促进骨骼和关节健康的方法及组合物的制作方法

专利名称：：促进骨骼和关节健康的方法及组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及通过改善、稳定或修复与各种病理生理状态有关的损伤来促进骨骼和关节健康的方法和组合物。
背景技术：
：每天有数百万人遭受着关节和骨骼组织的损伤，要么是日常生活中的普通碰伤或瘀伤，或者是由于各种疾病造成的损伤。骨关节炎、风湿性关节炎和骨质疏松症是困扰骨骼和关节健康的最常见的疾病。此外，其他通常与骨骼或关节健康无关的疾病，例如全身性红斑狼疮，可能会有影响骨骼或关节结构与功能的因素。骨关节炎(OA)是一种与年龄有关的关节疾病，影响着四千多万美国人的健康(欣顿(Hinton)等，"骨关节炎诊断与治疗注意事项(Osteoarthritisdiagnosisandtherapeuticconsiderations)"《美国家庭医生》(AmFamPhysician)，65:841-8，2002;劳伦斯(Lawrence)等，"美国关节炎和选择肌肉骨骼疾病的流行性评估(EstimatesoftheprevalenceofarthritisandselectedmusculoskeletaldisordersintheUnitedStates)"，《关节炎与风湿病》(ArthritisRheum.)，41:778-99;2004)。这种疾病会影响整个关节结构，其病理特征为滑膜关节内的关节软骨损失病灶的出现，不同程度的骨赘(软骨边缘的外生骨赘)的形成、软骨下骨的改变和滑膜炎。虽然OA曾被单独视为退行性关节炎，但是，越来越多的证据表明炎症是骨关节炎的一个重要组成部分。OA的许多症状中都存在滑膜发炎的迹象关节肿胀和积液，关节僵直且偶见发红，特别是近端和远端指节间关节。此外，已在骨关节炎滑液中观察到炎症细胞因子(白细胞介素-113[IL-113]和肿瘤坏死因子a[TNFa])的水平升高。这些细胞因子主要由软骨细胞合成，它们似乎在基质金属蛋白酶(匪Ps)、一氧化氮(NO)和前列腺素E2(PGE2)诱导下的软骨组织破坏中起主要作用。(参阅，例如，迪耶普(Di印pe)和罗曼德(Lohmander)，"骨关节炎疼痛的发病机理与管理(Pathogenesisandmanagementofpaininosteoarthritis)，，，《柳口十刀》(Lancet)，365:965-73;2005;菲尔森(Felson)等，"骨关节炎:新i仑(Osteoarthritis:Newinsights)"，《内科学年鉴》(AnnInternMedAnnInternMed.)133:635-46;2000;戈德林(Goldring)，"软骨细胞在骨关节炎中的作用(Theroleofthechondrocyteinosteoarthritis)"，《关节炎与风湿病》(ArthritisRheum.)43:1916-26;2000;范迪卡然(vanderKraan)和范迪博格(vanderBerg)，"骨关节炎中的合成代谢和破坏性介导因子(Anabolicanddestructivemediatorsinosteoarthritis)，，，《营养代谢护理新见》(Curr0pinNutrMetabCare)，3:205-11;2000;佩尔蒂埃(Pelletier)等，"一种炎症性疾病_骨关节炎对选择新治疗革巴点的潜在影卩向(Osteoarthritis,aninflammatorydisease-Potentialimplicationfortheselectionofnewtherapeutictargets)，，，《关节炎与风湿病》(ArthritisRheum.)44:1237-47;2001;拉南F(IannonneF)，拉帕杜拉G(L即adulaG.)，"骨关节炎的病理生理(Th印athophysiologyofosteoarthritis)"，《衰老临床实验研究》(AgingClinExpRes.)，15:364-72;2003)。风湿性关节炎(RA)是一种全身性炎症性疾病，影响着1%的美国人的健康，并且女性患者的人数是男性患者的三倍。风湿性关节炎可为一种自限性疾病，也可为一种使人衰弱的慢性疾病，会导致关节的破坏和畸形，其特征为关节发炎，主要症状包括疼痛、僵直和周围关节肿胀，(参阅，例如，李DM(LeeDM)，为恩布拉特ME(WeinblattME)，"风湿性关节炎(Rheumatoidarthritis)"，《柳叶刀》(Lancet)，358:903-11;2001;林德弗雷所JA(RindfleischJA)，马勒D(MullerD.)，"风湿性关节炎诊断与管理(Diagnosisandmanagementofrheumatoidarthritis)，，《美国家庭医生》(AmFamPhysician)，72:1049-50;2005;多恩T(DoanT)和马萨罗迪E(MassarottiE)，"风湿性关节炎新疗法概述(Rheumatoidarthritis:Anoverviewofnewandemergingtherapies)，，，《临床药理学期刊》(JClinPharmacol.)，45:751-62;2005)。风湿性关节炎一系列的各种症状被认为是由CD4+T细胞启动的，此细胞通过识别滑膜组织中的致关节炎抗原，激活巨噬细胞、单核细胞和滑膜成纤维细胞。然后，被激活的巨噬细胞、单核细胞和滑膜成纤维细胞分泌大量炎症细胞因子，例如白细胞介素-1(IL-1)、IL-6和肿瘤坏死因子a;此外，这些被激活的细胞还分泌基质金属蛋白酶，这些酶即是骨骼和软骨组织中发生蛋白分解的原因所在。由促炎症细胞因子(这些因子导致患病关节出现病状)诱导的其他炎症介质包括前列腺素E2(PGE2)和一氧化氮(参阅，例如，李DM(LeeDM)，为恩布拉特ME(WeinblattME)，"风湿性关节炎(Rheumatoidarthritis)"，《柳叶刀》(Lancet)，358:903-11;2001;宾汉三公司(Bingham3rdC0.)，"风湿性关节炎的发病机理参与骨骼退化和发炎的关键细胞因子(Thepathogenesisofrheumatoidarthritis:Pivotalcytokinesinvolvedinbonedegradationandinflammation)，，，《风湿病期刊》(JRheumatol.)29(增补65):3-9;2002;多恩T(DoanT)和马萨罗迪E(MassarottiE.)，"风湿性关节炎新疗法概述(Rheumatoidarthritis:Anoverviewofnewandemergingtherapies)，，，《临床药理学期干lj》(JClinPharmacol.)45:751-62;2005)。骨质疏松症的特征为骨量减少和骨结构退化，从而导致骨骼变脆，增加骨折风险。世界卫生组织将骨质疏松症定义为骨矿物质密度(BMD)值比正常年轻白人妇女平均值低2.5个标准差以上。患骨质疏松症的个体极易发生一处或多处骨折、受伤，从而可能导致身体虚弱并使身体和精神健康不断恶化。骨质疏松症存在多种不同的类型。"原发性骨质疏松症"是最常见的类型，其特征为这是一种不由其他特定疾病引起的骨质疏松症。如骨质流失是由特定疾病或药物引起的，则为"继发性骨质疏松症"。据美国卫生总署所述，"在美国，每年150万例骨质疏松性骨折中有超过50万例进行了住院治疗，超过800，000例到急诊室就诊，超过2，600，000例到医生办公室就诊，将近180，000名患者被安排到疗养院治疗。髋骨骨折是目前最难治愈的骨折类型，每年有300，000例这种病例进行住院治疗。骨折的护理费用很高。研究显示，2002年的骨质疏松性骨折的直接护理费用为120亿至180亿美元。间接费用(例如，患者和看护者的生产力损失)比直接费用还要高出数十亿美元。这些费用在未来十年内可能翻两番或翻三番。参见http://www.surgeongeneral.gov/library/bonehealth/content.html上发表的"骨豁健康与骨质疏松症一份来自卫生总署的报告(2004)"(最后一次查看是在2008年2月26日)。由于许多骨骼或关节健康受损疾病本质上是慢性的或者会转变为慢性的，从而需要长期治疗，因此需要新的促进骨骼和关节健康的方法和组合物。一个研究开发领域可能会包括基于植物的产品，这类产品已被证实具有长期的安全使用历史。两种潜在的备选品为小檗碱和含取代基的1，3-环戊二酮化合物，这种化合物可从啤酒花中分离，或由啤酒花制备。小檗碱(7，8，13，13a_四氢_9，10-二甲氧基_2，3_(亚甲二氧基)-黄连素)，一种最常见的从小檗属植物中提取出来的生物碱，有安全的使用历史，并被广泛用于治疗糖尿病(参阅，例如，棱SH(Leng，SH.)等，"小檗碱对受损的葡萄糖耐量大鼠的疗效及其对胰岛素分泌的影响(Therapeuticeffectsofberberineinimpairedglucosetoleranceratsanditsinfluenceoninsulinsecretion)，，，《中国药理学报》(ActaPharmacolSin.)，25(4):496-502;2004)，或原虫、细菌或真菌感染(参阅，例如，萨博M(Sabir，M.)等，"小檗碱抗沙目艮作用的实验研究(Experimentalstudyoftheantitrachomaactionofberberine)"，《印度医学研究杂志》(IndianJMedRes.)，64(8):1160-7，1976;莫汉M(Mohan，M.(等，"将小檗碱用于沙眼治疗(临床试验)(Berberineintrachoma.(Aclinicaltrial))"，《印度眼科学杂志》(IndianJOphthalmol)，30(2):69-75，1982);米卡威M(Mekawi，M.)，"小檗碱对霍乱弧菌及其内毒素的作用(EffectofberberinealkaloidoncholeraVibroanditsendotoxin)，，，《埃及医学会杂志》(JEgyptMedAssoc.),49(8):554-9，1966;或阿尔巴尔MV(Albal，MV.)等，"将小檗碱用于真菌感染的临床评估(Clinicalevaluationofberberineinmycoticinfections)，，，《印度目艮禾斗学杂志》(IndianJOphthalmol.)，34:91-2;1986)的常规药物中。小檗碱还用于感染性休克及移植物抗宿主病(戊帕德菲S(Upadhyay，S.)等，美国专利US6，291，483)，也有对其作为一种潜在的关节炎治疗方法的抗炎性研究(伊瓦诺斯卡N(Ivanovska，N.)和费利普S(Philipov，S.)，"剌檗根提取物、生物碱馏分和纯生物碱的抗炎作用研究(Studyontheanti_inflammatoryactionofBerberisvulgarisrootextract，alkaloidfractionsandpurealkaloid)"，《国际免疫药理学杂志》(Int.J.Immunopharmac)，18(10:553-561，1996)。本发明人曾对一些分离自啤酒花或由啤酒花制备的化合物(a酸、|3酸、异戊二烯基黄酮类、查尔酮类、异a酸和还原异a酸)进行了报道，这些化合物显示出了对多种病症(包括炎症、轻微疼痛和关节炎疾病)的活性(参阅，例如，US2003/0008021;US2003/0113393;US2004/0115290;或US2004/0151792)。此外，在本发明中，本发明人还发现并叙述了一些意外结果，即小檗碱可能与含取代基的l，3-环戊二酮化合物(可提取自啤酒花，或由啤酒花制备)对促进骨骼和关节健康具有协同作用。本发明人还叙述了可用于促进关节和骨骼健康的植物性衍生化合物的组合物。
