一种或多种雌激素； 占第一种固体混合物约30％-约85％重量的第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分； 占第一种固体混合物约1％-约30％重量的第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分； 占第一种固体混合物约1％-约40％重量的第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分；和 任选占第一种固体混合物约0.01％-约2％重量的第一种固体混合物润滑剂成分；且 (b)第二种固体混合物包括 一种或多种选自选择性雌激素受体调节剂和促孕剂的治疗剂； 占第二种固体混合物约10％-约80％重量的第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分； 占第二种固体混合物约1％-约70％重量的第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分； 占压制的外部片层约1％-约60％的第二种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分； 任选占第二种固体混合物约0.01％-约4％的第二种固体混合物抗氧化剂成分；且 任选占第二种固体混合物约0.01％-约2％的第二种固体混合物润滑剂成分。
可以通过本领域普通技术人员公知的各种技术制备第一种和第二种固体混合物。在一个方面中，通过直接掺合技术制备第一种和第二种固体混合物之一或它们两者。在另一个方面中，通过湿法制粒技术制备第一种和第二种固体混合物之一或它们两者。在另一个方面中，通过干法制粒制备第一种和第二种固体混合物之一或它们两者。可以通过本领域技术人员公知的任意制粒技术对所述混合物进行制粒。例如，干法制粒技术包括但不限于在高压下通过辊压或在重型压片机中“冲击”压制混合粉末。湿法制粒技术包括但不限于高剪切制粒、单罐加工、顶部喷雾制粒、底部喷雾制粒、流化喷雾制粒、挤压/滚圆和旋转制粒。
在某些实施方案中，所述的方法进一步包括掺合一种或多种治疗剂、第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分、第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分和第二种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分而形成第二种固体混合物。
在某些实施方案中，所述的掺合进一步包括 掺合一种或多种治疗剂和第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分而形成起始混合物；且 掺合起始混合物与第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分和第二种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分而形成第二种固体混合物。
在某些实施方案中，所述的方法进一步包括在掺合后和压制成压制的外部片层前的制粒和然后粉碎第二种固体混合物。
在某些实施方案中，所述的方法进一步包括掺合第二种固体混合物抗氧化剂成分和任选的至少部分任选的第二种固体混合物润滑剂成分与一种或多种治疗剂、第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分、第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分和第二种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分而形成第二种固体混合物。
在某些实施方案中，所述的方法进一步包括掺合第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分、第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分、第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分和雌激素而形成第一种固体混合物。
在某些实施方案中，所述的方法进一步包括在掺合后的制粒且然后粉碎第一种固体混合物。
在某些实施方案中，所述的方法进一步包括下列步骤 (a)在制粒过程中将水加入到第一种固体混合物中；且 (b)在粉碎前干燥第一种制粒的混合物。
在某些实施方案中，所述的方法进一步包括将第一种制粒的混合物干燥至干燥失重(LOD)约为1％-约3％。
在某些实施方案中，所述的方法进一步包括下列步骤 (i)掺合第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分、第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分、第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分和雌激素而形成第一种固体混合物； (ii)在有水存在下对步骤(i)的第一种固体混合物制粒； (iiii)干燥步骤(ii)的第一种固体混合物； (iv)粉碎步骤(iii)的第一种固体混合物； (v)任选掺合步骤(iv)的第一种固体混合物与任选的第一种固体混合物润滑剂成分(如果存在)； (vi)压制步骤(iv)或步骤(v)的第一种固体混合物(如果使用)而形成片芯片剂； (vii)掺合一种或多种治疗剂和第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分而形成起始混合物； (viii)掺合起始混合物与第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分和第二种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分而形成第二种固体混合物； (ix)任选对步骤(viii)的第二种固体混合物进行制粒； (x)任选掺合步骤(viii)或步骤(ix)的第二种固体混合物(如果使用)与至少部分任选的第二种固体混合物润滑剂成分；且 (xi)在步骤(viii)或步骤(ix)或(x)后(如果使用)，将(vi)的第二种固体混合物压制在步骤(iv)的片芯片剂上而形成压制的外部片层。
在某些实施方案中，第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分、第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分、第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分或任选的第一种固体混合物润滑剂成分选自上述对片中片组合物的片芯片剂所列的那些。在某些实施方案中，第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分、第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分、第二种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分、任选的第二种固体混合物润滑剂成分或任选的第二种固体混合物抗氧化剂成分选自上述对片中片组合物的压制的外部片层所列的那些。
在某些实施方案中 第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐中的一种或多种； 第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶和黄蓍胶中的一种或多种； 第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分包括羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶和瓜尔胶中的一种或多种； 任选的第一种混合物润滑剂成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亚烷基二醇中的一种或多种； 第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐中的一种或多种； 第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶和黄蓍胶中的一种或多种； 第二种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分包括羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶和瓜尔胶中的一种或多种； 任选的第二种固体混合物润滑剂成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亚烷基二醇中的一种或多种； 任选的第二种固体混合物抗氧化剂成分(如果存在)包括抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、维生素E、醋酸维生素E、丁羟甲苯和丁羟茴醚中的一种或多种； 片芯片剂包含至少一种共轭雌激素；且 压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮或醋酸巴多昔芬。
在某些实施方案中 第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一种或多种； 第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素； 第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分包括羟丙基甲基纤维素； 任选的第一种固体混合物润滑剂成分(如果存在)包括硬脂酸镁； 第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一种或多种； 第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素； 第二种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分包括羟丙基甲基纤维素； 任选的第二种固体混合物润滑剂成分(如果存在)包括硬脂酸镁； 任选的第二种固体混合物抗氧化剂成分(如果存在)包括抗坏血酸和醋酸维生素E中的一种或多种； 片芯片剂包含至少一种共轭雌激素；且 压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮或醋酸巴多昔芬。
本发明在另一个方面中提供了用于生产片中片组合物的方法，包括将第一种固体混合物压制成片芯片剂；且 将第二种固体混合物压制在片芯片剂上而形成压制的外部片层； 其中 a)第一种固体混合物包括 一种或多种雌激素； 占片芯片剂约30％-约85％重量的第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分； 占片芯片剂约1％-约30％重量的第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分； 占片芯片剂约1％-约40％重量的第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分；和 任选占片芯片剂约0.01％-约2％重量的第一种固体混合物润滑剂成分；且 b)第二种固体混合物包括 一种或多种选自选择性雌激素受体调节剂和促孕剂的治疗剂； 占压制的外部片层约60％-约99.9％重量的药学上可接受的载体成分，其中外部药学上可接受的载体成分任选包括第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分、第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分和第二种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分中的一种或多种； 任选占压制的外部片层约0.01％-约2％重量的第二种固体混合物润滑剂成分；和 任选占压制的外部片层约0.01％-约4％重量的第二种固体混合物抗氧化剂成分。
可以通过本领域公知的各种技术，包括但不限于上述技术制备第一种和第二种固体混合物。
在某些实施方案中，所述的方法进一步包括掺合一种或多种治疗剂和药学上可接受的载体成分而形成第二种固体混合物。
在某些实施方案中，所述的方法进一步包括制粒且然后在压制成压制的外部片层前粉碎第二种固体混合物。
在某些实施方案中，所述的方法进一步包括掺合第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分、第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分、第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分和雌激素而形成第一种固体混合物。
在某些实施方案中，所述的方法进一步包括制粒并然后在压制成片芯片剂前粉碎第一种固体混合物。
在某些实施方案中，所述的方法进一步包括下列步骤 (a)在制粒过程中将水加入到第一种固体混合物中；且 (b)在粉碎前干燥第一种制粒的混合物。
在某些实施方案中，所述的方法进一步包括下列步骤 (i)掺合第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分、第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分、第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分和雌激素而形成第一种固体混合物； (ii)在有水存在下对步骤(i)的一种固体混合物进行制粒； (iii)在制粒后粉碎步骤(iii)的第一种固体混合物； (iv)任选掺合步骤(iii)的第一种固体混合物与任选的第一种固体混合物润滑剂成分(如果存在)； (v)压制步骤(iiii)或任选的步骤(iv)(如果使用)的第一种固体混合物而形成片芯片剂； (vi)掺合一种或多种治疗剂和药学上可接受的载体成分而形成起始混合物； (vii)任选制粒且然后粉碎步骤(vi)的第二种固体混合物； (viii)任选掺合步骤(vi)或任选的步骤(vii)(如果使用)的第二种固体混合物与至少部分任选的第二种固体混合物润滑剂成分；且 (ix)在步骤(vi)或任选的步骤(vi)和(vii)(如果使用)后，将(vi)的第二种固体混合物压制在步骤(iv)的片芯片剂上而形成压制的外部片层。
在某些实施方案中，第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分、第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分、第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分或任选的第一种固体混合物润滑剂成分选自上述对片中片组合物的片芯片剂所列的那些。在某些实施方案中，第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分、第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分、第二种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分、任选的第二种固体混合物润滑剂成分或任选的第二种固体混合物抗氧化剂成分选自上述对片中片组合物的压制的外部片层所列的那些。
在某些实施方案中 第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐中的一种或多种； 第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶和黄蓍胶中的一种或多种； 第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分包括羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶和瓜尔胶中的一种或多种； 任选的第一种固体混合物润滑剂成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亚烷基二醇中的一种或多种； 药学上可接受的载体成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙、金属碳酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、明胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、黄原胶和瓜尔胶中的一种或多种； 任选的第二种固体混合物润滑剂成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亚烷基二醇中的一种或多种； 任选的第二种固体混合物抗氧化剂成分(如果存在)包括抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、维生素E、醋酸维生素E、丁羟甲苯和丁羟茴醚中的一种或多种； 片芯片剂包含至少一种共轭雌激素；且 压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮或醋酸巴多昔芬。
在某些实施方案中 第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一种或多种； 第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素； 第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分包括羟丙基甲基纤维素； 任选的第一种固体混合物润滑剂成分(如果存在)包括硬脂酸镁； 药学上可接受的载体成分包括乳糖、乳糖一水合物、微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种； 任选的第二种混合物润滑剂成分(如果存在)包括硬脂酸镁； 任选的第二种混合物抗氧化剂成分(如果存在)包括抗坏血酸和醋酸维生素E中的一种或多种； 片芯片剂包含至少一种共轭雌激素；且 压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮或醋酸巴多昔芬。
本发明在另一个方面中提供了用于生产片中片组合物的方法，包括将第一种固体混合物压制成片芯片剂；且 将第二种固体混合物压制在片芯片剂上而形成压制的外部片层； 其中 a)第一种固体混合物包括 一种或多种雌激素； 占片芯片剂约30％-约85％重量的第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分； 占片芯片剂约1％-约30％重量的第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分； 占片芯片剂约1％-约40％重量的第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分；和 任选占片芯片剂约0.01％-约2％重量的第一种固体混合物润滑剂成分；且 b)第二种固体混合物包括 一种或多种选自选择性雌激素受体调节剂和促孕剂的治疗剂； 占压制的外部片层约25％-约65％重量的第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分； 占压制的外部片层约20％-约50％重量的第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分； 占压制的外部片层约2％-约15％重量的第二种固体混合物崩解剂成分； 任选占压制的外部片层约0.01％-约4％的第二种固体混合物湿润剂成分； 任选占压制的外部片层约0.01％-约2％重量的第二种固体混合物润滑剂成分；和 任选占压制的外部片层约0.01％-约4％重量的第二种固体混合物抗氧化剂成分。
可以通过本领域公知的各种技术，包括但不限于上述技术制备第一种和第二种固体混合物。
在某些实施方案中，所述的方法进一步包括掺合第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分、第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分、第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分和雌激素而形成第一种固体混合物。
在某些实施方案中，所述的方法进一步包括在掺合后制粒且然后粉碎第一种固体混合物。
在某些实施方案中，所述的方法进一步包括下列步骤 (a)在制粒过程中将水加入到第一种固体混合物中；且 (b)在粉碎前干燥第一种制粒的混合物。
在某些实施方案中，所述的方法进一步包括将第一种制粒的混合物干燥至干燥失重(LOD)约为1％-约3％。
在某些实施方案中，所述的方法进一步包括掺合一种或多种治疗剂、任选的第二种固体混合物湿润剂成分(如果存在)和任选的第二种混合物抗氧化剂成分(如果存在)与至少各自部分第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分、第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分和第二种固体混合物崩解剂成分而形成起始混合物。
在某些实施方案中，所述的方法进一步包括在掺合以形成制粒混合物之后的制粒并然后粉碎起始混合物。
在某些实施方案中，所述的方法进一步包括将制粒的混合物与任何剩余部分的第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分、第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分和第二种固体混合物崩解剂成分掺合而形成第二种固体混合物。
在某些实施方案中，所述的方法进一步包括在将第二种固体混合物压制在片芯片剂上前掺合第二种固体混合物与任选的第二种混合物润滑剂成分(如果存在)。
在某些实施方案中，所述的方法进一步包括下列步骤 (i)掺合第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分、第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分、第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分和雌激素而形成第一种固体混合物； (ii)在有水存在下对步骤(i)的第一种固体混合物进行制粒； (iiii)干燥步骤(ii)的第一种固体混合物； (iv)粉碎步骤(iii)的第一种固体混合物； (v)任选掺合步骤(iv)的第一种固体混合物与任选的第一种固体混合物润滑剂成分(如果存在)； (vi)压制步骤(iv)或步骤(v)的第一种固体混合物(如果使用)而形成片芯片剂； (vii)掺合一种或多种治疗剂、任选的第二种固体混合物湿润剂成分(如果存在)和任选的第二种固体混合物抗氧化剂成分(如果存在)与至少各自部分第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分、第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分和第二种固体混合物崩解剂成分而形成起始混合物； (viii)任选制粒和粉碎步骤(vii)的第二种固体混合物而形成制粒的混合物； (ix)掺合(vii)的起始混合物或(viii)的制粒的混合物与任何剩余部分的第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分、第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分和第二种固体混合物崩解剂成分而形成第二种固体混合物； (x)任选掺合步骤(ix)的第二种固体混合物与至少部分任选的第二种固体混合物润滑剂成分；且 (xi)将步骤(ix)或步骤(x)的第二种固体混合物压制在步骤(vi)的片芯片剂上而形成压制的外部片层。
在某些实施方案中，第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分、第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分、第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分或任选的第一种固体混合物润滑剂成分选自上述对片中片组合物的片芯片剂所列的那些。在某些实施方案中，第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分、第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分、第二种固体混合物崩解剂成分、第二种固体混合物湿润剂成分、任选的第二种固体混合物润滑剂成分或任选的第二种固体混合物抗氧化剂成分选自上述对片中片组合物的压制的外部片层所列的那些。
在某些实施方案中 第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐中的一种或多种； 第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶和黄蓍胶中的一种或多种； 第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分包括羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶和瓜尔胶中的一种或多种； 第一种固体混合物润滑剂成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亚烷基二醇中的一种或多种； 第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐中的一种或多种； 第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分包括中微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶和黄蓍胶的一种或多种； 第二种固体混合物崩解剂成分包括交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交聚维酮、藻酸、藻酸钠、藻酸钾、藻酸钙、淀粉、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、纤维素絮凝物和羧甲基纤维素中的一种或多种； 任选的第二种固体混合物湿润剂成分(如果存在)包括聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多库酯钠、季铵胺化合物、脂肪酸的糖酯类、聚乙氧基化脂肪酸酯类和聚乙醇酸化甘油酯类中的一种或多种； 任选的第二种固体混合物润滑剂成分(如果存在)包括硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亚烷基二醇中的一种或多种； 任选的第二种固体混合物抗氧化剂成分(如果存在)包括抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、维生素E、醋酸维生素E、丁羟甲苯和丁羟茴醚中的一种或多种； 片芯片剂包含至少一种共轭雌激素；且 压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮或醋酸巴多昔芬。
在某些实施方案中 第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一种或多种； 第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素； 第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分包括羟丙基甲基纤维素； 任选的第一种混合物润滑剂成分(如果存在)包括硬脂酸镁； 第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一种或多种； 第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素； 第二种固体混合物崩解剂成分包括预胶化淀粉和羟基乙酸淀粉钠中的一种或多种； 任选的第二种固体混合物湿润剂成分(如果存在)包括聚乙二醇-聚丙二醇共聚物； 任选的第二种固体混合物润滑剂成分(如果存在)包括硬脂酸镁； 任选的第二种固体混合物成分(如果存在)包括抗坏血酸和醋酸维生素E中的一种或多种； 片芯片剂包含至少一种共轭雌激素；且 压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮或醋酸巴多昔芬。
在某些实施方案中，所述的方法生产了具有约等于或小于3.5％的治疗剂含量均匀度的多种片中片组合物。在某些实施方案中，所述的方法生产了具有约等于或小于2.5％的治疗剂含量均匀度的多种片中片组合物。在某些实施方案中，所述的方法生产了具有约等于或小于2％或1.5％的治疗剂含量均匀度的多种片中片组合物。
在某些实施方案中，所述的方法生产了具有约等于或小于2％的重量差异的多种片中片组合物。在某些实施方案中，所述的方法生产了具有约等于或小于1.5％的重量差异的多种片中片组合物。
本文所述的方法或其组合或亚组合可以用于制备本文所述的任意片中片组合物。
本发明进一步提供了通过本发明方法生产的产品。本文所述方法的任意实施方案或其亚实施方案或亚组合可以用于生产本发明的产品。
在某些实施方案中，所述产品压制的外部片层具有约2kp-约7kp的硬度。
一般而言，本文所述的组合物和混合物中的雌激素和治疗剂以药学有效量存在。术语“药学有效量”意指研究人员，兽医，医生或其他临床医师寻找的在组织、系统、动物、个体、患者或人体中引起生物或医学反应的药物活性剂的量。所需的生物或医学反应可以包括预防患者障碍(例如预防易感障碍、但尚未发生或展示出该病的病理学或症状学情况的患者的障碍)。所需的生物或医学反应还可以包括抑制发生或展示出障碍的病理学或症状学情况的患者的障碍(即阻止或延缓病理学和/或症状学情况进一步发展)。所需的生物或医学反应还可以包括改善发生或展示出疾病的病理学或症状学情况的患者的障碍(即逆转病理学和/或症状学情况)。
在预防或治疗具体障碍中提供的药学有效量可以根据所治疗的具体病症、患者的大小、年龄和反应模式、障碍的严重性、主治医师的判断等的不同而改变。一般而言，每日口服施用的有效量约为0.01-1,000mg/kg或约0.5-500mg/kg。
一般而言，可以通过任意合适的途径施用组合物，例如通过口服。组合物和混合物中的赋形剂也可以与其它活性化合物或惰性填充剂和/或稀释剂合并。适用于与本发明组合物应用关联的额外的大量不同的赋形剂、剂型、分散剂等为本领域公知的并且描述在例如Remington′s PharmaceuticalSciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985中，将该文献完整地引入本文作为参考。
用于本发明组合物的薄膜包衣为本领域公知的并且一般由聚合物(通常为聚合物的纤维素型)、着色剂和增塑剂组成。还可以将本文的组合物和制剂合并并且加工成固体，然后放入胶囊剂型诸如胶囊中。在某些情况中，可以将增塑剂配制成用于防碎裂的外片层。
本文在实施方案中描述了本发明的某些特征。需要强调的是，为清楚起见，除非另作陈述，否则本文在上下文的各实施方案中所述的本发明的某些特征也可以以单一实施方案组合的形式提供。相反，为简短起见，除非另作陈述，否则本文在上下文的单一实施方案中所述的本发明的各种特征也可以单独或以任意合适的亚组合的方式提供。例如，本文的某些实施方案描述了每种赋形剂、雌激素或治疗剂在指定组合物或混合物部分中的各中重量百分比，而本文其它实施方案描述了赋形剂、雌激素或治疗剂的化学组成；除非另作陈述，否则这些实施方案还可以以任意适当的组合或亚组合的方式提供，并且可以分别以单一实施方案提供。
为了更有效地理解本文披露的本发明，提供了下文中的实施例。应理解这些实施例仅为了例证目的，而不以任何方式限定本发明。
实施例 实施例1 包含27.5％HPMC K100M的共轭雌激素类颗粒的制备和将该颗粒压制成片剂形式 本文所述的片剂形式的一个特征为包含例如共轭雌激素类的片芯片剂。实施例1-3为证实共轭雌激素(“CE”)颗粒生产的实例。在本实施例1中，为了生产CE颗粒，基于其控释特性选择使用HPMC K100M PremiumControlled Release(CR)级(Dow Chemical Co.，Midland，MI)。HPMCPremium CR级为特别生产的超微粒度材料，它可以确保快速水合和凝胶形成。
使用含乳糖的CE干燥物(“CEDL”)(Wyeth，Madison，NJ)。使用表1中剩余组分的差额(掺入)的水，用高剪切制粒机，按照下文对1.5kg批量大小的方法，通过如下方法对42.9mg CE/g混合物的CEDL制粒。
1.将CEDL与喷雾干燥的乳糖一水合物(Wyeth，Madison，NJ)、

