脉冲胃滞留剂型的制作方法

专利名称：脉冲胃滞留剂型的制作方法
技术领域：
本主题一般涉及以一个或多个脉冲将治疗剂递送至胃或上胃肠道的胃滞留剂型， 其中在远离剂型摄取的时间，递送脉冲中的一个或两个。更加具体地，本主题涉及以第一脉 冲释放和第二脉冲释放递送药物的胃滞留剂型，其中至少第二脉冲释放出现在远离剂型摄 取时，以提供药物向胃或上胃肠道的两次突释。背景药效一般依赖于药物以足以在所需时间实现所需治疗水平，并足以维持所需治疗 水平所需的一段时间的量，到达药物的作用靶或位点的能力。已开发多种剂型以优化药物 的疗效。根据多种因素选择或设计用于特定药物的优选剂型，所述因素诸如药物的生物利 用度，代谢的程度和机制以及吸收的位点。提供药物的立即释放(即其中药物在摄取后从 该剂型立即或非常迅速地释放)的口服剂型是药物递送的常见方法。延续或持续释放剂型 也是常见方法，在所述延续或持续释放剂型中，药物从该剂型的释放在摄取后立即开始，并 持续延续的一段时间。其中在摄取后过去一段时间之后，药物从该剂型释放的延迟释放剂 型具有用于有益于药物在下胃肠(GI)道释放的药物或疾患的用途。口服施用的药物在摄取后，通过吸收药物进入上胃肠道的毛细血管和静脉，并通 过门静脉运输至肝脏，而进入人体的大循环。对于一些药物，吸收受到胃液中低PH和酶活 性的限制，所述胃液可使某些药物灭活，消极地影响药物从该剂型的释放，或阻碍释放时药 物的吸收。肠溶衣对这一问题提供了一种解决方法，条件是该包衣足够地耐酸以保护被包 封的药物，直到其通过进入更加碱性的小肠环境，此处该包衣降解，药物释放，然后吸收进 入小肠。对于优选在上胃肠道或小肠的近侧区吸收的药物，包括例如质子泵抑制剂(PPI) 和H2-受体拮抗剂，在远离药物摄取的时间时，向患者递送有效剂量中具有额外的障碍。对 于这些药物，如果剂型没有滞留在上胃肠道，则远离摄取时间时，药物从剂型的释放可能出 现在下胃肠道，其中其将具有有限的疗效或无疗效。通过消化系统吸收口服施用的药物后，其进入肝门静脉系统。药物被携带通过门 静脉，进入肝脏，然后其到达身体的其余部分。肝和肠壁代谢许多药物，有时达到使仅少量 活性药物从肝进入循环系统的其余部分的程度。这种初始通过肝和肠壁在医学领域中被称 为首过效应，或称为首过代谢。口服施用的药物经受肝或肠壁中的首过代谢，并被分泌入胆 汁或转化成不提供治疗益处的药理学上无活性的代谢物。因此，这种药物相对于未经受首 过效应的药物，具有降低的生物利用度，因为较少的被施用的药物到达药物作用的位点。可 通过施用一种药物，以使其以足以超过肝的代谢能力的量从剂型释放，来克服首过效应。这产生非线性的药代动力学，因为最初，大循环中药物的量低于由缺少首过效应的施用所产 生的量。此外，首过代谢随着在不同个体和群体中肝酶的多态形式(polymorphic form)而 产生不同的药物吸收。一旦肝的代谢能力已被超越，则在血流中具有药物浓度的明显的和 突然的增加。首过效应使得优选在上胃肠道吸收的药物的持续释放十分有问题。首先，持续释 放克服首过效应所需的药物量可简单地需要许多药物或可变的药物吸收，并产生引起非期 望的副作用的血液水平。第二，即使可克服第一个问题，在上胃肠道释放的药物的剂型可能 非常快速地通过消化道，其中所述药物优选在上胃肠道中被吸收。此外，对于表现出持续释 放曲线，诸如时间释放速率的一阶或平方根的释放曲线的传统口服延长释放的剂型制剂， 随着施用后时间延续，从该剂型中释放的活性剂的量减少。首过效应可消除药物的任何疗 效，这是因为药物水平降低。尽管一次剂量(bolus)或突释(burst)递送活性剂可克服首 过效应，但没有可在明显远离剂型摄取的时间时递送这种一次剂量或突释而同时将该剂型 保持在上胃肠道中的有效剂型。开发用于经受首过效应的口服施用药物的药物递送系统包括适合于每天施用3-4 次的能够立即药物释放的制剂，以及适合每天施用1次的能够立即和持续药物释放的制 剂。优选第二种类型的制剂，因为遵从处方药物方案涉及一天一次施用的患者明显多于涉 及一天超过一次施用的患者。仍然需要可用于施用经受首过效应的，优选在上胃肠道吸收 的药物的新剂型。例如，胃食道反流疾病(GERD)是其中胃酸从胃回流或反流至食道的疾病。GERD用 优选在小肠上部吸收并经受首过效应的药物治疗。