发明内容本发明主要涉及促进哺乳动物骨骼和关节健康的方法和组合物。在某些情况下，受验者可能患有骨关节炎、风湿性关节炎、自体免疫疾病或骨质疏松症等疾病。通过减少或停止对患病组织有有害作用的状况或因素可促进骨骼和关节健康。或者，本发明可以用于通过调节修复机制过程来延缓或稳定组织损伤或促进患病组织的修复。本发明描述的方法和组合物采用小檗碱和1，3-环戊二酮化合物(可从啤酒花中分离或由啤酒花制备)的组合物，或可用于促进关节和骨骼健康的植物性衍生化合物的组合物。本发明的第一个实施方式提供了用于促进需要治疗的哺乳动物的骨骼和关节健康的方法。此方法包含给该哺乳动物服用一种组合物，该组合物包含作为第一组分的有疗效剂量的小檗碱或其可做药用的盐，和作为第二组分的有疗效剂量的含取代基的1，3_环戊二酮化合物，选自P二氢异a酸和四氢异a酸，或其可做药用的盐。第二个实施方式包含用于促进哺乳动物骨骼和关节健康的组合物，该组合物包含作为第一组分的有疗效剂量的小檗碱或其可做药用的盐，和作为第二组分的有疗效剂量的含取代基的l，3-环戊二酮化合物，选自P二氢异a酸和四氢异a酸，或其可做药用的盐。另一实施方式描述了用于促进需要治疗的哺乳动物的骨骼和关节健康的方法。该方法的组合物包含约10mg至约800mg的小檗碱或其一种可做药用的盐，和约10mg至约800mg的一种四氢异a酸或其一种可做药用的盐，其中四氢异a酸选自4R，5S)_3，4_二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3_甲基丁基)_4-(4_甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3_甲基丁基)_4-(4_甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5_(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3_甲基丁基)_4-(4_甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊_2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；和(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮。另一实施方式还描述了用于促进需要治疗的哺乳动物的骨骼和关节健康的组合物，包含约10mg至约800mg的小檗碱或其一种可做药用的盐，和约10mg至约800mg的一种四氢异a酸或其一种可做药用的盐，其中四氢异a酸选自4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3_甲基丁基)_4-(4_甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基13丁酰基)-5_(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮;(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3_甲基丁基)_4-(4_甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁基)_4_(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5_(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮;(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3_甲基丁基)_4-(4_甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；和(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮。本发明的又一实施方式描述了用于促进需要治疗的哺乳动物的骨骼和关节健康的方法，该方法的组合物包含约9mg至约720mg的小檗碱或其一种可做药用的盐，和约20mg至约1600mg的一种P二氢异a酸或其一种可做药用的盐，其中P二氢异a酸选自(45，55)-3，4-二羟基-4-[(化)-羟基-4-甲基戊_3_烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基_4-甲基戊_3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基_4-[(11)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4_[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-基-1-烯]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮;(4尺，5尺)-3，4-二羟基-4-[(化)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基_4-甲基戊_3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基_4-[(lR)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(2-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮;(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基_4_甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3_甲基丁酰)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟-4-甲基戊_3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)环-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲丁-2-烯-1-基)_2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟-4-[(lR)_羟基_4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮;(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(lR)_羟基_4_甲基戊-3-烯-1-基]_5_(3-甲基丁-2-烯-1-基)_2-(2-甲基丙酰基)环戊_2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基_4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊_2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(IS)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丙酰基)-5-(3-甲基丁_2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(IS)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁-2-烯-l-基)环戊-2-烯-l-酮；(45，55)-3，4-二羟基-4-[(11)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁_2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羟基_4_[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；和(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊_2-烯-1-酮。此外，用于促进需要治疗的哺乳动物的骨骼和关节健康的组合物包含约9mg至约720mg的小檗碱或其一种可做药用的盐，和约20mg至约1600mg的一种P二氢异a酸或其一种可做药用的盐，其中P二氢异a酸选自(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(lR)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(2_甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基_4-甲基戊_3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(2-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(lR)_羟基_4_甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3_甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基_4-甲基戊_3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)_2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5_(3_甲基丁-2-烯-1-基)_2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基_4-[(lR)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊_2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(lR)_羟基_4_甲基戊-3-烯-1-基]_5_(3-甲基丁-2-烯-1-基)_2-(2-甲基丙酰基)环戊_2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基_4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊_2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(IS)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丙酰基)-5-(3-甲基丁_2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(IS)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊_2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羟基_4_[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁_2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊_2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羟基_4_[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊_2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(IS)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；和(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(IS)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮。另一实施方式进一步描述了用于促进需要治疗的哺乳动物的骨骼和关节健康的方法。此实施方式的方法包括给哺乳动物服用一种组合物，其中包含至少两种有疗效剂量的组分，选自秋葵、金合欢提取物、非洲魔鬼爪、阿神丽德(Arthred)牛胶原蛋白、阿神丽德(Arthred)猪胶原蛋白、紫云英、小檗碱、黑升麻、蛋黄多肽(Bon印印)、伯纳斯坦(Bonestein)、鸡胶原蛋白、姜黄素、魔鬼爪、脱氢表雄酮(DHEA)、薯蓣、亚麻籽、低聚果糖(FOS)、女贞子、染料木碱、光甘草定、葡萄糖胺、绿茶、绿茶多酚、橘皮苷、透明质酸、菊粉、依普黄酮、亚油酸、髓鞘碱性蛋白(MBP)、微晶化钙(MCHA)、齐墩果酸、橄榄苦苷、橄榄油、股善镁(Osteosine)、小白菊内酯、紫苏油、根皮苷、葛根、石榴、槲皮素、红曲米、白藜芦醇、还原异a酸(RIAA)、迷迭香、戸丁、四氢异a酸(THIAA)、维生素K2和睡茄。另一实施方式提供了用于促进需要治疗的哺乳动物的骨骼和关节健康的组合物。这些组合物包含至少两种有疗效剂量的组分，选自秋葵、金合欢提取物、非洲魔鬼爪、阿神丽德(Arthred)牛胶原蛋白、阿神丽德(Arthred)猪胶原蛋白、紫云英、小檗碱、黑升麻、蛋黄多肽、伯纳斯坦(Bonestein)、鸡胶原蛋白、姜黄素、魔鬼爪、脱氢表雄酮(DHEA)、薯蓣、亚麻籽、低聚果糖(FOS)、女贞子、染料木碱、光甘草定、葡萄糖胺、绿茶、绿茶多酚、橘皮苷、透明质酸、菊粉、依普黄酮、亚油酸、髓鞘碱性蛋白(MBP)、微晶化钙(MCHA)、齐墩果酸、橄榄苦苷、橄榄油、股善镁(Osteosine)、小白菊内酯、紫苏油、根皮苷、葛根、石榴、槲皮素、红曲米、白藜芦醇、还原异a酸(RIAA)、迷迭香、芦丁、四氢异a酸(THIAA)、维生素K2和睡茄。图l描述了7，8，13，13a-四氢-9，10-二甲氧基-2，3-(亚甲二氧基)-黄连素，即小檗碱的化学结构。具体实施例方式本发明主要涉及用于促进需要治疗的哺乳动物骨骼和关节健康的方法和组合物。在某些情况下，受验者可能患有骨关节炎、风湿性关节炎、自体免疫疾病或骨质疏松症等疾病。通过减少或停止对受损组织有有害作用的状况或因素可促进骨骼和关节健康。或者，本发明可使用调节修复机制过程延缓或稳定组织损伤或促进患病组织的修复。