PH 101(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和HPMC K100M PremiumCR(Dow Chemical Co.，Midland，MI)在10升Collette高剪切混合器中混合5分钟，刮板速度约430rpm。
2.通过开始将水添加到带有分别以约430和1800rpm运转的刮板和切碎机的Collette混合器中对步骤1的掺合物制粒。在约4分钟内添加所有水。
3.制粒持续约7分钟。
4.在设定点为60℃的入口温度下的流化床干燥器中干燥湿颗粒而得到2％的靶颗粒干燥失重(“LOD”)。±0.5％变异的含水量为可接受的。
5.使干燥的颗粒通过安装了#2A平板的设定在高速(4500-4600rpm)下和如上所述的冲击刀具的Model“M”Fitzmill。
6.在约22rpm的V-型搅拌机中将步骤5的颗粒混合约10分钟。
7.取出约100g步骤6的掺合物用于步骤8。
8.通过#20筛将约等部分的硬脂酸镁(“MS”)加入到V-型搅拌机的每侧。MS添加后，将约等部分的步骤7的掺合物加入到V-型搅拌机的每侧并且掺合约3分钟。基于掺合的颗粒量以每片为基础调整添加的MS的量。
9.将步骤8润滑的颗粒放入在袋之间带有干燥剂袋的双层聚乙烯袋中。
10.然后使用1/4英寸圆形凸面模具与Korsch XL100压片机将润滑的CE颗粒压制成120mg片剂。这些片剂具有7.5-9.5kp的硬度和0.14-0.16英寸厚度。
表1 注意(A)表示在加工过程中除去。
实施例2 包含20％HPMC K100M的共轭雌激素类颗粒的制备和将该颗粒压制成片剂形式 使用表2中的组分量，制备制粒的CE混合物并且用于通过按照实施例1的方法形成片剂。
表2 注意(A)表示在加工过程中除去。
实施例3 包含10％HPMC K100M的共轭雌激素类颗粒的制备和将该颗粒压制成片剂形式 使用表3中的组分量，制备制粒的CE混合物并且用于通过按照实施例1的方法形成片剂。
表3 注意(A)表示在加工过程中除去。
实施例4-21 本文所述的片剂的另一个特征在于包含诸如孕酮这类所选择的药物的外层。实施例4-21详细描述了醋酸甲羟孕酮(“MPA”)与用作外层的不同量喷雾干燥的乳糖一水合物(Foremost Farms USA，Baraboo，WI)、

PH 200(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和HPMC K100M Premium CR(DowChemical Co.，Midland，MI)的掺合物的制备。喷雾干燥的乳糖一水合物、

PH 200和HPMC K100M Premium CR为这些掺合物中的赋形剂。某些掺合物不含这些赋形剂中的一种或多种。
实施例4 包含20％ HPMC K4M的醋酸甲羟孕酮掺合物的制备 使用表4中的组分量，通过下列方法形成MPA掺合物。
1.将MPA(Berlichem，Inc.，Fairfield，NJ)与

PH 200(FMCBiopolymer，Philadelphia，PA)通过#20目筛过筛。
2.在V-型搅拌机中将步骤1的混合物掺合约110个循环。
3.将乳糖和HPMC通过相同的筛过筛并且加入到搅拌机中。
4.将步骤3的混合物掺合约330个循环。
5.将硬脂酸镁(“MS”)与约100g步骤4的掺合物通过相同筛过筛并且加入到搅拌机中。然后将该混合物掺合约66个循环且然后放出。
表4 实施例5 片中片组合物的制备 为了制备片中片组合物，使用11mm圆形凸面模具，应用Kilian RUD压片机将实施例4的MPA掺合物压制在实施例1的CE内片上。靶MPA外层重量为240mg，产生360mg的靶片中片重量。调整两侧(上部和下部)的填充重量以使CE内片自身位于最终片剂中心。由于片中片的硬度测量值因测试过程中的帽形成而不一致，这是片中片组合物常见的问题，所以压制力仅基于具有MPA外层的片剂硬度。单独的MPA外层片剂的靶向硬度具有2.0-6.0kp的范围。在这一压制力下，片中片组合物具有0％的脆碎度。
实施例6 片中片组合物的制备 使用实施例4的MPA掺合物和实施例2的CE内片，按照实施例5的方法制备片中片组合物。
实施例7 片中片组合物的制备 使用实施例4的MPA掺合物和实施例3的CE内片，按照实施例5的方法制备片中片组合物。
实施例8 醋酸甲羟孕酮掺合物的制备和随后的片中片组合物的形成 使用表5中的组分量，通过下列方法形成MPA掺合物。
1.将

PH 200(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和MPA(Berlichem，Inc.，Fairfield，NJ)通过#30目筛过筛并且在4 Qt V-型搅拌机中彼此掺合约110个循环。
2.将乳糖加入到搅拌机中并且掺合约330个循环。
3.将MS与约100g掺合的材料通过#30目筛过筛。
4.将步骤3的混合物加入到搅拌机中并且掺合约66个循环。
然后使用实施例5的方法将该步骤4的MPA混合物压制在实施例3的CE内片上而形成片中片组合物。
表5 实施例9 醋酸甲羟孕酮掺合物的制备和随后的片中片组合物的形成使用表6中的组分量，通过下列方法形成MPA掺合物。
1.将

PH 200(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和MPA(Berlichem，Inc.，Fairfield，NJ)通过#30目筛过筛。
2.将步骤1的混合物、喷雾干燥的乳糖一水合物(Foremost Farms USA，Baraboo，WI)和HPMC加入到2 Qt V-型搅拌机中并且掺合约440个循环。
3.将MS与约100g掺合的材料通过#30目筛过筛。
4.将步骤3的混合物加入到搅拌机中并且掺合约66个循环。
然后使用实施例5的方法将该步骤4的MPA混合物压制在实施例3的CE内片上而形成片中片组合物。
表6 实施例10 醋酸甲羟孕酮掺合物的制备和随后的片中片组合物的形成使用表7中的组分量，通过下列方法形成MPA掺合物。
1.将