GERD是常见疾病，在美国按间歇出现计 算，存在于约40%的成人，按每日出现计算，存在于约10%的成人(参见Johnson等人的美 国专利第6，098，629号，其通过引用在此并入)。GERD的特征为食道腔异常的和延续的暴 露于酸性胃内容物(Hunt，Ailment Pharmacol Ther. 9(增刊1) :37(1995))。认为许多因 素导致GERD的发作，包括短暂的食道下端括约肌松弛、降低的食道下端括约肌静息张力、 延迟的胃排空和无效的食道清除。GERD的常见症状是胃灼热，一种于胸骨或骨片后方的灼觉或不适。GERD的其他症 状包括言语障碍、吞咽痛、出血、涌水(water brash)和肺部表现，诸如哮喘、咳嗽或由酸吸 入引起的间歇性喘鸣。患有GERD的患者通常在进食时和就寝时受到这些症状的困扰。许 多GERD患者经受的疾患是夜间酸突破(nocturnal acid breakthrough)或“NAB”(Peghini 等人，Am. J. Gastroenterol. 93 =763-767 (1998))，因为胃酸分泌在整天中变化，且可能在夜 间最明显。胃酸度的高峰(surge)通常是在2AM左右。GERD的控制可包括生活方式的改变以及手术(例如胃底折叠术、Collis-Nissen 胃成形术、增大食道下端括约肌、限制食道和肥胖症治疗)，所述生活方式的改变诸如体重 减轻、避免某些食物和过度弯曲以及患者的床头的升高以避免夜间反流；药物治疗通常是 所选择的治疗。用于治疗GERD的药物包括H2-受体拮抗剂(其在基础状态下控制胃酸分泌)和 PPI (其控制基础和食物刺激的酸分泌两者)。两种类型的药物可将胃内PH升至大于约4， 持续变化的一段时间。PPI类的药物可在施用PPI时永久地关闭所有的有活性的质子泵，但 无活性的质子泵仍然不受影响，且新的质子泵继续产生(特别是在夜间)。因此，进行PPI治疗的GERD患者在夜间受到GERD症状的困扰，特别是当在进食时施用PPI或在清晨一天 一次地施用PPI的时候。奥美拉唑(5-甲氧基_2-[[ (4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰 基]-IH-苯并咪唑；参见Lindberg等人的美国专利第5，877，192号)是PPI，且还可称为 H+K+-ATP酶抑制剂。其他PPI包括兰索拉唑、泮托拉唑、帕瑞拉唑(pariprazole)、雷贝拉 唑、艾美拉唑、替那拉唑和来明拉唑。这些化合物一般有效地作为胃酸分泌抑制剂，但是是 酸不稳定的，经受首过效应，并优选地在小肠中吸收。奥美拉唑和其他的PPI具有使控释递 送成问题的吸收特征。因为PPI在酸中不稳定，有效的递送通常需要肠溶衣包围药物以保 护其免受胃的酸性环境的影响，或需要碱在药物制剂中以保护药物。甚至可能需要保护奥 美拉唑以使其免受某些肠溶衣的酸性的影响；这种保护通常由亚包衣(sub-coat)层提供。 此外，奥美拉唑受到明显的首过代谢的困扰，且通常在餐(通常是早餐)前30-60分钟一天 一次施用。仍然有对施用易受首过代谢影响的药物的剂型的需要，所述药物由胃的酸性环境 降解，且优选在小肠中吸收。此外，仍然有对治疗GERD和以减少、预防或根除NAB出现的方 式治疗GERD的剂型和方法的需要。公开内容概述在第一方面，提供了一种剂型，其包括基本上在口服施用后立即从该剂型释放的 第一剂量的药物，和基本上在口服施用后从该剂型释放的第二剂量的药物。第二剂量的药 物包含在递送媒介物中，该递送媒介物通过吸入存在于胃液中的水而膨胀至足以实现滞留 在进食模式(fedmode)的胃中的尺寸，以释放基本上所有的第二剂量。在一个实施方案中， 所述递送媒介物包括保护至少一部分第二剂量免于因暴露于胃中酸性环境而失活的组分。在一个实施方案中，剂型摄取后，第一剂量的药物在小于约60分钟内从剂型中释 放。在另一个实施方案中，剂型摄取后2-6个小时，第二剂量的药物从该剂型释放。在一个实施方案中，所述递送媒介物包括在水中尺寸不受限制地膨胀的亲水聚合 物。在又一个实施方案中，所述递送媒介物包括分散在亲水聚合物中的多个珠子，所 述亲水聚合物在水中尺寸不受限制地膨胀，每个珠子包括(a)核；(b)布置在核的外表面 上的药物；(c)布置在药物上的任选的包衣；和(d)任选的肠溶衣，作为保护至少一部分第 二剂量免于失活的组分，其中所述多个珠子包括足以提供第二剂量的药物的药物的量。