本发明描述的方法和组合物采用小檗碱和1，3-环戊二酮化合物(可从啤酒花中分离或衍生自啤酒花)的组合物，或可用于促进关节和骨骼健康的植物衍生化合物的组合物。本文所引用的专利、公布的申请以及科学文献是本领域技术人员所熟知的知识，这些共同被引用的文献的范围应与当他们以专门的、独立的方式被引用时相同。如果本文引用的任何文献与本说明书中的具体理论相矛盾，则应以后者为准。同样地，如果本领域技术人员对某词或某短语的定义的理解与本说明书中具体讲授的词汇或短语的定义相矛盾，则应以后者为准。除非另有说明，本文中的技术和科学术语采用本发明所属领域技术人员通常理解的含义。本文引用了本领域技术人员熟知的各种方法和材料。阐述DNA技术的一般原理的标准参考著作包括萨姆布如克(Sambrook)等，《分子克隆实验手册》(MolecularCloning:ALaboratoryManual)，第二版，冷泉港实验室出版社(ColdSpringHarborLaboratoryPress)，纽约(NewYork)(1989);和卡夫曼(Kaufman)等编辑，《医学分子和细胞生物学方法手册》(HandbookofMolecularandCellularMethodsinBiologyinMedicine)，希尔希出版社(CRCPress)，博卡拉顿(BocaRaton)(1995)。阐述药理学的一般原理的标准参考著作包括固德曼(Goodman)和奥尔曼(Oilman)的《治疗学的药理学基础》(ThePharmacologicalBasisofTherapeutics)，第11版，麦格劳-希尔教育出版公司(McGrawHillCompaniesInc.)，纽约(NewYork)(2006)。在本说明书和所附权利要求中，除非文中明确指出，单数形式包括复数所指物。除非文中明确指出，本说明书所使用的单数形式，特别是"一"、"一个"、"一种"，也包含所指物的复数形式。此外，除非另有明确说明，本文所使用的"或"的含义是"和/或"中的"或"，而不是"要么/或"中的"或"。本文使用的"约"指近似地、左右、粗略地或附近。当"约"与一数值范围连用时，它扩大了所述数值的上下边界，改变了范围。通常，本文所使用的"约"一词使所述数值的上下值在20%内变动。本文对变量的数值范围的描述，表示可以用与此范围内的任何值相等的变量实施本发明。因此，对于本质上离散的变量，此变量可等于此数值范围内的任何整数值，包括此范围的终点值。同样的，对于本质上连续的变量，此变量可等于此数值范围内的任何实数值，包括此范围的终点值。例如，如果所述变量的值介于0-2，则对于离散变量，其值可为0、1或2，对于连续变量，其值可为0.0、0.1、0.01、0.001或任何其他实数值。下文详细叙述了本发明的具体实施方式。将结合这些具体实施方式对本发明进行说明，不应将这些具体实施方式理解为对本发明的限制。相反，这些说明旨在涵盖所附权利要求定义的本发明的意旨和范围内可能包含的替代方式、修改和等同方式。下文详细说明了大量具体细节，以便于深入理解本发明。实施本发明时可部分或全部不采用这些具体细节。在其他情况下，为了不对本发明造成不必要的含糊，未对熟知的工艺操作进行详细说明。可采用本领域技术人员已知的任何合适材料和/或方法实施本发明。但是，文中描述了优选材料和方法。除非另有说明，下文的实施方式和实施例中所引用的任何材料、试剂等均可从商业来源获得。本发明的方法和组合物仅用于任何可通过本发明的方法受益的哺乳动物。这些哺乳动物首选人类，但是本发明并不限于人类，也可供兽医使用。因此，根据本发明，"哺乳动物"或"需要治疗的哺乳动物"包括人类以及非人类哺乳动物，特别是家畜，包括但不限于猫、狗和马。本发明的第一个实施方式描述了用于促进需要治疗的哺乳动物的骨骼和关节健康的方法。此实施方式中，该方法包括给该哺乳动物服用一种组合物，该组合物包含作为第一组分的有疗效剂量的小檗碱或其可做药用的盐，和作为第二组分的有疗效剂量的含取代基的1，3-环戊二酮化合物，选自P二氢异a酸和四氢异a酸，或其可做药用的盐。此实施方式的一些方面，该方法的组合物包含以具有协同作用的比例混合的第一组分和第二组分。在其他方面，P二氢异a酸选自(4S，5S)_3，4-二羟基_4-[(lS)_羟基_4-甲基戊_3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基_4-[(lR)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(2-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3_甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(2-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(lR)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3_甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基_4-[(lR)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(2-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3_甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(2-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(lR)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3_甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基_4-甲基戊_3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)_2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基_4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊_2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(IS)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丙酰基)-5-(3-甲基丁_2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(IS)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊_2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羟基_4_[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁_2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊_2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羟基_4_[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊_2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(IS)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；和(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(IS)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊_2-烯-1-酮。此实施方式的另一方面，四氢异a酸选自4尺，55)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5_(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3_甲基丁基)_4-(4_甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5_(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3_甲基丁基)_4-(4_甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5_(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3_甲基丁基)_4-(4_甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)_4-(4_甲基戊酰基)环戊_2-烯-1-酮；和(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮。在一些方面，第二种组分衍生自啤酒花，在另一些方面，该组合物还包含一种药用赋形剂，选自包衣料、等渗和吸收延迟剂、粘合剂、粘附剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、芳香剂、甜味齐U、吸收齐U、去垢剂和乳化齐U。在其他方面，该组合物还包含一种或多种组分，选自抗氧化剂、维生素、矿物质、蛋白质、脂肪和碳水化合物。另一方面，此方法包括给哺乳动物服用一种组合物，其中包含约10mg至约800mg的小檗碱或其一种可做药用的盐，和约10mg至约800mg的四氢异a酸或其一种可做药用的盐，其中四氢异a酸选自4尺，55)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5_(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮;(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3_甲基丁基)_4-(4_甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁基)_4_(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5_(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮;(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3_甲基丁基)_4-(4_甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5_(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮;(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3_甲基丁基)_4-(4_甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；和(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮。另一方面，此方法包括给哺乳动物服用一种组合物，该组合物包含约9mg至约720mg的小檗碱或其一种可做药用的盐，和约20mg至约1600mg的P二氢异c或其一种可做药用的盐，其中P二氢异a酸选自(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(lS)基_4-甲基戊_3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-l-基戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊_3_烯-1-基]-2-(3基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二基_4-[(lR)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-，丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-E戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3_甲丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(2-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮;(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(lR)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3_甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基_4-[(lR)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(2-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮;(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3_甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(2-甲基丁酰基)_5-(3-甲基酸羟环甲羟基基1基1I}」_i1m戸画.