PH 200(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和MPA(Berlichem，Inc.，Fairfield，NJ)通过#30目筛过筛并且在4 Qt V型搅拌机中彼此掺合约440个循环。
2.将MS与约100g掺合的材料通过#30目筛过筛。
3.将步骤2的混合物加入到搅拌机中并且掺合约66个循环。
然后使用实施例5的方法将该步骤4的MPA混合物压制在实施例3的CE内片上而形成片中片组合物。
表7 实施例11 醋酸甲羟孕酮掺合物的制备和随后的片中片组合物的形成使用表8中的组分量，通过下列方法形成MPA掺合物。
1.将

PH 200(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和MPA(Berlichem，Inc.，Fairfield，NJ)和乳糖通过#30目筛过筛。
2.将步骤1的混合物加入到4 Qt V-型搅拌机中并且掺合约440个循环。
3.将MS与约100g掺合的材料通过#30目筛过筛。
4.将步骤3的混合物加入到搅拌机中并且掺合约66个循环。
然后使用实施例5的方法将该步骤4的MPA混合物压制在实施例3的CE内片上而形成片中片组合物。
表8 实施例12 醋酸甲羟孕酮掺合物的制备和随后的片中片组合物的形成使用表9中的组分量，通过下列方法形成MPA掺合物。
1.将

PH 200(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和MPA(Berlichem，Inc.，Fairfield，NJ)通过#30目筛过筛。
2.将步骤1的混合物加入到4Qt V-型搅拌机中并且掺合约110个循环。
3.加入喷雾干燥的乳糖一水合物(Foremost Farms USA，Baraboo，WI)并且将该混合物掺合约330个循环。
4.将MS与约100g掺合的材料通过#30目筛过筛。
5.将步骤4的混合物加入到搅拌机中并且掺合约66个循环。
然后使用实施例5的方法将该步骤5的MPA混合物压制在实施例3的CE内片上而形成片中片组合物。
表9 实施例13 醋酸甲羟孕酮掺合物的制备和随后的片中片组合物的形成使用表10中的组分量，通过下列方法形成MPA掺合物。
1.将

PH 200(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和MPA(Berlichem，Inc.，Fairfield，NJ)通过#30目筛过筛。
2.将步骤1的混合物、喷雾干燥的乳糖一水合物(Foremost Farms USA，Baraboo，WI)和HPMC加入到2 Qt V-型搅拌机中并且掺合约440个循环。
3.将MS与约100g掺合的材料通过#30目筛过筛。
4.将步骤3的混合物加入到搅拌机中并且掺合约66个循环。
然后使用实施例5的方法将该步骤4的MPA混合物压制在实施例3的CE内片上而形成片中片组合物。
表10 实施例14 醋酸甲羟孕酮掺合物的制备和随后的片中片组合物的形成使用表11中的组分量，通过下列方法形成MPA掺合物。
1.将

PH 200(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和MPA(Berlichem，Inc.，Fairfield，NJ)通过#30目筛过筛。
2.将步骤1的混合物加入到2Qt V-型搅拌机中并且掺合约110个循环。
3.将HPMC加入到搅拌机中并且掺合约330个循环。
4.将MS与约100g掺合的材料通过#30目筛过筛。
5.将步骤4的混合物加入到搅拌机中并且掺合约66个循环。
然后使用实施例5的方法将该步骤5的MPA混合物压制在实施例3的CE内片上而形成片中片组合物。
表11 实施例15 醋酸甲羟孕酮掺合物的制备和随后的片中片组合物的形成使用表12中的组分量，通过下列方法形成MPA掺合物。
1.将

PH 200(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和MPA(Berlichem，Inc.，Fairfield，NJ)通过#30目筛过筛。
2.将步骤1的混合物、乳糖和HPMC加入到2 Qt V-型搅拌机中并且掺合约440个循环。
3.将MS与约100g掺合的材料通过#30目筛过筛。
4.将步骤3的混合物加入到搅拌机中并且掺合约66个循环。
然后使用实施例5的方法将该步骤4的MPA混合物压制在实施例3的CE内片上而形成片中片组合物。
表12 实施例16 醋酸甲羟孕酮掺合物的制备和随后的片中片组合物的形成使用表13中的组分量，通过下列方法形成MPA掺合物。
1.将

PH 200(FMC Biopolymer，Phila delphia，PA)和MPA(Berlichem，Inc.，Fairfield，NJ)通过#30目筛过筛。
2.将步骤1的混合物加入到2Qt V-型搅拌机中并且掺合约110个循环。
3.将HPMC和乳糖加入到搅拌机中并且掺合约330个循环。
4.将MS与约100g掺合的材料通过#30目筛过筛。
5.将步骤4的混合物加入到搅拌机中并且掺合约66个循环。
然后使用实施例5的方法将该步骤5的MPA混合物压制在实施例3的CE内片上而形成片中片组合物。
表13 实施例17 醋酸甲羟孕酮掺合物的制备和随后的片中片组合物的形成使用表14中的组分量，通过下列方法形成MPA掺合物。
1.将

PH 200(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和MPA(Berlichem，Inc.，Fairfield，NJ)通过#30目筛过筛并且在4 Qt V-型搅拌机中彼此掺合约440个循环。
2.将MS与约100g掺合的材料通过#30目筛过筛。
3.将步骤2的混合物加入到搅拌机中并且掺合约66个循环。
然后使用实施例5的方法将该步骤3的MPA混合物压制在实施例3的CE内片上而形成片中片组合物。
表14 实施例18 醋酸甲羟孕酮掺合物的制备和随后的片中片组合物的形成使用表15中的组分量，通过下列方法形成MPA掺合物。
1.将

PH 200(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和MPA(Berlichem，Inc.，Fairfield，NJ)通过#30目筛过筛。
2.将步骤1的混合物加入到2 Qt V-型搅拌机中并且掺合约110个循环。
3.将HPMC和喷雾干燥的乳糖一水合物(Foremost Farms USA，Baraboo，WI)加入到搅拌机中并且掺合约330个循环。
4.将MS与约100g掺合的材料通过#30目筛过筛。
5.将步骤4的混合物加入到搅拌机中并且掺合约66个循环。
然后使用实施例5的方法将该步骤5的MPA混合物压制在实施例3的CE内片上而形成片中片组合物。
表15 实施例19 醋酸甲羟孕酮掺合物的制备和随后的片中片组合物的形成使用表16中的组分量，通过下列方法形成MPA掺合物。
1.将

PH 200(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和MPA(Berlichem，Inc.，Fairfield，NJ)通过#30目筛过筛。
2.将步骤1的混合物加入到2Qt V-型搅拌机中并且掺合约110个循环。
3.将HPMC加入到搅拌机中并且掺合约330个循环。
4.将MS与约100g掺合的材料通过#30目筛过筛。
5.将步骤4的混合物加入到搅拌机中并且掺合约66个循环。
然后使用实施例5的方法将该步骤5的MPA混合物压制在实施例3的CE内片上而形成片中片组合物。
表16 实施例20 醋酸甲羟孕酮掺合物的制备和随后的片中片组合物的形成使用表17中的组分量，通过下列方法形成MPA掺合物。
1.将

PH 200(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和MPA(Berlichem，Inc.，Fairfield，NJ)通过#30目筛过筛。
2.将步骤1的混合物加入到2 Qt V-型搅拌机中并且掺合约110个循环。
3.将HPMC和喷雾干燥的乳糖一水合物(Foremost Farms USA，Baraboo，WI)加入到搅拌机中并且掺合约330个循环。
4.将MS与约100g掺合的材料通过#30目筛过筛。
5.将步骤4的混合物加入到搅拌机中并且掺合约66个循环。
然后使用实施例5的方法将该步骤5的MPA混合物压制在实施例3的CE内片上而形成片中片组合物。
表17 实施例21 醋酸甲羟孕酮掺合物的制备和随后的片中片组合物的形成使用表18中的组分量，通过下列方法形成MPA掺合物。
1.将

PH 200(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和MPA(Berlichem，Inc.，Fairfield，NJ)通过#30目筛过筛并且在4 Qt V-型搅拌机中彼此掺合约440个循环。
2.将步骤1的混合物和喷雾干燥的乳糖一水合物(Foremost Farms USA，Baraboo，WI)加入到4 Qt V-型搅拌机中并且掺合约440个循环。
3.将MS与约100g掺合的材料通过#30目筛过筛。
4.将步骤3的混合物加入到搅拌机中并且掺合约66个循环。
然后使用实施例5的方法将该步骤4的MPA混合物压制在实施例3的CE内片上而形成片中片组合物。
表18 实施例22 CE/MPA片中片组合物的表征 重量差异 评价100片的重量差异。使用Mocon Automatic Balance Analysis测试仪(USP Method<905>，General Chapters，Uniformity of Dosage Forms)测定每片各自的重量。通过测试仪计算100片的平均值、标准偏差和相对标准偏差。重量差异由相对标准偏差表示。结果如表19中所示。
MPA和CE的含量均匀度 按照USP方法<905>对10片样品测定MPA和CE的含量均匀度。结果如表19中所示。
MPA从片中片中溶出 使用USP装置2，以50rpm在900mL含有0.54％十二烷基硫酸钠(SLS)的水中测定MPA在12小时期限从片中片组合物中的溶出。在指定时间间隔取出溶出介质的过滤样品。通过反相高效液相色谱法(HPLC)测定活性成分的释放。结果如表20和22中所示。
共轭雌激素类从片中片中溶出 使用USP装置2，以50rpm在900mL 0.02M pH 4.5的乙酸钠缓冲液水中测定实施例5、6和7的CE在8小时期限从片中片组合物中的溶出。在指定时间间隔取出溶出介质的过滤样品。通过HPLC反相色谱法测定活性成分的释放。结果如表21和23中所示。
片中片嗅觉筛选 使用约3％的白色欧巴代(Colorcon，West Point，PA)给CE/MPA片中片包衣。分别将40片包衣/蜡打光的和未包衣的片剂包装入40ml高密度聚乙烯(“HDPE”)瓶。无需将这些加盖的瓶密封，分别在40℃/75％RH和25℃/60％RH条件下放入稳定室。每周打开瓶。监测不同的两批的共轭雌激素类特征气味。
结果 研究CE内片中的HPMC K100M水平对涉及CE和MPA的溶出速率的作用。所有三种测试的制剂均具有相同的MPA外层组成。然而，HPMCK100M CR在CE内片部分中的水平不同。测试压制的片中片产品并且评价重量差异、含量均匀度和CE和MPA活性成分的溶出。表19中的数据表明了产生极佳重量差异和良好CE和MPA活性成分含量均匀度的制剂以及方法和生产的片中片组合物。从表20和21中所示的结果中可以推断CE内片部分中的聚合物含量越高，则CE的溶出速率越缓慢。另一方面，MPA的溶出速率不受HPMC K100M CR在CE内片部分中的浓度影响。因此，赋形剂对CE溶出速率的作用一般为不可预测的。
D-最佳混合物实验设计用于优化MPA外部片剂部分制剂并且评价每一组分对MPA和CE溶出速率的影响。使用DESIGN

6.09软件分析来自这些实验的结果。表23和图33-36展示了从实验设计批量中产生的14种制剂的CE溶出结果。表22和图37-40展示了从实验设计批量中产生的14种制剂的MPA溶出结果。用DESIGN

6.09软件处理所有模型制剂1、2、3、4和5小时时的CE释放百分比和15、30、60、120和360分钟时的MPA释放百分比。用于这些实验的合适的模型包括线性、二次方和特别的三次方模型。基于对几种统计学参数的比较选择最佳拟合数学模型，包括由DESIGN

6.09软件提供的标准偏差(ST)、多重相关系数(R2)、调整的多重相关系数(调整的R2)、预测的多重相关系数(预测的R2)、预测的剩余平方和(PRESS)和足够的精确度。在这些统计学参数中，PRESS表示模型如何良好地拟合数据，并且对选择的模型而言，相对于其它考虑中的模型而言应较小。预测的R2与调整的R2合理一致。足够的精确度确定了信噪比。大于4的信噪比为理想的。
线性模型 Y＝b1X1+b2X2+b3X3 二次方模型 Y＝b1X1+b2X2+b3X3+b12X1X2+b13X1X3+b23X2X3 特定的三次方模型 Y＝b1X1+b2X2+b3X3+b12X1X2+b13X1X3+b23X2X3+b123X1X2X3 注意X1HPMC K4M Prem.CR的水平 X2喷雾干燥的乳糖水平 X3

PH 200的水平 为了评价MPA外层中HPMC水平对CE和MPA溶出模式的作用，使用多项式方程与统计分析建立因素与反应变量的相关性。正如表24中所示，基于二次方模型的CE反应值(YCE 1h、YCE 2h、YCE 3h、YCE 4h和YCE 5h)的近似值最为合适，因为它表现出低标准偏差(ST)、高R2值、低PRESS、预测的R2与调整的R2之间合理的一致性。此外，所有时间点的足够精确度均高于4。表25中列出了基于二次方模型的CE溶出的最佳回归方程的所有系数。图7-16例证了MPA外片层中的HPMC水平对CE从片中片组合物中的溶出速率的影响。就混合物设计而言，交线图(trace plot)表示沿来自参比掺合物的虚线(默认至整个图心)到顶点改变每一成分的作用。当该成分的量增加时，其它成分的量减少，而其彼此的比例保持恒定。在交线图上，输入变量中的陡的斜率或弯曲表示相对高的反应灵敏度。从这些图中可以推断MPA外片层中的HPMC(X1)为CE从片中片组合物中溶出的主要延缓剂。交线图还表明乳糖(X2)和

(X3)可以增加CE的释放速率且乳糖的强化作用高于

因为乳糖交线图的斜率高于

的斜率。该结果可以支持水溶性物质乳糖可以刺激水透入片中片的内部，由此导致药物从片中片中释放。
表26展示出MPA释放速率的统计学参数。基于二次方模型的MPA反应值(YMPA 15min、YMPA 30min、YMPA 60min、YMPA 120min和YMPA 360min)的近似值所示的结果为最佳拟合，因为它表现出低标准偏差(ST)、高R2值和低PRESS。表27表示了MPA从片中片组合物中的溶出速率的最佳回归方程的所有系数。图17-26例证了MPA外片层中的HPMC水平对MPA溶出速率的影响。从这些图中可以推断与CE类似，MPA外层中的HPMC(X1)为MPA从片中片中溶出的主要延缓剂。交线图还表明乳糖(X2)和

(X3)可以增加MPA的释放速率且乳糖的强化作用高于

因为乳糖交线图的斜率高于

的斜率。
CE/MPA片中片的稳定性评价 评价一批CE/MPA片中片的稳定性。CE片芯片剂和MPA外片层的组成展示在表28和29中。用2.8％重量增加的

White(Colorcon，Inc.，West Point，PA)，使用带有1.3升锅形插入物的Vector Coater LDCS3给该批量包衣。用巴西棕榈蜡给包衣片打光。将50片包衣片装入60mL高密度聚乙烯(HDPE)瓶并且引导密封。将密封的瓶放置在40℃/75％RH和30℃/60％RH条件下达6个月评价稳定性。本研究的结果如表30-32中所示。使未包衣的片中片组合物在起始时间点进行溶出。正如从表中观察到的，该制剂在不使用干燥剂的研究条件下(30℃/60％RH和40℃/75％RH)保持化学稳定达6个月。
随后在另一个稳定性研究中进行相同的操作，但在含有CE/MPA片中片组合物的60mL HDPE瓶中包含1.0g硅胶干燥剂

(Multisorb Technologies，Buffalo，NY)。表33和34中列出了用于CE片芯和MPA外层的配方。将密封的瓶分别放置在40℃/75％RH和30℃/60％RH条件下达6个月和12个月评价稳定性。将结果概括在表35中。干燥剂改善了片中片组合物的稳定性。
片中片的嗅觉筛选 如上所述，CE具有一般为口服摄入不理想的特征气味。为了测试本文所述的片中片制剂的嗅觉特征，对包衣和未包衣的片中片组合物进行嗅觉筛选。表36展示了结果。在25℃/60％RH下和研究期限内对包衣或未包衣的片中片未检测到来自怀孕母马尿的共轭雌激素特征气味。甚至在高温和湿度(40℃/75％RH)条件下，仅未包衣的片剂在4-周时间点时具有气味，而且极轻微。
这一结果例证了用于所述片中片组合物的制剂和制备方法为稳健和可再现的，从而生产了具有极佳重量差异和含量均匀度的共轭雌激素类/MPA片中片组合物。此外，就相同外层而言，CE片芯片剂部分中的聚合物含量越高，则CE的溶出速率越缓慢。另一方面，MPA从外片层的溶出速率不受HPMC K100M CR在CE片芯片剂部分中的浓度影响。
统计学实验设计研究表明MPA层高水平的聚合物减缓了MPA从片中片中的溶出速率。喷雾干燥的乳糖一水合物和

可以增加MPA的溶出速率。喷雾干燥的乳糖一水合物的强化作用高于

与MPA类似，MPA外片层中的HPMC为CE从具有相同CE片芯片剂的片中片组合物中溶出的主要延缓剂。喷雾干燥的乳糖一水合物和

可以增加CE的溶出速率且喷雾干燥的乳糖一水合物的强化作用高于

不受任何具体理论限制，喷雾干燥的乳糖一水合物与

相比溶出较快可能因水溶性较高所致。因此，改变MPA外片层部分和/或CE片芯片剂部分中的HPMC水平可以影响该剂型的CE的释放速率和MPA的那些释放速率。
除具有多种可能的体外特征的加强制剂外，CE、MPA和CE/MPA组合的覆盖范围还允许体内相关性，以获得所需的体内作用。这是获得具有取消了包糖衣技术需要的可接受的稳定性特征的新的加强制剂/方法观点的新的手段。该手段可以应用于其它药物组合，诸如CE/BZA，以便获得最佳治疗作用。
表19 CE/MPA片中片组合物的重量差异结果
表20 MPA从实施例5、6和7中的溶出 注意显示的结果为释放的％±s.d.(n＝6)。
表21 共轭雌激素类从实施例5、6和7中的溶出 注意显示的结果为释放的％±s.d.(n＝6)。
表22 MPA从实施例8-21的溶出特性

表23 共轭雌激素从实施例8-21的溶出特性
表24 CE溶出的每种反应变量的最佳回归方程
表25 CE溶出的最佳回归方程系数 表26 MPA溶出的每种反应变量的最佳回归方程
表27 MPA溶出的最佳回归方程系数 表28 用于稳定性评价的共轭雌激素类内片部分的组成 表29 用于稳定性评价的MPA外片部分的组成 表30 稳定性评价中MPA从共轭雌激素类/MPA片中片溶出的特性(在内片部分中具有20％HPMC)
注意＊对未包衣片中片进行溶出。
表31 稳定性评价CE从共轭雌激素类/MPA片中片溶出的特性(在内片部分中具有20％HPMC)
注意＊对未包衣片中片进行溶出。
表32 共轭雌激素类/MPA片中片组合物的稳定性结果
表33 具有干燥剂的用于稳定性评价的共轭雌激素类内片部分的组成 表34 具有干燥剂的用于稳定性评价的MPA外片部分的组成 表35 使用干燥剂储存的共轭雌激素类/MPA片中片组合物的稳定性结果
表36 未包衣和用3％白色欧巴代包衣的共轭雌激素类/MPA片中片的嗅觉筛选

注意将40片装入40ml HDPE瓶。
-未改变 +轻微改变(用+的数量表示味道的强烈性) +/-因取下帽而有适度气味。在即刻重新开帽时无气味。
实施例23-25 本文所述的某些片中片组合物具有巴多昔芬外层。实施例23-25描述了制备这类具有不同量

HPMC和喷雾干燥的乳糖一水合物的组合物的方法。
实施例23 使用5％HPMC的醋酸巴多昔芬干法制粒 使用表37中的组分量，使用Alexanderwerk WP 120x40滚筒压制机，按照下文对1kg批量大小所述的方法完成干法制粒 1.将

PH 200(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和BZA(Berlichem，Inc.，Fairfield，NJ)通过#30目筛。
2.将组分在4 Qt V-型搅拌机中以约22rpm彼此掺合约5分钟。
3.将喷雾干燥的乳糖一水合物(Foremost Farms USA，Baraboo，WI)和HPMC K100M Premium CR(Dow Chemical Co.，Midland，MI)加入到搅拌机中并且以约22rpm掺合约15分钟。
4.将MS与约100g掺合材料通过#30目筛过筛。
5.将步骤4的混合物加入到搅拌机中并且以约22rpm掺合约3分钟。
6.使用Alexanderwerk WP 120x40滚筒压制机，以下列参数对步骤5的掺合物制粒 筛进料速度55rpm 滚筒速度7rpm 细粉制粒机速度60rpm 液压40巴 滚筒缝隙1.5mm. 真空开启 表37 具有5％HPMC K100M CR的BZA颗粒组成 注意(A)以游离碱给予。基于实际效能调整用量。
实施例24 具有10％HPMC的醋酸巴多昔芬干颗粒 使用表38中的组分量，按照实施例23中的方法制备醋酸巴多昔芬干颗粒。
表38 具有10％HPMC K100M CR的BZA颗粒的组成 注意(A)以游离碱给予。基于实际效能调整用量。
实施例25 含有20％HPMC的醋酸巴多昔芬干颗粒 使用表39中的组分量，按照实施例23中的方法制备醋酸巴多昔芬干颗粒。
表39 具有20％HPMC K100M CR的BZA颗粒的组成 注意(A)以游离碱给予。基于实际效能调整用量。
实施例26-32 本文所述的某些片中片组合物具有巴多昔芬和一种或多种抗氧化剂的外层。实施例26-32描述了这类具有不同量的抗氧化剂、

HPMC和喷雾干燥的乳糖一水合物的组合物的制备方法。
实施例26 具有抗氧化剂的醋酸巴多昔芬的制粒 使用表40中的组分量，使用Fitzpatrick Chilsonator IR 220，应用下文对1kg批量大小所述的方法完成干法制粒 1.将

PH 200(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和BZA通过#30目筛。
2.将组分在4 Qt V-型搅拌机中以约22rpm彼此掺合约15分钟。
3.将喷雾干燥的乳糖一水合物和HPMC加入到搅拌机中并且以约22rpm掺合约15分钟。
4.将颗粒内部硬脂酸镁与约100g掺合材料通过#30目筛过筛。
5.将步骤4的混合物加入到搅拌机中并且以约22rpm掺合约3分钟。
6.使用Fitzpatrick Chilsonator IR 220，以下列参数对步骤2的掺合物制粒 滚筒压力约90-210psi 滚筒驱动力约500-2500lb/in 滚筒速度约9rpm VFS约150-200rpm HFS约50-60rpm 1.使用Quadro Comil 197S以约20％电动机转速，应用带有约1.575mm开孔的筛研磨条状物。
2.称重研磨的材料并且在4 Qt V-型搅拌机中以约22rpm掺合约10分钟。
3.基于产率计算需要的颗粒外部MS的量。
4.称重MS并且加入到搅拌机中并且以约22rpm掺合约3分钟。
表40 具有5％HPMC K100M CR和抗氧化剂的BZA颗粒组成 注意(A)以游离碱给予。基于实际效能调整用量。
实施例27 含有抗氧化剂的醋酸巴多昔芬颗粒 使用表41中的组分量，按照实施例26中的方法制备醋酸巴多昔芬颗粒。
表41 具有10％HPMC K100M CR和抗氧化剂的BZA颗粒组成 注意(A)以游离碱给予。基于实际效能调整用量。
实施例28 具有抗氧化剂的醋酸巴多昔芬的制粒 在某些情况中，需要配制具有一种或多种抗氧化剂的外片层。在这类制剂的一个实例中，使用表42中的组分量，按照实施例26中的方法制备醋酸巴多昔芬颗粒。
表42 具有20％HPMC K100M CR和抗氧化剂的BZA颗粒的组成 注意(A)以游离碱给予。基于实际效能调整用量。
实施例29 含有抗氧化剂的醋酸巴多昔芬的颗粒 使用表43中的组分量，按照实施例26中的方法制备醋酸巴多昔芬颗粒。
表43 具有5％HPMC K100LV和抗氧化剂的BZA颗粒的组成 注意(A)以游离碱给予。基于实际效能调整用量。
实施例30 含有抗氧化剂的醋酸巴多昔芬颗粒 使用表44中的组分量，按照实施例26中的方法制备醋酸巴多昔芬颗粒。
表44 具有20％HPMC K100LV和抗氧化剂的BZA颗粒的组成 注意(A)以游离碱给予。基于实际效能调整用量。
实施例31 含有抗氧化剂的醋酸巴多昔芬颗粒 使用表45中的组分量，按照实施例26中的方法制备醋酸巴多昔芬颗粒。
表45 具有5％HPMC K4M CR和抗氧化剂的BZA颗粒的组成 注意(A)以游离碱给予。基于实际效能调整用量。
实施例32 含有抗氧化剂的醋酸巴多昔芬颗粒 使用表46中的组分量，按照实施例26中的方法制备醋酸巴多昔芬颗粒。
表46 具有20％HPMC K4M CR和抗氧化剂的BZA颗粒的组成 注意(A)以游离碱给予。基于实际效能调整用量。
实施例33-35 本文所述的某些片中片组合物在外片层中包含崩解剂。所述的崩解剂提供了近于API从外片层的速释。实施例33-35描述了制备这类片中片组合物的方法。
实施例33 BZA速释制剂的制备 BZA速释制剂的组成如表47中所示。下列方法用于生产500g这种速释BZA颗粒 1.将颗粒内赋形剂通过#20目筛并且在2 Qt V-型搅拌机中以约22rpm掺合约15分钟。
2.使用Fitzpatrick滚筒压制机对步骤1的掺合物制粒 滚筒压力约602psi 滚筒驱动力约5000psi 滚筒速度约9rpm VFS约150rpm HFS约25rpm。
3.使用具有2A筛的整粒机在约20％电动机转速下研磨条状物。
4.称重内部颗粒。基于重量计算所需的外部颗粒赋形剂。
5.将步骤4的内部颗粒放入V-搅拌机并且以约22rpm掺合约10分钟。
6.将乳糖速流(Foremost Farms USA，Baraboo，WI)、

(JRSPharma，Patterson，NY)、预胶化淀粉1500(Colorcon，West Point，PA)和

(JRS Pharma，Patterson，NY)通过#20目筛并且加入到搅拌机中。然后将该混合物以约22rpm掺合约10分钟。
7.将硬脂酸镁与步骤6的约100g掺合物一起过相同的筛。
8.将步骤7的混合物加入到搅拌机中并且以约22rpm掺合约3分钟。
表47 BZA外层速释制剂
注意(A)以游离碱给予。基于实际效能调整用量。
实施例34 共轭雌激素内部片剂的制备 将具有10％HPMC K100M制粒的CE组成列在表4中。使用水在高剪切制粒机随后按照对1.5kg批量大小所述的方法对42.9mg/g的具有所有其他组分的混合物的CEDL进行制粒 1.将CEDL与喷雾干燥的乳糖一水合物、