丁-2-烯-1-基)环戊_2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(IS)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮;(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(lR)_羟基_4_甲基戊-3-烯-1-基]_2_(3-甲基丁酰)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟-4-甲基戊_3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)环-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲丁-2-烯-1-基)_2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟-4-[(lS)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丙酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羟基_4_[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁-2-烯-l-基)环戊-2-烯-l-酮；(45，55)-3，4-二羟基-4-[(11)-羟基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；和(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮。对于本文使用的"促进骨骼健康"这一短语所要指的情况是，通过本发明的方法和组合物可能产生下列结果(a)减少受损骨骼部位的局部疼痛和发炎；(b)稳定骨骼结构和完整性；(c)调节防止骨骼组织细胞被破坏的机制；(d)通过增加骨盐沉积增强对受损骨骼组织的修复；或(e)调节正常骨沉积和重新形成之间的平衡。本发明的方法和组合物适用的代表性疾病或病症包括但不限于骨质疏松症、骨质减少、佝偻病、骨关节炎、自体免疫疾病和风湿性关节炎。本发明中的过渡短语或权利要求主体中的"包含"或"包括"一词应被理解为具有开放式含义。换言之，这类词的含义与"至少有"或"至少包含"相同。当用于描述某工艺时，"包括"一词指此工艺至少包括所叙述的步骤，但是也可包括其他步骤。当用于表述一种化合物或组合物时，"包括"一词指此化合物和组合物至少包括所叙述的特征或化合物，但是也可包括其他特征或化合物。本文使用的"衍生物"或"衍生"一词指一种化学物质的结构与其他物质的有关，并且理论上可以从其他物质获得，即一种可以从其他物质制得的物质。衍生物可包括通过化学反应获得的化合物。本文中的"小檗碱"指7，8，13，13a-四氢-9，10-二甲氧基-2，3-(亚甲二氧基)-黄连素。小檗碱是一种生物碱，它通常与小檗属植物提取物有关，但不限于此。本文中的"含取代基的1，3-环戊二酮化合物"所指的化合物通常被描述为还原异a酸，这种物质通常与啤酒花和啤酒生产有关。含取代基的1，3-环戊二酮化合物指二氢异a酸(RIAA)、四氢异a酸("THIAA")和六氢异a酸("HHIAA")。还原异a酸(RIAA)包括但不限于二氢异a酸，更为具体地指P二氢异a酸(表1)、四氢异a酸(表2)和21六氢异a酸(表3)及其衍生物。"P"表示那些还原异a酸的4_甲基_3-戊酰基侧链上的羰基被还原。表lP二氡异a酸<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮p(6R)顺ad异a酸(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(1R)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)环戊-2-烯-l-酮p(6R)反ad异cc酸(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)环戊-2-烯_1-酮p(6S)反ad异a酸HO-|"\H(4R,5R)-3，4-二羟基—4—[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)环戊-2-烯-1-酮p(6R)顺ad异oc酸(4R，5R)-3，4-二羟基—4-[(IS)-羟基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)环戊-2-烯-l-酮p(6S)顺ad异酸(4S,5R)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊_2-烯-l-酮p(6S)反ad异a酸w'、25<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>表2隨^agf<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>(4R，5R)-3，4-二羟基-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)-2-(3-甲基丙酰基)环戊-2-烯-l-酮四氢反co异a酸(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮四氢顺ad异a酸、fo(4S，5S)-3，4-二羟基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮四氢反ad异a酸(4S，5R)-3，4-二羟基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮四氢顺ad异a酸瞎丄價(4R，5R)-3，4-二羟基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-卜酮四氢反ad异a酸》、1Q表3六氢异a酸28<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(IS)-l-羟基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)环戊-2-烯-l-酮六氢(6S)反n异ot酸w、(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(1R)-卜羟基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)环戊-2-烯-l-酮六氢(6R)反n异a酸^^^^^^^(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-l-酮六氢(6S)顺co异a酸，Jl。(4S,5S)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-l-酮六氢(6R)顺co异a酸HC^~\h厂(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-卜酮六氢(6R)反co异a酸su鬥(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)-2_(2-甲基丙酰基)环戊_2-烯-l-酮六氢(6S)反co异a酸.W、r(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-卜酮六氢(6R)顺co异a酸^^^^^^^^^30<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>在一些情况下，第二种组分的化合物衍生自啤酒花。参阅伯杰勒M.(Verzele，M.)和德库克雷尔D.(DeKeukeleire，D.)，食品科学进展27:啤酒花和啤酒苦味酸化学与分析(DevelopmentsinFoodScience27:ChemistryandAnalysisofHopandBeerBitterAcids)，i矣尔塞维尔科学出版社(ElsevierSciencePub.Co.)，1991，纽约(NewYork)，美国(USA)，整体引用于本文，对啤酒花化学进行了详细讨论。"可做药用"一词表示可以与组合物中的其他成分相容，并且对接受者无毒。本文中的"化合物"可用其化学结构、化学名称或通用名称表示。当化学结构和化学名称或通用名称不一致时，以化学结构为准。本文描述的化合物可能包含一个或多个手性中心和/或双键，因此，可能存在立体异构体，例如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体或非对映异构体。因此，本文所述的化学结构包括所有图示的或表述的化合物的所有可能对映异构体和立体异构体，包括纯立体异构体形式(例如几何纯、对映异构体纯或非对应异构体纯)和对映异构体及立体异构体混合物。采用本领域技术人员熟知的拆分技术或手性合成技术，可将对应异构体和立体异构体混合物拆分成其对映异构体或立体异构体组分。这些化合物还可能以多种互变异构形式存在，包括烯醇式、酮式及其混合物。因此，本文所述的化学结构包括图示的或表述的化合物的所有可能互变异构形式。本文所述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子的原子量与自然界中通常存在的原子量不同。同位素的实例可以被并入本发明，包括但不限于2H、1H、i3C、14C、15N、180、170等。这些化合物可以非溶剂化形式和溶剂化形式存在，包括水合物形式和以氮氧化物形式存在。通常，这些化合物可能为水合物、溶剂化物或氮氧化物。某些化合物可能以多晶或非晶相形式存在。本发明范围内还涉及同系物、类似物、水解产物、代谢产物及化合物前体或药物前体。通常，除非另有说明，对于本文涉及的使用，所有物理形式均等效，且在本发明范围内。本发明所述的化合物可以是盐的形式，特别是此化合物的可做药用的盐。本发明的一种"可做药用的盐"是指本发明的一种化合物和能与该化合物成盐(例如，镁盐，本文中用"Mg"或"Mag"表示)的一种酸或一种碱所结合的产物，并且在治疗条件下受试者可耐受。通常，本发明的一种化合物的一种可做药用的盐的治疗指数(最低中毒剂量与最低有疗效剂量之比)大于等于l。本领域技术人员应了解，最低有疗效剂量因人而异，因病症而异，因此应作出相应调整。本文中的"啤酒花"指萚草属植物的球果，其含有一种苦味芳香油，可用于酿造工业，用来抑制细菌作用并增加啤酒特有的苦味。优选来自蛇麻草的啤酒花。采用任何众所周知的可药用的载体即可制得本发明所述化合物在可药用的媒介中的剂型，可药用的载体包括稀释剂和赋形剂(参阅《雷明登氏制药科学》(Remington'sPharmaceuticalSciences)，第18版，杰纟内罗，麦克出版社(Ge丽ro，MackPublishingCo.)，阿斯顿(Easton)，宾西法尼亚(PA)1990和《雷明登药学的科学与实践》(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy)，利平科特威廉斯*威尔金斯出版公司(Li卯incott，Williams&Wilkins)，1995)。用于生成本发明的组合物的可药用的载体/媒介的类型取决于给哺乳动物服用该组合物的给药类型，可药用的载体通常是生理惰性的且无毒的。本发明所述组合物的剂型可能包含多种类型的本发明的化合物，以及可用于治疗正在接受治疗的症状/疾病的任何其他药理活性成分。本发明的组合物可采用标准给药途径给药。本发明的组合物适用于口服、吸入、直肠给药、眼部给药(包括玻璃体内给药或前房内给药)、鼻部给药、局部给药(包括含服或舌下给药)、阴道给药或非口服给药(包括皮下、肌内、静脉内、皮内和气管内给药)。此外，可根据本领域的标准方法添加聚合物，用于持续释放给定化合物。本发明范围涉及用于治疗某疾病或病症的组合物应使用制药级化合物，该组合物还包含一种可药用的载体。本发明范围还涉及，本发明的这些组合物可采用适合给药途径和被治疗的疾病和患者的单位剂量的形式制备。这些化合物可方便地以剂量单位形式提供，并采用制药领域熟知的方法制备。所有方法均包括将活性成分与包含一种或多种辅助成分的载体相结合的步骤。