(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和HPMC在带有搅拌棒的Collette剪切混合器中以约430rpm混合约5分钟。
2.通过使用分别设定在约430和1800rpm的搅拌棒和研磨机启动添加水对步骤1的掺合物制粒。在约4分钟内加入所有的水。
3.制粒持续约7分钟。
4.在设定点为60℃的入口温度下的流化床干燥器中干燥湿颗粒而得到2％的靶颗粒干燥失重(“LOD”)。±0.5％变异的含水量为可接受的。
5.使干燥的颗粒通过安装了#2A平板的设定在高速(4500-4600rpm)下和如上所述的冲击刀具的Model“M”Fitzmill。
6.在约22rpm的V-型搅拌机中将步骤5的颗粒混合约10分钟。
7.取出约100g步骤6的掺合物用于步骤8。
8.通过#20筛将约等部分的硬脂酸镁(“MS”)加入到V-型搅拌机的每侧。MS添加后，将约等部分的步骤7的掺合物加入到V-型搅拌机的每侧并且掺合约3分钟。基于掺合的颗粒量以每片为基础调整添加的MS的量。
9.将步骤8润滑的颗粒放入在袋之间带有干燥剂袋的双层聚乙烯袋中。
10.然后使用1/4英寸圆形凸面模具与Korsch XL100压片机将润滑的CE颗粒压制成120mg片剂。这些片剂具有7.5-9.5kp的硬度和0.14-0.16英寸厚度。
表48 含有10％HPMC K100M CR的共轭雌激素类内片部分的组成 注意(A)表示在加工过程中除去 实施例34A 片中片组合物的制备 使用实施例23的BZA颗粒和实施例34的CE内片，使用带有11mm圆形凸面模具的Kilian RUD压片机压制CE/BZA片中片。靶总片中片组合物重量为420mg，其具有300mg和120mg BZA外层和速释制剂的CE内片部分。调整两侧(上部和下部)的填充物重量，以使CE内片自身到达最终片剂中心的位置。因为该片中片组合物的硬度测量值因测试过程中帽形成而不一致，这是片中片组合物的常见问题，压制力仅基于具有MPA外层的片中片组合物硬度。单独的MPA外层片具有4.0-7.0kp的目标硬度。在这一压制力下，片中片组合物具有0％的脆碎度。
实施例34B 片中片组合物的制备 使用实施例24的BZA颗粒和实施例34的CE片芯片剂，按照实施例34A的方法制备CE/BZA片中片组合物。
实施例34C 片中片组合物的制备 使用实施例25的BZA颗粒和实施例34的CE片芯片剂，按照实施例34A的方法制备CE/BZA片中片组合物。
实施例34D 片中片组合物的制备 使用实施例26的BZA颗粒和实施例34的CE片芯片剂，按照实施例34A的方法制备CE/BZA片中片组合物。
实施例34E 片中片组合物的制备 使用实施例27的BZA颗粒和实施例34的CE片芯片剂，按照实施例34A的方法制备CE/BZA片中片组合物。
实施例34F 片中片组合物的制备 使用实施例28的BZA颗粒和实施例34的CE片芯片剂，按照实施例34A的方法制备CE/BZA片中片组合物。
实施例34G 片中片组合物的制备 使用实施例29的BZA颗粒和实施例34的CE片芯片剂，按照实施例34A的方法制备CE/BZA片中片组合物。
实施例34H 片中片组合物的制备 使用实施例30的BZA颗粒和实施例34的CE片芯片剂，按照实施例34A的方法制备CE/BZA片中片组合物。
实施例34I 片中片组合物的制备 使用实施例31的BZA颗粒和实施例34的CE片芯片剂，按照实施例34A的方法制备CE/BZA片中片组合物。
实施例34J 片中片组合物的制备 使用实施例32的BZA颗粒和实施例34的CE片芯片剂，按照实施例34A的方法制备CE/BZA片中片组合物。
实施例34-IR-1 片中片组合物的制备 使用实施例33的BZA颗粒和实施例1的CE片芯片剂，使用带有11mm圆形凸面模具的Kilian RUD压片机压制CE/BZA片中片组合物。靶总片中片组合物重量为520mg，其具有400mg的速释制剂的BZA外片层。调整两侧(上部和下部)的填充物重量，以使CE内片自身到达最终片剂中心的位置。因为该片中片组合物的硬度测量值因测试过程中帽形成而不一致，这是片中片组合物的常见问题，压制力仅基于具有BZA外层的片中片组合物硬度。单独的BZA外层片具有4.0-7.0kp的目标硬度。在这一压制力下，片中片组合物具有0％的脆碎度。
实施例34-IR-2 片中片组合物的制备 使用实施例33的BZA颗粒和实施例2的CE片芯片剂，按照实施例34IR-1的方法制备CE/BZA片中片组合物。
实施例34-IR-3 片中片组合物的制备 使用实施例33的BZA颗粒和实施例3的CE片芯片剂，按照实施例34IR-1的方法制备CE/BZA片中片组合物。
实施例35 CE/BZA片中片组合物的表征 重量差异 使用实施例34A、34B和34C的Mocon Automatic Balance Analysis测试仪评价100片中片组合物的重量差异。
BZA从片中片组合物的溶出 在37℃±0.5℃下，使用USP装置1(篮)以75rpm在含0.2％聚山梨醇酯80(Tween 80)的900mL 10mM乙酸溶液中测定实施例34A-34J的BZA在60分钟期限的溶出。然后在80分钟数据点时将速度改变至250rpm。在指定的时间间隔取溶出介质中过滤的样品。通过反相高效液相色谱法(HPLC)测定活性成分的释放。
结果 片中片的MPA和CE的重量差异 表49显示了实施例34A至34C和实施例34-IR-1至34-IR-3的重量差异结果。从所述数据中可以看出压制力可以产生控制良好的片剂重量差异。CE和BZA从片中片组合物中的溶出特性 将BZA和CE从实施例34A-34J中的溶出特性列在表50和52(BZA)、表51和53(CE)中并且如图27-29和41-47(BZA)和图30-32和48-54(CE)中所示。从结果中可以看出BZA层中高水平的聚合物会减缓BZA和CE从片中片组合物的溶出速率。
从本研究中可以推断片中片组合物及其相关制备方法可健全地生产具有极佳重量差异的CE/BZA片中片组合物。BZA外片层中高水平的聚合物会减缓BZA和CE从片中片组合物的溶出速率。
表49 CE/BZA片中片的重量差异 表50 BZA从CE/BZA片中片的溶出
表51 CE从CE/BZA片中片的溶出
表52 BZA从CE/BZA片中片组合物的溶出
表53 CE从CE/BZA片中片组合物的溶出
除本文所述的那些实施方案外，本发明的各种变型对本领域技术人员而言也从上述描述中显而易见。这类变型也落入本权利要求的范围。应理解尽管结合详细描述描述了本发明，但是上述描述用以例证而不用来限定本发明的范围，本发明的范围由待批权利要求的范围确定。其它方面，优点和变型属于如下权利要求的范围。
权利要求
1.片中片组合物，包含
a)片芯片剂，包含
一种或多种雌激素；
占所述片芯片剂重量约30％-约85％的片芯填充剂/稀释剂成分；
占所述片芯片剂重量约1％-约30％的片芯填充剂/粘合剂成分；
占所述片芯片剂重量约1％-约40％的片芯亲水性凝胶成形聚合物成分；且
任选占所述片芯片剂重量约0.01％-约2％的片芯润滑剂成分；和
b)压制的外部片层，包含
一种或多种选自选择性雌激素受体调节剂和促孕剂的治疗剂；
占所述压制的外部片层重量约10％-约80％的外层填充剂/稀释剂成分；
占所述压制的外部片层重量约1％-约60％的外层填充剂/粘合剂成分；
占所述压制的外部片层重量约1％-约70％的外层亲水性凝胶成形聚合物成分；
任选占所述压制的外部片层重量约0.01％-约4％的抗氧化剂成分；且
任选占所述压制的外部片层重量约0.01％-约2％的外层润滑剂成分。
2.权利要求1的片中片组合物，其中
所述的片芯片剂占所述组合物重量的约10％-约50％；且
所述的压制的外部片层占所述组合物重量的约50％-约90％。
3.权利要求1或权利要求2的片中片组合物，其中所述的压制的外部片层具有约2kp-约7kp的硬度。
4.权利要求1-3中任意一项的片中片组合物，其中所述的压制的外部片层不包含表面活性剂或湿润剂。
5.权利要求1的片中片组合物，其中
所述的片芯片剂占所述组合物重量的约10％-约50％；
所述的压制的外部片层占所述组合物重量的约50％-约90％；
所述的压制的外部片层具有约2kp-约7kp的硬度；且
所述的压制的外部片层不包含表面活性剂或湿润剂。
6.权利要求1-5中任意一项的片中片组合物，其中所述的片芯片剂包含至少一种共轭雌激素。
7.权利要求1-6中任意一项的片中片组合物，其中所述的压制的外部片层包含巴多昔芬或其药学上可接受的盐。
8.权利要求7的片中片组合物，其中所述的压制的外部片层包含醋酸巴多昔芬。
9.权利要求1-6中任意一项的片中片组合物，其中所述的压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮。
10.权利要求1的片中片组合物，其中
所述的片芯片剂包含至少一种共轭雌激素；且
所述的压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮或醋酸巴多昔芬。
11.权利要求1-10中任意一项所述的片中片组合物，其中
所述的片芯填充剂/稀释剂成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐中的一种或多种；
所述的片芯填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶和黄蓍胶中的一种或多种；
所述的亲水性凝胶成形聚合物成分包括羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶和瓜尔胶中的一种或多种；
如果存在，所述的任选片芯润滑剂成分包括硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亚烷基二醇中的一种或多种醇；
所述的外层填充剂/稀释剂成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐中的一种或多种；
所述的外层填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶和黄蓍胶中的一种或多种；
所述的外层亲水性凝胶成形聚合物包括羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶和瓜尔胶中的一种或多种；
如果存在，所述的任选外层润滑剂成分包括硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亚烷基二醇中的一种或多种；
如果存在，所述的任选抗氧化剂成分包括抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、维生素E、醋酸维生素E、丁羟甲苯和丁羟茴醚中的一种或多种。
12.权利要求1的片中片组合物，其中
所述的片芯填充剂/稀释剂成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一种或多种；
所述的片芯填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素；
所述的片芯亲水性凝胶成形聚合物成分包括羟丙基甲基纤维素；
如果存在，所述的任选片芯润滑剂成分包括硬脂酸镁；
所述的片芯填充剂/稀释剂成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一种或多种；
所述的外层填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素；
所述的外层亲水性凝胶成形聚合物包括羟丙基甲基纤维素；
如果存在，所述的任选外层润滑剂成分包括硬脂酸镁；
如果存在，所述的任选抗氧化剂成分包括抗坏血酸和醋酸维生素E中的一种或多种；
所述的片芯片剂包含至少一种共轭雌激素；且
所述的压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮或醋酸巴多昔芬。
13.权利要求1-12中任意一项的片中片组合物，其中
所述的片芯填充剂/稀释剂成分占所述片芯片剂重量的约50％-约85％；
所述的片芯填充剂/粘合剂成分占所述片芯片剂重量的约10％-约20％；
所述的片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占所述片芯片剂重量的约5％-约15％；且
所述的外层亲水性凝胶成形聚合物成分占所述压制的外部片层重量的约1％-约8％。
14.权利要求1-12中任意一项的片中片组合物，其中
所述的片芯填充剂/稀释剂成分占所述片芯片剂重量的约50％-约85％；
所述的片芯填充剂/粘合剂成分占所述片芯片剂重量的约10％-约20％；
所述的片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占所述片芯片剂重量的约5％-约15％；且
所述的外层亲水性凝胶成形聚合物成分占所述压制的外部片层重量的约8％-约15％。
15.权利要求1-12中任意一项的片中片组合物，其中
所述的片芯填充剂/稀释剂成分占所述片芯片剂重量的约50％-约85％；
所述的片芯填充剂/粘合剂成分占所述片芯片剂重量的约10％-约20％；
所述的片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占所述片芯片剂重量的约5％-约15％；且
所述的外层亲水性凝胶成形聚合物成分占所述压制的外部片层重量的约15％-约30％。
16.权利要求1-12中任意一项的片中片组合物，其中
所述的片芯填充剂/稀释剂成分占所述片芯片剂重量的约50％-约85％；
所述的片芯填充剂/粘合剂成分占所述片芯片剂重量的约10％-约20％；
所述的片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占所述片芯片剂重量的约5％-约15％；且
所述的外层亲水性凝胶成形聚合物成分占所述压制的外部片层重量的约30％-约50％。
17.权利要求1-12中任意一项的片中片组合物，其中
所述的片芯填充剂/稀释剂成分占所述片芯片剂重量的约50％-约85％；
所述的片芯填充剂/粘合剂成分占所述片芯片剂重量的约10％-约20％；
所述的片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占所述片芯片剂重量的约15％-约25％；且
所述的外层亲水性凝胶成形聚合物成分占所述压制的外部片层重量的约1％-约8％。
18.权利要求1-12中任意一项的片中片组合物，其中
所述的片芯填充剂/稀释剂成分占所述片芯片剂重量的约50％-约85％；
所述的片芯填充剂/粘合剂成分占所述片芯片剂重量的约10％-约20％；
所述的片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占所述片芯片剂重量的约15％-约25％；且
所述的外层亲水性凝胶成形聚合物成分占所述压制的外部片层重量的约8％-约15％。
19.权利要求1-12中任意一项的片中片组合物，其中
所述的片芯填充剂/稀释剂成分占所述片芯片剂重量的约50％-约85％；
所述的片芯填充剂/粘合剂成分占所述片芯片剂重量的约10％-约20％；
所述的片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占所述片芯片剂重量的约15％-约25％；且
所述的外层亲水性凝胶成形聚合物成分占所述压制的外部片层重量的约15％-约30％。
20.权利要求1-12中任意一项的片中片组合物，其中
所述的片芯填充剂/稀释剂成分占所述片芯片剂重量的约50％-约85％；
所述的片芯填充剂/粘合剂成分占所述片芯片剂重量的约10％-约20％；
所述的片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占所述片芯片剂重量的约15％-约25％；且
所述的外层亲水性凝胶成形聚合物成分占所述压制的外部片层重量的约30％-约50％。
21.权利要求1-12中任意一项的片中片组合物，其中
所述的片芯填充剂/稀释剂成分占所述片芯片剂重量的约40％-约75％；
所述的片芯填充剂/粘合剂成分占所述片芯片剂重量的约10％-约20％；
所述的片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占所述片芯片剂重量的约25％-约35％；且
所述的外层亲水性凝胶成形聚合物成分占所述压制的外部片层重量的约1％-约8％。
22.权利要求1-12中任意一项的片中片组合物，其中
所述的片芯填充剂/稀释剂成分占所述片芯片剂重量的约40％-约75％；
所述的片芯填充剂/粘合剂成分占所述片芯片剂重量的约10％-约20％；
所述的片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占所述片芯片剂重量的约25％-约35％；且
所述的外层亲水性凝胶成形聚合物成分占所述压制的外部片层重量的约8％-约15％。
23.权利要求1-12中任意一项所述的片中片组合物，其中
所述的片芯填充剂/稀释剂成分占所述片芯片剂重量的约40％-约75％；
所述的片芯填充剂/粘合剂成分占所述片芯片剂重量的约10％-约20％；
所述的片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占所述片芯片剂重量的约25％-约35％；且
所述的外层亲水性凝胶成形聚合物成分占所述压制的外部片层重量的约15％-约30％。
24.权利要求1-12中任意一项的片中片组合物，其中
所述的片芯填充剂/稀释剂成分占所述片芯片剂重量的约40％-约75％；
所述的片芯填充剂/粘合剂成分占所述片芯片剂重量的约10％-约20％；
所述的片芯亲水性凝胶成形聚合物成分占所述片芯片剂重量的约25％-约35％；且
所述的外层亲水性凝胶成形聚合物成分占所述压制的外部片层重量的约30％-约50％。
25.选自权利要求1-24中任意一项的多种组合物的片中片组合物，其中所述的多种具有平均溶出特性，其中
在雌激素溶出条件下，1、2、3、4和5小时后每种组合物中释放的雌激素％平均值基本上等于b1＊X1、b2X2、b3＊X3、b12＊X1＊X2、b13＊X1＊X3和b23＊X2＊X3的总和；且
在I型治疗剂溶出条件下，0.25、0.5、1、2和6小时后每种组合物中释放的治疗剂％平均值基本上等于a1＊X1、b2X2、a3＊X3、a12＊X1＊X2、a13＊X1＊X3和a23＊X2＊X3的总和；
X1为所述的外层亲水性凝胶成形聚合物成分在所述压制的外部片层中的重量％；
X2为所述的外层填充剂/稀释剂成分在所述压制的外部片层中的重量％；
X3为所述的外层填充剂/粘合剂成分在所述压制的外部片层中的重量％；
在1小时的b1为157.4；
在2小时的b1为193.09；
在3小时的b1为184.1；
在4小时的b1为146.45；
在5小时的b1为100.25；
在1小时的b2为54.47；
在2小时的b2为80.09；
在3小时的b2为93.71；
在4小时的b2为101.05；
在5小时的b2为104.11；
在1小时的b3为46.75；
在2小时的b3为69.86；
在3小时的b3为84.19；
在4小时的b3为92.12；
在5小时的b3为95.89；
在1小时的b12为-437.12；
在2小时的b12为-557.91；
在3小时的b12为-561.48；
在4小时的b12为-489.08；
在5小时的b12为-383.44；
在1小时的b13为-414.17；
在2小时的b13为-542.65；
在3小时的b13为-569.13；
在4小时的b13为-518.63；
在5小时的b13为-441.05；
在1小时的b23为76.74；
在2小时的b23为79.7；
在3小时的b23为65.43；
在4小时的b23为43.23；
在5小时的b23为29.91；
在0.25小时的a1为217.8；
在0.5小时的a1为218.36；
在1小时的a1为188.75；
在2小时的a1为121.23；
在6小时的a1为-21.48；
在0.25小时的a2为87.91；
在0.5小时的a2为93.12；
在1小时的a2为96.98；
在2小时的a2为100.52；
在6小时的a2为100.91；
在0.25小时的a3为58.83；
在0.5小时的a3为75.08；
在1小时的a3为86.32；
在2小时的a3为92.04；
在6小时的a3为99.99；
在0.25小时的a12为-616.98；
在0.5小时的a12为-617.39；
在1小时的a12为-545.68；
在2小时的a12为-377.76；
在6小时的a12为69.72；
在0.25小时的a13为-536.63；
在0.5小时的a13为-576.95；
在1小时的a13为-540.35；
在2小时的a13为-397.91；
在6小时的a13为12.22；
在0.25小时的a23为30.77；
在0.5小时的a23为31.94；
在1小时的a23为32.68；
在2小时的a23为32.91；且
在6小时的a23为9.65。
26.权利要求1的片中片组合物，其中
所述的片芯片剂包含至少一种共轭雌激素；
所述的压制的外部片层包含醋酸巴多昔芬；
在雌激素溶出条件下所述雌激素从所述片剂中的所述溶出特性基本上如图30-32或48-54中的任意一个中所示；且
在II型治疗剂溶出条件下所述治疗剂从所述片剂中的所述溶出特性基本上如图27-29或41-47中的任意一个中所示。
27.权利要求1的片中片组合物，其中
所述的片芯片剂包含至少一种共轭雌激素；
所述的压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮；
在雌激素溶出条件下所述雌激素从所述片剂中的所述溶出特性基本上如图4-6、图33(实施例9)、图34(实施例13)、图35(实施例15)、图35(实施例16)、图35(实施例18)或图36(实施例20)中的任意一个中所示；且
在I型治疗剂溶出条件下所述治疗剂从所述片剂中的所述溶出特性基本上如图1-3、图37(实施例9)、图38(实施例13)、图39(实施例15)、图39(实施例16)、图39(实施例18)或图40(实施例20)中的任意一个中所示。
28.选自权利要求1-27中任意一项的多种片中片组合物的片中片组合物，其中所述的多种具有约等于或小于3.5％的所述治疗剂的含量均匀度。
29.选自权利要求1-27中任意一项的多种片中片组合物的片中片组合物，其中所述的多种具有约等于或小于2.5％的所述治疗剂的含量均匀度。
30.选自权利要求1-27中任意一项的多种片中片组合物的片中片组合物，其中所述的多种具有约等于或小于2％的重量差异。
31.选自权利要求1-27中任意一项的多种片中片组合物的片中片组合物，其中所述的多种具有约等于或小于1.5％的重量差异。
32.片中片组合物，包含
a)片芯片剂，包含
一种或多种雌激素；
占所述片芯片剂重量约30％-约85％的片芯填充剂/稀释剂成分；
占所述片芯片剂重量约1％-约30％的片芯填充剂/粘合剂成分；
占所述片芯片剂重量约1％-约40％的片芯亲水性凝胶成形聚合物成分；和
占所述片芯片剂重量约0.01％-约2％的任选的片芯润滑剂成分；和
b)压制的外部片层，包含
一种或多种选自选择性雌激素受体调节剂和促孕剂的治疗剂；
占所述压制的外部片层重量约60％-约99.9％的药学上可接受的载体成分，其中所述的药学上可接受的载体成分任选包括外层填充剂/稀释剂成分、外层填充剂/粘合剂成分和外层亲水性凝胶成形聚合物成分中的一种或多种；
任选占所述压制的外部片层重量约0.01％-约2％的外层润滑剂成分；和
任选占所述压制的外部片层重量约0.01％-约4％的抗氧化剂成分。
33.权利要求32中的片中片组合物，其中
所述的片芯片剂占所述组合物重量的约10％-约50％；且
所述的压制的外部片层占所述组合物重量的约50％-约90％。
34.权利要求32或权利要求33中的片中片组合物，其中所述的压制的外部片层具有约2kp-约7kp的硬度。
35.权利要求32-34中任意一项的片中片组合物，其中所述的压制的外部片层不包含表面活性剂或湿润剂。
36.权利要求32的片中片组合物，其中
所述的片芯片剂占所述组合物重量的约10％-约50％；
所述的压制的外部片层占所述组合物重量的约50％-约90％；
所述的压制的外部片层具有约2kp-约7kp的硬度；且
所述的压制的外部片层不包含表面活性剂或湿润剂。
37.权利要求32-36中任意一项的片中片组合物，其中所述的药学上可接受的载体成分包括外层填充剂/稀释剂成分。
38.权利要求32-37中任意一项的片中片组合物，其中所述的药学上可接受的载体成分包括外层填充剂/粘合剂成分。
39.权利要求32-38中任意一项的片中片组合物，其中所述的药学上可接受的载体成分包括外层亲水性凝胶成形聚合物成分。
40.权利要求32-36中任意一项的片中片组合物，其中所述的药学上可接受的载体成分包含
约30％-约99.9％重量的外层填充剂/稀释剂成分；和
约1％-约70％重量的外层填充剂/粘合剂成分。
41.权利要求32-36中任意一项的片中片组合物，其中所述的药学上可接受的载体成分包含
约30％-约99.9％重量的外层填充剂/稀释剂成分；和
约1％-约70％重量的外层亲水性凝胶成形聚合物成分。
42.权利要求32-36中任意一项的片中片组合物，其中所述的药学上可接受的载体成分包含
约30％-约99.9％重量的外层填充剂/粘合剂成分；和
约1％-约70％重量的外层亲水性凝胶成形聚合物成分。
43.权利要求32-42中任意一项的片中片组合物，其中
所述的片芯填充剂/稀释剂成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐中的一种或多种；
所述的片芯填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶和黄蓍胶中的一种或多种；
所述的片芯亲水性凝胶成形聚合物成分包括羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶和瓜尔胶中的一种或多种；
如果存在，所述的任选片芯润滑剂成分包括硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亚烷基二醇中的一种或多种；
所述的药学上可接受的载体成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙、金属碳酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、明胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、黄原胶和瓜尔胶中的一种或多种；
如果存在，所述的任选外层润滑剂成分包括硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亚烷基二醇中的一种或多种；
如果存在，所述的任选抗氧化剂成分包括抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、维生素E、醋酸维生素E、丁羟甲苯和丁羟茴醚中的一种或多种；
所述的片芯片剂包含至少一种共轭雌激素；且
所述的压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮或醋酸巴多昔芬。
44.权利要求32-42中任意一项的片中片组合物，其中
所述的片芯填充剂/稀释剂成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一种或多种；
所述的片芯填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素；
所述的片芯亲水性凝胶成形聚合物成分包括羟丙基甲基纤维素；
如果存在，所述的任选片芯润滑剂成分包括硬脂酸镁；
所述的药学上可接受的载体成分包括乳糖、乳糖一水合物、微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种；
如果存在，所述的任选外层润滑剂成分包括硬脂酸镁；
如果存在，所述的任选抗氧化剂成分包括抗坏血酸和醋酸维生素E中的一种或多种；
所述的片芯片剂包含至少一种共轭雌激素；且
所述的压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮或醋酸巴多昔芬。
45.选自权利要求32-34中任意一项的多种组合物的片中片组合物，其中所述的多种具有平均溶出特性，其中
在雌激素溶出条件下，1、2、3、4和5小时后每种组合物中释放的雌激素％平均值基本上等于b1＊X1、b2X2、b3＊X3、b12＊X1＊X2、b13＊X1＊X3和b23＊X2＊X3的总和；
在I型治疗剂溶出条件下，0.25、0.5、1、2和6小时后每种组合物中释放的治疗剂％平均值基本上等于a1＊X1、b2X2、a3＊X3、a12＊X1＊X2、a13＊X1＊X3和a23＊X2＊X3的总和；
如果存在，X1为所述的任选外层亲水性凝胶成形聚合物成分在所述压制的外部片层中的重量％；
如果存在，X2为所述的任选外层填充剂/稀释剂成分在所述压制的外部片层中的重量％；且
如果存在，X3为所述的任选外层填充剂/粘合剂成分在所述压制的外部片层中的重量％；
其中
在1小时的b1为157.4；
在2小时的b1为193.09；
在3小时的b1为184.1；
在4小时的b1为146.45；
在5小时的b1为100.25；
在1小时的b2为54.47；
在2小时的b2为80.09；
在3小时的b2为93.71；
在4小时的b2为101.05；
在5小时的b2为104.11；
在1小时的b3为46.75；
在2小时的b3为69.86；
在3小时的b3为84.19；
在4小时的b3为92.12；
在5小时的b3为95.89；
在1小时的b12为-437.12；
在2小时的b12为-557.91；
在3小时的b12为-561.48；
在4小时的b12为-489.08；
在5小时的b12为-383.44；
在1小时的b13为-414.17；
在2小时的b13为-542.65；
在3小时的b13为-569.13；
在4小时的b13为-518.63；
在5小时b13的为-441.05；
在1小时的b23为76.74；
在2小时的b23为79.7；
在3小时的b23为65.43；
在4小时的b23为43.23；
在5小时的b23为29.91；
在0.25小时的a1为217.8；
在0.5小时的a1为218.36；
在1小时的a1为188.75；
在2小时的a1为121.23；
在6小时的a1为-21.48；
在0.25小时的a2为87.91；
在0.5小时的a2为93.12；
在1小时的a2为96.98；
在2小时的a2为100.52；
在6小时的a2为100.91；
在0.25小时的a3为58.83；
在0.5小时的a3为75.08；
在1小时的a3为86.32；
在2小时的a3为92.04；
在6小时的a3为99.99；
在0.25小时的a12为-616.98；
在0.5小时的a12为-617.39；
在1小时的a12为-545.68；
在2小时的a12为-377.76；
在6小时的a12为69.72；
在0.25小时的a13为-536.63；
在0.5小时的a13为-576.95；
在1小时的a13为-540.35；
在2小时的a13为-397.91；
在6小时的a13为12.22；
在0.25小时的a23为30.77；
在0.5小时的a23为31.94；
在1小时的a23为32.68；
在2小时的a23为32.91；且
在6小时的a23为9.65。
46.权利要求32的片中片组合物，其中
所述的片芯片剂包含至少一种共轭雌激素；
所述的压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮；
在雌激素溶出条件下所述雌激素从所述片剂中的所述溶出特性基本上如图33(实施例8)、图33(实施例10)、图33(实施例11)、图34(实施例12)、图34(实施例14)、图35(实施例17)、图36(实施例19)或图36(实施例21)中的任意一个中所示；且
在I型治疗剂溶出条件下所述治疗剂从所述片剂中的所述溶出特性基本上如图37(实施例8)、图37(实施例10)、图38(实施例11)、图38(实施例12)、图38(实施例14)、图39(实施例17)、图40(实施例19)或图40(实施例21)中的任意一个中所示。
47.选自根据权利要求32的多种片中片组合物的片中片组合物，其中所述的多种具有约等于或小于3.5％的所述治疗剂的含量均匀度。
48.选自根据权利要求32的多种片中片组合物的片中片组合物，其中所述的多种具有约等于或小于2.5％的所述治疗剂的含量均匀度。
49.选自根据权利要求32的多种片中片组合物的片中片组合物，其中所述的多种具有约等于或小于2％的重量差异。
50.选自根据权利要求32的多种片中片组合物的片中片组合物，其中所述的多种具有约等于或小于1.5％的重量差异。
51.片中片组合物，包含
a)片芯片剂，包含
一种或多种雌激素；
占所述片芯片剂重量约30％-约85％的片芯填充剂/稀释剂成分；
占所述片芯片剂重量约1％-约30％的片芯填充剂/粘合剂成分；
占所述片芯片剂重量约1％-约40％的片芯亲水性凝胶成形聚合物成分；和
任选占所述片芯片剂重量约0.01％-约2％的片芯润滑剂成分；和
b)压制的外部片层，包含
一种或多种选自选择性雌激素受体调节剂和促孕剂的治疗剂；
占所述压制的外部片层重量约25％-约65％的外层填充剂/稀释剂成分；
占所述压制的外部片层重量约20％-约50％的外层填充剂/粘合剂成分；
占所述压制的外部片层重量约2％-约15％的崩解剂成分；
任选占所述压制的外部片层约0.01％-约4％的外层湿润剂成分；
任选占所述压制的外部片层重量约0.01％-约2％的外层润滑剂成分；和
任选占所述压制的外部片层重量约0.01％-约4％的抗氧化剂成分。
52.权利要求51的片中片组合物，其中
所述的片芯填充剂/稀释剂成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐中的一种或多种；
所述的片芯填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶和黄蓍胶中的一种或多种；
所述的片芯亲水性凝胶成形聚合物成分包括羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶和瓜尔胶中的一种或多种；