通常，此组合物通过将活性成分与一种液体载体或一种细颗粒固体载体或与二者进行均匀紧密结合来制备，然后，如有必要，使产物成型制成所需的组合物。"剂量单位"一词应被理解为一个单元，即可被患者服用的单次剂量，这种剂量应易于处理和包装，并保持物理和化学稳定性，其中包含活性成分或其与可做药用的固体或液体载体材料的混合物。适于口服的组合物可以为离散单元形式，例如胶囊、剂袋、片剂、软凝胶或锭剂，每种剂型均包含预定量的活性成分；可为粉末或颗粒形式；可在水中或非水液体(例如乙醇或甘油)中制成溶液或混悬剂；或为水包油乳剂或油包水乳剂形式。这类油可为食用油，例33如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。适用于水悬剂的分散剂或助悬剂包括合成或天然胶，例如黄芪胶、褐藻胶、阿拉伯胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。活性成分还可以通过丸剂、干药糖剂或糊剂形式给药。透皮组合物可以是膏药、微结构阵列(有时称为微针)、离子电渗(采用低压电流驱动带电药物透过皮肤)、电穿孔(利用高压短电脉冲在皮肤上形成瞬态水孔)、超声促渗(利用低频超声能量破坏角质层)和热能(利用热量使皮肤更易渗透，并增加药物分子的能量)形式，或者是通过聚合物贴片。也可采用脂质体组合物或可生物降解聚合物通过眼部给药提供活性成分。适合局部给药的组合物包含液体或半流质制剂，例如擦剂、洗剂、凝胶剂和水包油或油包水乳剂，例如乳膏剂、软膏剂或糊剂；或溶液剂或混合剂例如滴剂。除了上述组合物外，本发明的组合物还可制成长效制剂。这种长效组合物可通过植入(例如皮下、腹内或肌内)或肌肉注射给药。因此，例如，可采用合适的聚合体或疏水材料(例如，在可药用的油中制成乳剂)，或一种离子交换树脂加工活性成分。本文中的通过"治疗"指与未按照本发明所述进行治疗的个体相比，减轻、预防和/或逆转服用本发明的一种化合物的个体的症状。实施者应意识到，使用本文描述的化合物、组合物和方法时要由专业的实施者(医生或兽医)进行连续的临床评定，以确定随后的治疗。因此，实施者应在治疗后按照标准方法对肺炎治疗中的改进进行评价。这种评价有助于评定并告知是否增加、减少或继续某特定治疗剂量、给药类型等。应理解，服用本发明的某种化合物的受试者不必受特殊的外伤。事实上，本发明的化合物可在某症状发展前用于预防给药。"治疗"一词及其变化形式包含治疗、减轻及预防。因此，本文中的"治疗"指与未服用本发明的化合物的个体的症状相比，减轻、预防和/或逆转服用本发明的某种化合物的个体的症状。"有疗效剂量"一词用于表示治疗所采用的剂量可实现所要求的治疗结果。此外，本领域技术人员应理解，可通过稍微调整和/或通过服用超过一种本发明化合物或将本发明的一种化合物与其他化合物一起服用来降低或增加本发明的化合物的有疗效剂量。参阅，例如美讷CL(Meiner，C.L.)，"临床试验设计、实施与分析(ClinicalTrials:Design，Conduct,andAnalysis)"，《流行病学禾口生物统计学专论》(MonographsinEpidemiologyandBiostatistics)，第8巻，牛津大学出版社(OxfordUniversityPress)，美国(USA)(1986)。因此，本发明提供了一种使给药/治疗适合给定哺乳动物的特殊紧急状况的方法。如以下实施例所述，可轻松确定有疗效剂量，例如首先凭经验提供较低剂量，然后逐步增加剂量，同时对有益效果进行评价。本领域技术人员应理解，本发明的化合物的给药剂量因患者而不同，取决于给定时间患者的具体医疗状况，包括其他临床因素，例如年龄、体重和哺乳动物的状态以及所选给药途径。本文中的"症状"指患者经受的任何与特定疾病有关的感觉或身体机能的改变，即任何伴随"X"的状况或被视为指示"X"的存在的状况。应承认并理解这些症状因具体疾病而异。本发明的第二个实施方式描述了用于促进某种哺乳动物的骨骼和关节健康的组合物。该组合物包含作为第一组分的有疗效剂量的小檗碱或其可做药用的盐，和作为第二组分的有疗效剂量的含取代基的1，3-环戊二酮化合物，选自P二氢异a酸和四氢异a酸，或其可做药用的盐。此实施方式的一些方面中，第一组分和第二组分以具有协同作用的比例混合。P二氢异a酸选自(4S，5S)_3，4-二羟基-4_[(1S)-羟基_4_甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(lR)_羟基_4_甲基戊-3-烯-1-基]_2_(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基_4-甲基戊_3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)_2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5_(3_甲基丁-2-烯-1-基)_2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基_4-[(lR)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(lR)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5_(3_甲基丁-2-烯-1-基)_2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5_(3_甲基丁-2-烯-1-基)_2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基_4-[(lR)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(lR)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5_(3_甲基丁-2-烯-1-基)_2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丙酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁-2-烯-l-基)环戊-2-烯-l-酮；(45，55)-3，4-二羟基-4-[(11)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羟基_4_[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(IS)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；和(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(IS)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮，用于本实施方式的其他方面。在本实施方式的其他方面，四氢异a酸选自41，55)-3，4-二羟基-2-(3_甲基丁酰基)-5_(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3_甲基丁基)_4-(4_甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3_甲基丁基)_4-(4_甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5_(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3_甲基丁基)_4-(4_甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；和(4尺，55)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮。在一些方面，该组合物的第二种组衍生自啤酒花，在另一些方面，该组合物还包含一种药用赋形剂，选自包衣料、等渗和吸收延迟齐U、粘合齐U、粘附齐IJ、润滑剂、崩解齐IJ、着色剂、芳香剂、甜味剂、吸收剂、去垢剂和乳化剂。此外，在其他方面，该组合物还包含一种或多种组分，选自抗氧化剂、维生素、矿物质、蛋白质、脂肪和碳水化合物。其他方面描述的组合物包含约10mg至约800mg的小檗碱或其一种可做药用的盐，和约10mg至约800mg的一种四氢异a酸或其一种可做药用的盐，其中四氢a酸选自4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3_甲基丁基)_4-(4_甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5_(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3_甲基丁基)_4-(4_甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5_(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3_甲基丁基)_4-(4_甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；和(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮。在又一方面，该组合物包含约9mg至720mg的小檗碱或其一种可做药用的盐，和约20mg至1600mg的一种P二氢异a酸或其一种可做药用的盐，其中P二氢异a酸选自(45，55)-3，4-二羟基-4-[(化)-羟基-4-甲基戊_3_烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基_4-甲基戊_3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊_3_烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基_4-[(11)-羟基-4-甲基戊_3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4_[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4尺，5尺)-3，4-二羟基-4-[(化)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基_4-甲基戊_3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基_4-[(lR)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(2-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基_4_甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3_甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基_4-甲基戊_3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)_2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基_4-[(lR)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(lR)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5_(3_甲基丁-2-烯-1-基)_2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丙酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(IS)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁-2-烯-l-基)环戊-2-烯-l-酮；(45，55)-3，4-二羟基-4-[(11)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羟基_4_[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；和(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮。本发明的另一实施方式描述了促进需要治疗的哺乳动物的骨骼和关节健康的方法，此方法包括给该哺乳动物服用一种组合物，其中包含至少两种有疗效剂量的组分，选自秋葵、金合欢提取物、非洲魔鬼爪、阿神丽德(Arthred)牛胶原蛋白、阿神丽德(Arthred)猪胶原蛋白、紫云英、小檗碱、黑升麻、蛋黄多肽、伯纳斯坦(Bonestein)、鸡胶原蛋白、姜黄素、魔鬼爪、脱氢表雄酮(DHEA)、薯蓣、亚麻籽、低聚果糖(FOS)、女贞子、染料木碱、光甘草定、葡萄糖胺、绿茶、绿茶多酚、橘皮苷、透明质酸、菊粉、依普黄酮、亚油酸、髓鞘碱性蛋白(MBP)、微晶化钙(MCHA)、齐墩果酸、橄榄苦苷、橄榄油、股善镁(Osteosine)、小白菊内酯、紫苏油、根皮苷、葛根、石榴、槲皮素、红曲米、白藜芦醇、迷迭香、芦丁、维生素K2和睡茄。在此实施方式的一些方面，所用的组合物是一种医疗食品。另一实施方式描述了用于促进需要治疗的哺乳动物的骨骼和关节健康的组合物。此实施方式中的组合物包含至少两种有疗效剂量的组分，选自秋葵、金合欢提取物、非洲魔鬼爪、阿神丽德(Arthred)牛胶原蛋白、阿神丽德(Arthred)皮胶原蛋白、紫云英、小檗碱、黑升麻、蛋黄多肽、伯纳斯坦(Bonestein)、鸡胶原蛋白、姜黄素、魔鬼爪、脱氢表雄酮(DHEA)、薯蓣、亚麻籽、低聚果糖(FOS)、女贞子、染料木碱、光甘草定、葡萄糖胺、绿茶、绿茶多酚、橘皮苷、透明质酸、菊粉、依普黄酮、亚油酸、髓鞘碱性蛋白(MBP)、微晶化钙(MCHA)、齐墩果酸、橄榄苦苷、橄榄油、股善镁(Osteosine)、小白菊内酯、紫苏油、根皮苷、葛根、石榴、槲皮素、红曲米、白藜芦醇、迷迭香、芦丁、维生素K2和睡茄。在此实施方式的一些方面，该组合物是一种医疗食品。本文中的"医疗食品"指所有组分均为通常认为是安全的(GRAS)的组合物，并且该组合物符合法律管辖范围内对医疗食品的法定及监管要求。(请复查下此处的译法是否合适-generallyrecognizedassafe)下列实施例旨在进一步描述本发明的某些优选实施方式，并不限制其性质。本领域技术人员应认可，并应能够确定，仅需常规实验对于本文所述的具体物质和过程即有众多等同物。实施例实施例1改性啤酒花提取物和植物提取物调节TNFa诱导的MMP-13在人软骨细胞系SW1353中的表汰。模型-如下文所述，采用了SW1353人软骨细胞系。材料-由麦特金尼斯公司(MetagenicsInc)(圣克利门蒂(SanClemente)，加利福尼亚(CA))提供所有试验材料。在二甲基亚砜(DMSO)中制备测试化合物，并将其储存于-2(TC。人TNFa购自西格玛化学(SigmaChemicals)(圣路易斯(St.Louis)，密苏里(MO))。匪P-13试剂盒购自阿默森生物科学有限公司(AmershamBiosciences)(皮斯卡塔韦(Piscataway)，新泽西(NJ))。细胞培养与处理_人软骨细胞系SW1353购自美国标准生物品收藏中心(ATCC)(马纳萨斯(Manassas)，弗吉尼亚(VA))，并根据制造商说明，保存于含有10%血清的L_15培养基中。细胞在96孔板中生长并再次培养，培养密度为每孔8x104个细胞，培养过夜使其达到80%汇合。向细胞中加入培养基中的测试化合物直至达到0.1%匿S0的浓度。接下来与测试化合物一起培养一小时，向细胞中加入TNFa(10ng/ml)或仅加入培养基，继续培养24小时。取出上清液，测定其中的MMP_13。测定MMP-13:根据制造商的说明，采用了一种商业化的非放射性方法对MMP-13进行定量化，并将其作为标准品。每种试验条件下至少使用3个孔。统计分析_通过比较存在和不存在TNFa和测试化合物时生成的MMP_13的量来测定释放到培养基中的MMP-13的量。每种试验条件下至少使用3个孔。从TNF剌激中减去无TNFa剌激的基础MMP-13水平，以此测定TNFa诱导的匪P-13在培养基中的表达，并将其标准化为100%。在TNFa的存在下测定测试化合物的百分比活性，并将其作为TNFa诱导的匪P-13表达。结果-用10iig/ml或20iig/ml测试化合物调节TNFa诱导的MMP-13在人软骨细胞系SW1353中的表达(表4)。表4:修饰的啤酒花提取物和植物提取物对TNFa诱导的MMP-13表达的作用<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>*配方组分卡普雷克斯(K即rex)(还原异a酸(RIAA):迷迭香齐墩果酸；225:112.5:1)四环素(Tetrex)(四氢异a酸(THIAA):迷迭香齐墩果酸；225:112.5:1)[O104]三硅酸镁(Trimax)(还原异a酸(RIAA):姜黄素迷迭香；2:2:1)实施例2修饰的啤酒花提取物和棺物提取物剂量依赖件调节TNFa诱导的匪P-13在人软骨细胞系SW1353中的表汰。模型-如实施例1所述，采用了SW1353人软骨细胞系模型。细胞培养与处理_使用实施例1中所述的标准化学品。与测试化合物(多种浓度(20，10，5和lug/ml)RIAA、姜黄素、脱氢表雄酮(DHEA)、睡茄、白藜芦醇、依普黄酮、紫云英、葛根、伯纳斯坦(Bonestein)和小白菊内酯)一起培养一小时，用TNFa(10ng/ml)剌激人软骨细胞系SW1353，持续24小时。采用实施例1中所述的方法测定培养基中的MMP-13水平。测定MMP-13表达-采用实施例1中所述的方法测定培养基中的MMP-13水平。计算-采用实施例1中所述的方法测定存在和不存在TNFa的培养基中MMP-13水平的百分比。中效计算-用CalcuSyn软件(生物软件(Biosoft)，弗格森(Ferguson)，密苏里(MO))计算中效。该程序采用了周-特氏中效模型(《酶调节进展》(AdvEnzymRegul)(1984)22:27-55)并拟合以下方程式logC=PO+eilog[fa/(l-fa)]=e其中，fa是对反应的派系抑制。至少用三种浓度测定剂量反应曲线和半数抑制浓度(固).结果-测试化合物RIAA、姜黄素、DHEA、睡茄、白藜芦醇、依普黄酮、紫云英、葛根、伯纳斯坦(Bonestein)和小白菊内酯对于抑制TNFa诱导的匪P-13表达(表5)具有剂量依赖性(20、10、5和lug/ml)。表5:絲翻釘X寸肝翻匪P-13表汰扁隨洽麵餘42<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>实施例3修饰的啤酒花提取物RIAA和棺物提取物剂量依赖件调节TNFa诱导的匪P-13在人软骨细胞系SW1353中的表汰模型-如实施例l所述，采用了SW1353人软骨细胞系模型。细胞培养与处理-使用实施例1中所述的标准化学品。分别与表(表3)中所列各种测试化合物一起培养一小时，用TNFa(lOng/ml)剌激人软骨细胞系SW1353，持续24小时。采用实施例1中所述的方法测定培养基中的匪P-13水平。测定匪P-13表达-采用实施例1中所述的方法测定培养基中的MMP-13水平。中效计算-用实施例2中所述的CalcuSyn软件计算中效和半数抑制浓度(IC50)。结果-测试化合物还原异a酸(RIAA)、硫酸小檗碱、伏牛花茎皮(10:1)、黄连提取物(20%)和俄勒冈葡萄根提取物(4:1)对于抑制TNFa导的MMP-13在人软骨细胞SW1353中的表达(表6)具有剂量依赖性。表6:测l试化合物剂量依赖件抑制TNFci诱导的匪P-13的表汰。<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>实施例4修饰的啤酒花提取物THIAA和硫酸小檗碱协同抑制TNFa诱导的MMP-13在人软骨细胞系SW1353中的表汰。模型-如实施例l所述，采用了SW1353人软骨细胞系。材料-由麦特金尼斯公司(MetagenicsInc)(圣克利门蒂(SanClemente)，加利福尼亚(CA))提供所有试验材料。所用的其他化学品如实施例l所述。细胞培养与处理_人软骨细胞系SW1353保存与处理条件如实施例1所述。向培养基中的细胞添加各种比例(10:0;1:10;5:1;2:1;1:1;1:2;1:5;1:10;0:10)的THIAA和小檗碱，直至浓度达到0.1%MS0。然后与各种浓度的测试化合物一起培养一小时，向细胞培养孔里加入TNFa(lOng/ml)，继续培养24小时，取出上清液，测定其中的匪P-13。测定MMP-13表达-采用实施例1中所述的方法测定培养基中的MMP-13水平。统计分析和中效计算-用CalcuSyn软件(Biosoft，Ferguson,MO)计算半数效应。该程序采用了周-特氏中效模型(《酶调节进展》(AdvEnzymRegul)(1984)22:27-55)并拟合以下方程式logC=PO+eilog[fa/(l-fa)]=e其中，fa是对反应的派系抑制。至少用三种浓度测定剂量反应曲线和半数抑制浓度(固).协同作用-用CalcuSyn软件(生物软件(Biosoft)，弗格森(Ferguson)，密苏里(MO))测定组合指数(CI)值。CI值小于1表示协同组合，大于1表示非协同组合(格列柯WR(Greco，W.R.)，布拉博G.(Bravo，G.)，和帕森斯J.C.(Parsons,J.C.)(1995)。结果-CI值小于l，说明为协同组合。四氢异a酸(THIAA)和硫酸小檗碱的所有组合显示出在一种或多种受试浓度下对TNFa诱导的MMP-13表达的协同作用(表7A)。加亮突出的为非协同组合。THIAA和硫酸小檗碱可抑制TNFa诱导的MMP-13的表达，它们的IC50值分别为16.424和0.254ug/ml(表7B)。表7A:THIAA和小檗碱对TNFa诱导的匪P-1在人软骨细胞系SW1353中的表达的协同腿<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>非协同组合被加亮突出。表7B:THIAA和硫酸小檗碱抑制TNFa诱导的MMP-13的表达<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>实施例5修饰的啤酒花提取物和棺物提取物调节sRANKL介导的破骨细朐牛成模型-sRANKL介导的破骨细胞生成如Rahman,M.M.等所述，(共轭亚油酸通过调节RANKL信号来抑制RAW264.7细胞的破骨细胞分化，《脂类研究杂志》(J.LipidRes.)，47(8);1739-1748,2006)。材料-由麦特金尼斯公司(MetagenicsInc)(圣克利门蒂(SanClemente)，加利福尼亚(CA))提供所有测试化合物。测试化合物在二甲基亚砜(DMSO)中制备，并储存于-20。C。sRANKL(受体激活的NF-kB配体)购自派普泰克公司(P印rotech)(洛基山(RockeyHill)，新泽西(NJ))。TRAP活性测定试剂盒购自西格玛化学(SigmaChemicals)(圣路易斯(St.Louis)，密苏里(MO)。细胞培养与处理-小鼠巨噬细胞系RAW264.7购自美国标准生物品收藏中心(ATCC)(马纳萨斯(Manassas)，弗吉尼亚(VA))并保存于含有10%FBS的a-MEM，并以1X104/孔的浓度移入48孔培养板(康宁公司(Corning)，纽约(NY))。次日，向培养基中的细胞加入测试化合物(10和5iig/ml)，直至达到0.1%匿SO的浓度。接下来与测试化合物一起过夜培养，向细胞培养孔中加入sRANKL(50ng/ml)或仅加入培养基。两天后用测试化合物和SRANKL代替培养基，继续培养3天。测定TRAP(抗酒石酸酸性磷酸酶)活性_用冰冷的PBS将细胞洗两次，并将细胞溶解于150iU含0.2%三重氢核(triton)x-100的PBS中。按照制造商的说明，用试剂盒(Sigma387A1试剂盒)中的TRAP溶液测定细胞裂解物中的TRAP活性。在96孔板中将100ii1细胞裂解物加入100ii1TRAP溶液中，并在37t:下培养1小时。用微孔板检测仪在555nm波长下测定吸光度。用BCA试剂(Sigma)估测蛋白质浓度，将最终活性标准化于同等蛋白。统计分析-通过比较sRANKL激活的破骨细胞中存在和不存在测试化合物时的TRAP活性，测定TRAP活性的抑制。每个浓度至少用两个孔。结果-表8中列出了调节sRANKL介导的TRAP活性的测试化合物。表8:sRANKL介导的TRAP活性的调节<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>实施例6改件啤酒花提取物和棺物提取物剂量依赖件调节sRANKL破骨细朐牛成模型-sRANKL介导的破骨细胞生成，如实施例5所述。材料-由麦特金尼斯公司(MetagenicsInc)(圣克利门蒂(SanClemente)，加利福尼亚(CA))提供所有测试化合物。其他材料的购买如实施例5所述。细胞培养与处理-小鼠巨噬细胞系RAW264.7的保存和细胞处理如实施例5所述。用多种浓度的测试化合物(10，5和1iig/ml)确定其对sRANKL诱导的TRAP活性的作用。测定TRAP活性-TRAP活性的测定如实施例5所述。统计分析-通过比较sRANKL激活的破骨细胞中存在和不存在测试化合物时的情况，测定其对TRAP活性的抑制。每个浓度至少用两个孔。从sRANKL剌激中减去无sRANKL剌激的基础TRAP活性以获得sRANKL诱导的TRAP活性，并将此活性标准化为100%。在sRANKL的存在下测定测试化合物的百分比活性，并将其作为sRANKL诱导的TRAP活性。至少用三种浓度测定半数抑制浓度(IC50)。用实施例2中所述的CalcuSyn程序(生物软件(Biosoft)，弗格森(Ferguson)，密苏里(MO))测定IC50值。