如果存在，所述的任选片芯润滑剂成分包括硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亚烷基二醇中的一种或多种；
所述的外层填充剂/稀释剂成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐中的一种或多种；
所述的外层填充剂/粘合剂成分包括硅化的微晶纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶和黄蓍胶中的一种或多种；
所述的外层崩解剂成分包括交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交聚维酮、藻酸、藻酸钠、藻酸钾、藻酸钙、淀粉、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、纤维素絮凝物和羧甲基纤维素中的一种或多种；
如果存在，所述的任选外层湿润剂成分包括聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多库酯钠、季铵胺化合物、脂肪酸的糖酯类、聚乙氧基化脂肪酸酯类和聚乙醇酸化甘油酯类中的一种或多种；
如果存在，所述的任选外层润滑剂成分包括硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亚烷基二醇中的一种或多种；
如果存在，所述的任选抗氧化剂成分包括抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、维生素E、醋酸维生素E、丁羟甲苯和丁羟茴醚中的一种或多种；
所述的片芯片剂包含至少一种共轭雌激素；且
所述的压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮或醋酸巴多昔芬。
53.权利要求51的片中片组合物，其中
所述的片芯填充剂/稀释剂成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一种或多种；
所述的片芯填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素；
所述的片芯亲水性凝胶成形聚合物成分包括羟丙基甲基纤维素；
如果存在，所述的任选片芯润滑剂成分包括硬脂酸镁；
所述的外层填充剂/稀释剂成分包括乳糖一水合物；
所述的外层填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素；
所述的外层崩解剂成分包括中的一种或多种预胶化淀粉和羟基乙酸淀粉钠；
如果存在，所述的任选外层湿润剂成分包括聚乙二醇-聚丙二醇共聚物；
如果存在，所述的任选外层润滑剂成分包括硬脂酸镁；
如果存在，所述的任选抗氧化剂成分包括抗坏血酸和醋酸维生素E中的一种或多种；
所述的片芯片剂包含至少一种共轭雌激素；且
所述的压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮或醋酸巴多昔芬。
54.选自根据权利要求51-53中任意一项的多种片中片组合物的片中片组合物，其中所述的多种具有约等于或小于3.5％的所述治疗剂含量均匀度。
55.选自根据权利要求51-53中任意一项的多种片中片组合物的片中片组合物，其中所述的多种具有约等于或小于2.5％的所述治疗剂含量均匀度。
56.选自根据权利要求51-53中任意一项的多种片中片组合物的片中片组合物，其中所述的多种具有约等于或小于2％的重量差异。
57.选自根据权利要求51-53中任意一项的多种片中片组合物的片中片组合物，其中所述的多种具有约等于或小于1.5％的重量差异。
58.用于生产片中片组合物的方法，包括
将第一种固体混合物压制成片芯片剂；且
在所述的片芯片剂上压制第二种固体混合物而形成压制的外部片层；其中
(a)所述的第一种固体混合物包含
一种或多种雌激素；
占所述第一种固体混合物重量约30％-约85％的第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分；
占所述第一种固体混合物重量约1％-约30％的第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分；
占所述第一种固体混合物重量约1％-约40％的第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分；和
任选占所述第一种固体混合物重量的约0.01％-约2％的第一种固体混合物润滑剂成分；且
(b)所述第二种固体混合物包括
一种或多种选自选择性雌激素受体调节剂和促孕剂的治疗剂；
占所述第二种固体混合物重量的约10％-约80％的第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分；
占所述第二种固体混合物重量的约1％-约70％的第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分；
占所述压制的外部片层的约1％-约60％的第二种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分；
任选占所述第二种固体混合物约0.01％-约4％的第二种固体混合物抗氧化剂成分；和
任选占所述第二种固体混合物约0.01％-约2％的第二种固体混合物润滑剂成分。
59.权利要求58的方法，进一步包括掺合所述的一种或多种治疗剂、所述的第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分、所述第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分和所述第二种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分而形成所述第二种固体混合物。
60.权利要求59所述的方法，其中所述掺合进一步包括
掺合所述的一种或多种治疗剂和所述的第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分而形成起始混合物；且
掺合所述起始混合物与所述第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分和所述第二种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分而形成所述第二种固体混合物。
61.权利要求60的方法，在所述掺合之后和所述压制以形成外部片层之前，还进一步包括制粒与之后的粉碎所述第二种固体混合物。
62.权利要求61所述的方法，进一步包括掺合所述第二种固体混合物抗氧化剂成分和任选至少部分所述任选的第二种固体混合物润滑剂成分与所述一种或多种治疗剂、所述的第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分、所述第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分和所述第二种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分而形成所述第二种固体混合物。
63.权利要求58-62中任意一项所述的方法，进一步包括掺合所述第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分、所述第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分、所述第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分和所述雌激素而形成所述第一种固体混合物。
64.权利要求63的方法，在所述掺合之后进一步包括制粒且然后粉碎所述第一种固体混合物。
65.权利要求64的方法，进一步包括下列步骤
(a)在所述制粒过程中将水加入到所述第一种固体混合物中；且
(b)在所述粉碎前干燥所述第一种制粒的混合物。
66.权利要求65的方法，其中所述干燥包括将所述第一种制粒的混合物干燥至干燥失重(LOD)约为1％-约3％。
67.权利要求58所述的方法，进一步包括下列步骤
(i)掺合所述第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分、所述第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分、所述第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分和所述雌激素而形成第一种固体混合物；
(ii)在有水存在下对步骤(i)所述第一种固体混合物制粒；
(iiii)干燥步骤(ii)的第一种固体混合物；
(iv)粉碎步骤(iii)的第一种固体混合物；
(v)任选地，如果存在所述任选的第一种固体混合物润滑剂成分，掺合步骤(iv)的所述第一种固体混合物与所述任选的第一种固体混合物润滑剂成分；
(vi)如果使用步骤(iv)或步骤(v)的所述第一种固体混合物，将步骤(iv)或步骤(v)的所述第一种固体混合物压制成所述片芯片剂；
(vii)掺合所述的一种或多种治疗剂和所述的第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分而形成起始混合物；
(viii)掺合所述起始混合物与所述第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分和所述第二种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分而形成第二种固体混合物；
(ix)任选对步骤(viii)的第二种固体混合物制粒；
(x)任选地，如果使用步骤(viii)或步骤(ix)的第二种固体混合物，掺合步骤(viii)或步骤(ix)的第二种固体混合物和至少部分所述任选的第二种固体混合物润滑剂成分；且
(xi)如果使用步骤(viii)或步骤(ix)或(x)，在步骤(viii)或步骤(ix)或(x)后将(vi)的第二种固体混合物压制在步骤(iv)所述的片芯片剂上而形成所述压制的外部片层。
68.权利要求58-67中任意一项的方法，其中
所述的第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐中的一种或多种；
所述的第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶和黄蓍胶中的一种或多种；
所述的第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分包括羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶和瓜尔胶中的一种或多种；
如果存在，所述的任选第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分包括硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亚烷基二醇中的一种或多种；
所述的第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐中的一种或多种；
所述的第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶和黄蓍胶中的一种或多种；
所述的第二种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分包括羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶和瓜尔胶中的一种或多种；
如果存在，所述的任选第二种固体混合物润滑剂成分包括硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亚烷基二醇中的一种或多种；
如果存在，所述的任选第二种固体混合物抗氧化剂成分包括抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、维生素E、醋酸维生素E、丁羟甲苯和丁羟茴醚中的一种或多种；
所述的片芯片剂包含至少一种共轭雌激素；且
所述的压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮或醋酸巴多昔芬。
69.权利要求58-67中任意一项的片中片组合物，其中
所述的第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一种或多种；
所述的第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素；
所述的第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分包括羟丙基甲基纤维素；
如果存在，所述任选的第一种固体混合物润滑剂成分包括硬脂酸镁；
所述第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一种或多种；
所述的第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素；
所述第二种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分包括羟丙基甲基纤维素；
如果存在，所述任选的第二种固体混合物润滑剂成分包括硬脂酸镁；
如果存在，所述任选的第二种固体混合物抗氧化剂成分包括抗坏血酸和醋酸维生素E中的一种或多种；
所述的片芯片剂包含至少一种共轭雌激素；且 所述的压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮或醋酸巴多昔芬。
70.权利要求58-69中任意一项的方法，其中该方法生产了具有约等于或小于3.5％的所述治疗剂含量均匀度的多种片中片组合物。
71.权利要求58-69中任意一项的方法，其中该方法生产了具有约等于或小于2.5％的所述治疗剂含量均匀度的多种片中片组合物。
72.权利要求58-69中任意一项的方法，其中该方法生产了具有约等于或小于2％的重量差异的多种片中片组合物。
73.权利要求58-69中任意一项的方法，其中该方法生产了具有约等于或小于1.5％的重量差异的多种片中片组合物。
74.权利要求58-73中任意一项所述方法的产品。
75.根据权利要求74的多种产品。
76.根据权利要求74或权利要求75的产品，其中所述的压制的外部片层具有约2kp-约7kp的硬度。
77.生产片中片组合物的方法，包括
将第一种固体混合物压制成片芯片剂；且
将所述的第二种固体混合物压制在所述的片芯片剂上而形成压制的外部片层；
其中
a)所述第一种固体混合物包括
一种或多种雌激素；
占所述片芯片剂重量约30％-约85％的第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分；
占所述片芯片剂重量约1％-约30％的第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分；
占所述片芯片剂重量约1％-约40％的第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分；和
任选占所述片芯片剂重量约0.01％-约2％的第一种固体混合物润滑剂成分；且
b)所述的第二种固体混合物包括
一种或多种选自选择性雌激素受体调节剂和促孕剂的治疗剂；
占所述压制的外部片层重量约60％-约99.9％的药学上可接受的载体成分，其中所述外部药学上可接受的载体成分任选包括第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分、第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分和第二种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分中的一种或多种；
任选占所述压制的外部片层重量约0.01％-约2％的第二种固体混合物润滑剂成分；和
任选占所述压制的外部片层重量约0.01％-约4％的第二种固体混合物抗氧化剂成分。
78.权利要求77的方法，进一步包括掺合所述的一种或多种治疗剂和所述的药学上可接受的载体成分而形成所述第二种固体混合物。
79.权利要求78的方法，在压制以形成所述的压制的外部片层前，进一步包括制粒且然后粉碎所述第二种固体混合物。
80.权利要求77-79中任意一项的方法，进一步包括掺合所述第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分、所述第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分、所述第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分和所述雌激素而形成所述第一种固体混合物。
81.权利要求80的方法，在所述压制以形成所述的片芯片剂之前，进一步包括制粒且然后粉碎所述第一种固体混合物。
82.权利要求81所述的方法，进一步包括下列步骤