结果-表9列出了抑制sRANKL介导的TRAP活性的测试化合物。表9:啤酒花和棺物提取物剂量依赖件调节sRANKL介导的TRAP活件<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>实施例7一种小檗碱/四氡'异a酸飽合物对减fe疼痛和增加'灵活件的临床作用此实验的目的是确定一种小檗碱/四氢异a酸组合物对志愿者关节疼痛和灵活性的作用。对12名志愿受试者进行了一项小型的、开放标记的、非受控研究，这些受试者的临床史和检查表明有必要在躯体疗法(此处指脊椎指压治疗法)以外辅以其他治疗。实例包括先前进行的躯体疗法仅有简单效果，需重复调整的患者，具有活跃的炎症反应包括慢性和急性疼痛状况的患者，以及组织完整性差、继发慢性纤维症(纤维性肌痛)和甲状腺机能减退的患者。在进行躯体疗法前进行了基础问巻调查并在首次治疗前服用两片含有一种组合物的药片，这种组合物包含100mg小檗碱和100mg四氢异a酸作为活性成分，随后在躯体疗法后立即再次服用，并在躯体疗法后1小时、6小时、24小时和7天这几个时间点再次服用(每天l-3片)。受试者被要求用李克特量表对其疼痛和灵活性缺乏的严重程度进行打分(1-10分)。在疼痛量表中，10分表示最高等级的疼痛。在灵活性量表中，l分表示最低等级的灵活性。结果见表10。表10:一禾中/l、嬖M/隨'^a薩A麵Mfe鄉船曾力口,'睡隨乍ffl<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>疼痛得到明显减轻(41-60%)灵活性得以明显改善(61%-67%)，并且这种效果的持久性被认为可以表示一种显著的临床反应。2名受试者的出现的副作用为空腹服用本品后出现极轻微的GI不适。可通过进食缓解了此症状。一名受试者的GI不适症状较持久，包括类似GERD的阶段。三名受试者服用本品的时间间隔为2-3周。临床医生观察到了适度的临床改善。在一个病例中，他的评价包括"触发点压痛较轻，他可通过躯体疗法更有效地解决此问题"。权利要求一种用于促进需要治疗的哺乳动物的骨骼和关节健康的方法，所述方法包括给该哺乳动物服用一种组合物，该组合物包含作为第一组分的有疗效剂量的小檗碱或其可做药用的盐，和作为第二组分的有疗效剂量的含取代基的1，3-环戊二酮化合物，选自ρ二氢α酸和四氢异α酸，或其可做药用的盐。2.根据权利要求1所述的方法，其中该组合物包含以具有协同作用的比例混合的第一组分和第二组分。3.根据权利要求1所述的方法，其中P二氢异a酸选自(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基_4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊_2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(lR)_羟基_4_甲基戊-3-烯-1-基]_2_(2-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基_4-甲基戊_3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(2-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4尺，55)-3，4-二羟基-4-[(11)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基_4-甲基戊_3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)_2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5_(3_甲基丁-2-烯-1-基)_2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基_4-[(lR)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(lR)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5_(3_甲基丁-2-烯-1-基)_2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丙酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羟基_4_[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁-2-烯-l-基)环戊-2-烯-l-酮；(45，55)-3，4-二羟基-4-[(11)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊_2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；和(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮。4.根据权利要求l所述的方法，其中四氢异a酸选自4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3_甲基丁基)_4-(4_甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5_(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3_甲基丁基)_4-(4_甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5_(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3_甲基丁基)_4-(4_甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊_2-烯-1-酮；和(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮。5.根据权利要求1所述的方法，其中第二种组分衍生自啤酒花。6.根据权利要求1所述的方法，其中该组合物还包含一种药用赋形剂，选自包衣料、等渗和吸收延迟剂、粘合剂、粘附剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、芳香剂、甜味剂、吸收剂、去垢剂和乳化剂。7.根据权利要求1所述的方法，其中该组合物还包含一种或多种成分，选自抗氧化剂、维生素、矿物质、蛋白质、脂肪和碳水化合物。8.—种用于促进需要治疗的哺乳动物的骨骼和关节健康的组合物，所述组合物包含作为第一组分的有疗效剂量的小檗碱或其可做药用的盐，和作为第二组分的有疗效剂量的含取代基的l，3-环戊二酮化合物，选自P二氢a酸和四氢异a酸，或其可做药用的盐。9.根据权利要求8所述的组合物，其中第一组分和第二组分以具有协同作用的比例混合。10.根据权利要求8所述的组合物，其中P二氢异a酸选自(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(lR)_羟基_4_甲基戊-3-烯-1-基]_2_(2-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基_4-甲基戊_3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(IS)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(2-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4尺，55)-3，4-二羟基-4-[(11)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基_4-甲基戊_3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)_2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5_(3_甲基丁-2-烯-1-基)_2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基_4-[(lR)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(lR)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5_(3_甲基丁-2-烯-1-基)_2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丙酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羟基_4_[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羟基_4_[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-l-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；和(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊_2-烯-1-酮。11.根据权利要求8所述的组合物，其中四氢异a酸选自4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3_甲基丁基)_4-(4_甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)_4-(4_甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5_(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3_甲基丁基)_4-(4_甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)_4-(4_甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3_甲基丁基)_4-(4_甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊_2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；和(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮。12.根据权利要求8所述的组合物，其中第二组分衍生自啤酒花。13.根据权利要求8所述的组合物，其中该组合物还包含一种药用赋形剂，选自包衣料、等渗和吸收延迟齐U、粘合齐U、粘附齐U、润滑剂、崩解齐U、着色齐U、芳香齐U、甜味齐U、吸收齐U、去垢剂和乳化剂。14.根据权利要求8所述的组合物，其中该组合物还包含一种或多种组分，选自抗氧化剂、维生素、矿物质、蛋白质、脂肪和碳水化合物。15.根据权利要求1所述的方法，其中该组合物包含约10mg至约800mg的小檗碱或其一种可做药用的盐，和约10mg至约800mg的四氢异a酸或其一种可做药用的盐，其中四氢异a酸选自41，55)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5_(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3_甲基丁基)_4-(4_甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5_(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3_甲基丁基)_4-(4_甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5_(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；和(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3_甲基丁基)_4-(4_甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮。16.根据权利要求8所述的组合物，其中该组合物包含约10mg至约800mg的小檗碱或其一种可做药用的盐，和约10mg至约800mg的四氢异a酸或其一种可做药用的盐，其中四氢异a酸选自41，55)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5_(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮;(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3_甲基丁基)_4-(4_甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5_(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮;(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3_甲基丁基)_4-(4_甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5_(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁基)_4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮；和(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)_5-(3_甲基丁基)_4-(4_甲基戊酰基)环戊-2-烯-l-酮。17.根据权利要求1所述的方法，其中该组合物包含约9mg至720mg的小檗碱或其一种可做药用的盐，和约20mg至1600mg的一种P二氢异a酸或其一种可做药用的盐，其中P二氢异a酸选自(45，55)-3，4-二羟基-4-[(化)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮;(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(lR)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3_甲基丁酰)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟-4-甲基戊_3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)环-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲丁-2-烯-1-基)_2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟-4-[(lS)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮;(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5_(3_甲基丁-2-烯-1-基)_2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基_4-[(lR)-羟基_4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊_2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(lR)_羟基_4_甲基戊-3-烯-1-基]_5_(3-甲基丁-2-烯-1-基)_2-(2-甲基丙酰基)环戊_2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基_4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊_2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(IS)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊_2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基_4_甲基戊-3-烯-1-基-]5_(3_甲基丁-2-烯-1-基)_2-(2-甲基丙酰基)环戊_2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基_4-[(lR)-羟基_4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊_2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊_2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(lR)_羟基_4_甲基戊-3-烯-1-基]_5_(3-甲基丁-2-烯-1-基)_2-(2-甲基丙酰基)环戊_2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基_4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊_2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(IS)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丙酰基)-5-(3-甲基丁_2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(IS)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊_2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羟基_4_[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁_2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁-2-烯-l-基)环戊-2-烯-l-酮；(45，55)-3，4-二羟基-4-[(11)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊_2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(IS)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；和(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮。18.根据权利要求8所述的组合物，其中该组合物包含约9mg至720mg的小檗碱或其一种可做药用的盐，和约20mg至1600mg的一种P二氢异a酸或其一种可做药用的盐，其中P二氢异a酸选自(45，55)-3，4-二羟基-4-[(化)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(lR)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3_甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基_4-甲基戊_3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-l-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)_2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基_4_甲基戊-3-烯-1-基]_5_(3-甲基丁-2-烯-1-基)_2-(2-甲基丙酰基)环戊_2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基_4-[(lR)-羟基_4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊_2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(lR)_羟基_4_甲基戊-3-烯-1-基]_5_(3-甲基丁-2-烯-1-基)_2-(2-甲基丙酰基)环戊_2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基_4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊_2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(IS)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基_4_甲基戊-3-烯-1-基]_5_(3-甲基丁-2-烯-1-基)_2-(2-甲基丙酰基)环戊_2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基_4-[(lR)-羟基_4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊_2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(lR)_羟基_4_甲基戊-3-烯-1-基]_5_(3-甲基丁-2-烯-1-基)_2-(2-甲基丙酰基)环戊_2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(lS)_羟基_4-甲基戊-3-烯-1-基]_2-(3-甲基丁酰基)_5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊_2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(IS)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丙酰基)-5-(3-甲基丁_2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羟基-4-[(IS)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁-2-烯-l-基)环戊-2-烯-l-酮；(45，55)-3，4-二羟基-4-[(11)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁_2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羟基_4_[(1R)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)_5_(3-甲基丁-2-烯-1-基)环戊-2-烯-1-酮；和(4S，5S)-3，4-二羟基-4-[(1S)-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)环戊-2-烯-1-酮。19.一种用于促进需要治疗的哺乳动物的骨骼和关节健康的方法，所述方法包括给该哺乳动物服用一种组合物，其中包含至少两种有疗效剂量的组分，选自秋葵、金合欢提取物、非洲魔鬼爪、阿神丽德(Arthred)牛胶原蛋白、阿神丽德(Arthred)猪胶原蛋白、紫云英、小檗碱、黑升麻、蛋黄多肽、伯纳斯坦(Bonestein)、鸡胶原蛋白、姜黄素、魔鬼爪、脱氢表雄酮(DHEA)、薯蓣、亚麻籽、低聚果糖(FOS)、女贞子、染料木碱、光甘草定、葡萄糖胺、绿茶、绿茶多酚、橘皮苷、透明质酸、菊粉、依普黄酮、亚油酸、髓鞘碱性蛋白(MBP)、微晶化鈣(MCHA)、齐墩果酸、橄榄苦苷、橄榄油、股善鎂(Osteosine)、小白菊内酉旨、紫苏油、根皮苷、葛根、石榴、槲皮素、红曲米、白藜芦醇、迷迭香、芦丁、维生素K2和睡茄。20.根据权利要求19所述的方法，其中该组合物为一种医疗食品。21.—种用于促进需要治疗的哺乳动物的骨骼和关节健康的组合物，所述组合物包括至少两种有疗效剂量的组分，选自秋葵、金合欢提取物、非洲魔鬼爪、阿神丽德(Arthred)牛胶原蛋白、阿神丽德(Arthred)猪胶原蛋白、紫云英、小檗碱、黑升麻、蛋黄多肽、伯纳斯坦(Bonestein)、鸡胶原蛋白、姜黄素、魔鬼爪、脱氢表雄酮(DHEA)、薯蓣、亚麻籽、低聚果糖(FOS)、女贞子、染料木碱、光甘草定、葡萄糖胺、绿茶、绿茶多酚、橘皮苷、透明质酸、菊粉、依普黄酮、亚油酸、髓鞘碱性蛋白(MBP)、微晶化鈣(MCHA)、齐墩果酸、橄榄苦苷、橄榄油、股善鎂(Osteosine)、小白菊内酯、紫苏油、根皮苷、葛根、石榴、槲皮素、红曲米、白藜芦醇、迷迭香、芦丁、维生素K2和睡茄。22.根据权利要求21所述的组合物，其中该组合物为一种医疗食品。全文摘要本发明公开了一种通过改善、稳定或修复与各种病理生理状态有关的损伤来促进骨骼和关节健康的方法和组合物。文档编号A61K36/00GK101711161SQ200880016556公开日2010年5月19日申请日期2008年3月14日优先权日2007年3月19日发明者杰弗里·布兰德,维拉·康达,艾米·杰尼·霍尔,艾纽·德塞,马修·L·特里普申请人:麦特普罗泰欧米克斯有限公司