(a)在所述制粒过程中将水加入到所述第一种固体混合物中；和
(b)在所述粉碎前干燥所述第一种制粒的混合物。
83.权利要求77所述的方法，进一步包括下列步骤
(i)掺合所述第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分、所述第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分、所述第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分和所述雌激素而形成第一种固体混合物；
(ii)在有水存在下对步骤(i)的所述第一种固体混合物制粒；
(iii)在所述制粒后粉碎步骤(iii)的所述第一种固体混合物；
(iv)如果存在所述任选的第一种固体混合物润滑剂成分，任选掺合步骤(iii)的所述第一种固体混合物与所述任选的第一种固体混合物润滑剂成分；
(v)如果使用所述步骤(iiii)或任选步骤(iv)的第一种固体混合物，将所述步骤(iiii)或任选步骤(iv)的第一种固体混合物压制成所述片芯片剂；
(vi)掺合所述的一种或多种治疗剂和所述的药学上可接受的载体成分而形成起始混合物；
(vii)任选制粒且然后粉碎步骤(vi)的第二种固体混合物；
(viii)如果使用步骤(vi)或任选步骤(vii)的第二种固体混合物，任选掺合步骤(vi)或任选步骤(vii)的第二种固体混合物与至少部分所述任选的第二种固体混合物润滑剂成分；且
(ix)如果使用步骤(vi)或任选步骤(vi)和(vii)，在步骤(vi)或任选步骤(vi)和(vii)后，将(vi)的第二种固体混合物压制在步骤(iv)的所述的片芯片剂上而形成所述压制的外部片层。
84.权利要求77-83中任意一项的方法，其中
所述的第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐中的一种或多种；
所述的第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶和黄蓍胶中的一种或多种；
所述的第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分包括羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶和瓜尔胶中的一种或多种；
如果存在第一种固体混合物润滑剂成分，所述任选的第一种固体混合物润滑剂成分包括硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亚烷基二醇中的一种或多种；
所述的药学上可接受的载体成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙、金属碳酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、明胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、黄原胶和瓜尔胶中的一种或多种；
如果存在第二种固体混合物润滑剂成分，所述任选的第二种固体混合物润滑剂成分包括硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亚烷基二醇中的一种或多种；
如果存在第二种固体混合物抗氧化剂成分，所述任选的第二种固体混合物抗氧化剂成分包括抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、维生素E、醋酸维生素E、丁羟甲苯和丁羟茴醚中的一种或多种；
所述的片芯片剂包含至少一种共轭雌激素；且
所述的压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮或醋酸巴多昔芬。
85.权利要求77-83中任意一项的片中片组合物，其中
所述的第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一种或多种；
所述的第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素；
所述的第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分包括羟丙基甲基纤维素；
如果存在第一种固体混合物润滑剂成分，所述任选的第一种固体混合物润滑剂成分包括硬脂酸镁；
所述的药学上可接受的载体成分包括乳糖、乳糖一水合物、微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种；
如果存在第二种固体混合物润滑剂成分，所述任选的第二种固体混合物润滑剂成分包括硬脂酸镁；
如果存在第二种固体混合物抗氧化剂成分，所述任选的第二种固体混合物抗氧化剂成分包括抗坏血酸和醋酸维生素E中的一种或多种；
所述的片芯片剂包含至少一种共轭雌激素；且
所述的压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮或醋酸巴多昔芬。
86.权利要求77-85中任意一项的方法，其中该方法生产了具有约等于或小于3.5％的所述治疗剂含量均匀度的多种片中片组合物。
87.权利要求77-85中任意一项的方法，其中该方法生产了具有约等于或小于2.5％的所述治疗剂含量均匀度的多种片中片组合物。
88.权利要求77-85中任意一项的方法，其中该方法生产了具有约等于或小于2％的重量差异的多种片中片组合物。
89.权利要求77-85中任意一项的方法，其中该方法生产了具有约等于或小于1.5％的重量差异的多种片中片组合物。
90.权利要求77-85中任意一项所述方法的产品。
91.根据权利要求90的多种产品。
92.根据权利要求90或权利要求91的产品，其中所述的压制的外部片层具有约2kp-约7kp的硬度。
93.生产片中片组合物的方法，包括
将第一种固体混合物压制成片芯片剂；且
将所述的第二种固体混合物压制在所述的片芯片剂上而形成压
制的外部片层；
其中
a)所述第一种固体混合物包括
一种或多种雌激素；
占所述片芯重量约30％-约85％的第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分；
占所述片芯重量约1％-约30％的第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分；
占所述片芯片剂重量的约1％-约40％的第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分；且
任选占所述片芯重量约0.01％-约2％的第一种固体混合物润滑剂成分；且
b)所述第二种固体混合物包括
一种或多种选自选择性雌激素受体调节剂和促孕剂的治疗剂；
占所述压制的外部片层重量约25％-约65％的第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分；
占所述压制的外部片层重量约20％-约50％的第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分；
占所述压制的外部片层重量约2％-约15％的第二种固体混合物崩解剂成分；
任选占所述压制的外部片层约0.01％-约4％的第二种固体混合物湿润剂成分；
任选占所述压制的外部片层重量约0.01％-约2％的第二种固体混合物润滑剂成分；和
任选占所述压制的外部片层重量约0.01％-约4％的第二种固体混合物抗氧化剂成分。
94.权利要求93的方法，进一步包括掺合所述第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分、所述第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分、所述第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分和所述雌激素而形成所述第一种固体混合物。
95.权利要求94所述的方法，在所述掺合后进一步包括制粒且然后粉碎所述第一种固体混合物。
96.权利要求95所述的方法，进一步包括下列步骤
(a)在所述制粒过程中将水加入到所述第一种固体混合物中；且
(b)在所述粉碎前干燥所述的第一种制粒的混合物。
97.权利要求93-96中任意一项的方法，进一步包括掺合所述的一种或多种治疗剂、所述任选的可能存在的第二种固体混合物湿润剂成分和所述任选的可能存在的第二种固体混合物抗氧化剂成分与各自至少部分所述第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分、所述的第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分和所述的第二种固体混合物崩解剂成分而形成起始混合物。
98.权利要求97的方法，在所述掺合以形成制粒的混合物之后进一步包括制粒且然后粉碎所述的起始混合物。
99.权利要求98的方法，进一步包括掺合所述制粒的混合物与任何剩余部分的所述第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分、所述的第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分和所述的第二种固体混合物崩解剂成分而形成所述第二种固体混合物。
100.权利要求99的方法，进一步包括在将所述第二种固体混合物压制在所述片芯片剂上前掺合所述第二种固体混合物与所述任选的第二种固体混合物润滑剂成分，如果存在第二种固体混合物润滑剂成分的话。
101.权利要求93的方法，进一步包括
(i)掺合所述第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分、所述第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分、所述第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分和所述雌激素而形成第一种固体混合物；
(ii)在有水存在下对步骤(i)的所述第一种固体混合物进行制粒；
(iiii)干燥步骤(ii)的所述第一种固体混合物；
(iv)粉碎步骤(iii)的所述第一种固体混合物；
(v)如果存在第一种固体混合物润滑剂成分，任选掺合步骤(iv)所述第一种固体混合物与所述任选的第一种固体混合物润滑剂成分；
(vi)如果使用步骤(iv)或步骤(v)所述第一种固体混合物，压制步骤(iv)或步骤(v)所述第一种固体混合物而形成所述片芯片剂；
(vii)掺合所述的一种或多种治疗剂、所述任选的可能存在的第二种固体混合物湿润剂成分和所述任选的可能存在的第二种固体混合物抗氧化剂成分与各自至少部分所述第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分、所述的第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分和所述的第二种固体混合物崩解剂成分而形成起始混合物；
(viii)任选制粒且粉碎步骤(vii)的所述第二种固体混合物而形成制粒的混合物；
(ix)掺合(vii)的所述起始混合物或(viii)的所述制粒混合物与任何剩余部分的所述第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分、所述的第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分和所述的第二种固体混合物崩解剂成分而形成所述第二种固体混合物；
(x)任选掺合步骤(ix)的所述第二种固体混合物与至少部分所述任选的第二种固体混合物润滑剂成分；且
(xi)将步骤(ix)或步骤(x)的所述第二种固体混合物压制在步骤(vi)所述的片芯片剂上而形成所述压制的外部片层。
102.权利要求93-101中任意一项中的方法，其中
所述的第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐中的一种或多种；
所述的第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶和黄蓍胶中的一种或多种；
所述的第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分包括羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶和瓜尔胶中的一种或多种；
如果存在第一种固体混合物润滑剂成分，所述的第一种固体混合物润滑剂成分包括硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亚烷基二醇中的一种或多种；
所述第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分包括乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙和金属碳酸盐中的一种或多种；
所述的第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉、明胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶和黄蓍胶中的一种或多种；
所述的第二种固体混合物崩解剂成分包括交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、共聚维酮、藻酸、藻酸钠、藻酸钾、藻酸钙、淀粉、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、纤维素絮凝物和羧甲基纤维素中的一种或多种；
如果存在第二种固体混合物湿润剂成分，所述任选的第二种固体混合物湿润剂成分包括聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多库酯钠、季铵胺化合物、脂肪酸的糖酯类、聚乙氧基化脂肪酸酯类和聚乙醇酸化甘油酯类中的一种或多种；
如果存在第二种固体混合物润滑剂成分，所述任选的第二种固体混合物润滑剂成分包括硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇和聚亚烷基二醇中的一种或多种；
如果存在第二种固体混合物抗氧化剂成分，所述任选的第二种固体混合物抗氧化剂成分包括抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、维生素E、醋酸维生素E、丁羟甲苯和丁羟茴醚中的一种或多种；
所述的片芯片剂包含至少一种共轭雌激素；且
所述的压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮或醋酸巴多昔芬。
103.权利要求93-101中任意一项中的方法，其中
所述的第一种固体混合物填充剂/稀释剂成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一种或多种；
所述的第一种固体混合物填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素；
所述的第一种固体混合物亲水性凝胶成形聚合物成分包括羟丙基甲基纤维素；
如果存在第一种固体混合物润滑剂成分，所述任选的第一种固体混合物润滑剂成分包括硬脂酸镁；
所述第二种固体混合物填充剂/稀释剂成分包括乳糖和乳糖一水合物中的一种或多种；
所述的第二种固体混合物填充剂/粘合剂成分包括微晶纤维素；
所述的第二种固体混合物崩解剂成分包括预胶化淀粉和羟基乙酸淀粉钠中的一种或多种；
如果存在第二种固体混合物湿润剂成分，所述任选的第二种固体混合物湿润剂成分包括聚乙二醇-聚丙二醇共聚物；
如果存在第二种固体混合物润滑剂成分，所述任选的第二种固体混合物润滑剂成分包括硬脂酸镁；
如果存在第二种固体混合物成分，所述任选的第二种固体混合物成分包括抗坏血酸和醋酸维生素E中的一种或多种；
所述的片芯片剂包含至少一种共轭雌激素；且
所述的压制的外部片层包含醋酸甲羟孕酮或醋酸巴多昔芬。
104.权利要求93-103中任意一项的方法，其中该方法生产了具有约等于或小于3.5％的所述治疗剂含量均匀度的多种片中片组合物。
105.权利要求93-103中任意一项的方法，其中该方法生产了具有约等于或小于2.5％的所述治疗剂含量均匀度的多种片中片组合物。
106.权利要求93-103中任意一项的方法，其中该方法生产了具有约等于或小于2％的重量差异的多种片中片组合物。
107.权利要求93-103中任意一项的方法，其中该方法生产了具有约等于或小于1.5％的重量差异的多种片中片组合物。
108.权利要求93-107中任意一项所述方法的产品。
109.根据权利要求108的多种产品。
全文摘要
本发明涉及片中片组合物及其制备方法，所述的组合物在第一层中包含一种或多种雌激素并且在第二层中包含治疗剂。
文档编号A61K9/20GK101631536SQ200880007862
公开日2010年1月20日 申请日期2008年1月11日 优先权日2007年1月12日
发明者X·刘, J·克雷塞维克, N·巴克什, R·埃尼弗 申请人:惠氏公司