在再一个实施方案中，所述递送媒介物包括具有中心腔的聚合物插入物，所述插 入物包括在水中尺寸不受限制地膨胀的亲水聚合物，且该腔包括第二剂量的药物。在另一个实施方案中，多个珠子包括足以提供第二剂量的药物的药物的量，且其 中每个珠子包括(a)核；(b)布置在核的外表面上的药物；(c)布置在药物上的任选的亚 包衣；和(d)任选的肠溶衣，作为保护至少一部分第二剂量免于失活的组分。在又一个实施方案中，该剂型包括第二聚合物插入物，其中第二插入物包括腔，该 腔包括第一剂量的药物。在优选的实施方案中，所述第一插入物和第二插入物包含在胶囊中，且其中第一 插入物的末端与第二插入物的开口(opening)接合，并且口服施用后，插入物的膨胀原位 产生在第一插入物末端和第二插入物开口之间的密封以延缓包含在第二插入物中的多个珠子的释放。在再一个实施方案中，包括第二剂量的药物的递送媒介物包括药物核，该核被保 护第二剂量的组分包围，其由在水中尺寸不受限制地膨胀的亲水聚合物包围。在另一个实施方案中，药物核包括药物和至少一种赋形剂，且其中保护第二剂量 的组分是布置在片剂核上的肠溶衣层；且其中所述亲水聚合物形成布置在肠溶衣层上的 层，且其中第一剂量包含在布置在亲水聚合物层上的立即释放组分中。在又一个实施方案中，所述递送媒介物包括(a)片剂核，其包括多个珠子和基 质，其中所述珠子包括第二剂量的药物；和(b)布置在片剂核上的胃滞留层。在以上描述的实施方案中的任何一个中，保护第二剂量的组分可选自碱性化合物 和肠溶衣。在以上描述的实施方案中的任何一个中，第一剂量的药物和第二剂量的药物可以 是相同的药物或不同的药物。在优选的实施方案中，两种剂量都是质子泵抑制剂。优选的 质子泵抑制剂是奥美拉唑。在另一方面中，提供了治疗胃食道反流疾病(GERD)和/或夜间酸突破(NAB)的方 法。该方法包括提供第一剂量的质子泵抑制剂(PPI)以递送第一脉冲的PPI ；并提供第二 剂量的PPI以递送第二脉冲的PPI ；其中第一脉冲基本上在第一剂量摄取后立即在患者的 胃中释放，且第二脉冲基本上在第二剂量摄取后在患者的上胃肠道中释放。
在一个实施方案中，所述第一剂量和第二剂量以单一剂型存在。在另一个实施方案中，所述剂型与晚餐一起摄取。在再一个实施方案中，所述第一剂量和第二剂量以第一剂型和第二剂型存在，且 其中所述第二剂型是胃滞留剂型。在另一个实施方案中，所述第一剂型和第二剂型与晚餐同时或依次摄取。在另一个实施方案中，第一剂型与晚餐同时摄取，而第二剂型在晚餐后但在就寝 前摄取。在又一个实施方案中，所述第二剂型包括递送媒介物，该递送媒介物通过吸入存 在于胃液中的水而膨胀至足以实现滞留在进食模式的胃中的尺寸，以释放基本上所有的第 二剂量，且其中所述递送媒介物包括保护至少一部分第二剂量免于因暴露于胃中酸性环境 而失活的组分。在又一方面中，提供了包括核和包围该核的外壳的剂型，所述核包括治疗有效量 的第一药物。所述外壳包括亲水聚合物，所述亲水聚合物通过吸入存在于胃液中的水而膨 胀至足以实现滞留在进食模式的胃中的尺寸，且其中所述外壳在摄取后延缓第一药物释放 相当地一段时间，以实现基本上所有的治疗有效量在胃中释放。在一个实施方案中，所述剂型还包括保护药物免于因暴露于胃中酸性环境而失活 的组分。示例性的保护性组分包括布置在核和外壳之间的肠溶衣或与所述药物混合的碱性 赋形剂。在另一个实施方案中，摄取后用于释放该剂量药物的一段时间是在约3-6小时之 间。在又一个方面中，提供了治疗胃食道反流疾病(GERD)和/或夜间酸突破(NAB)的 方法，该方法包括提供根据以上描述的那些剂型的延迟释放剂型与立即释放剂型的组合，其中所述剂型包括质子泵抑制剂。在另一个方面中，提供了适合于治疗性施用药物，以使该药物在远离摄取时间时，在上胃肠道中释放和吸收的口服剂型。在一个实施方案中，所述药物是酸不稳定的，且所述 剂型包括在肠溶衣中的药物，其自身包含于在摄取后在胃中滞留一段持续的时间的周围基 质中。在一个实施方案中，药物是PPI。在另一个方面中，提供了如下一种适合于治疗性施用药物的口服剂型使该剂型 中的一部分药物在施用后立即以第一脉冲释放，而该剂型中剩余部分的药物在远离剂型摄 取时间时，以第二脉冲释放。在一个实施方案中，所述药物是酸不稳定的，并经受首过效应， 且所述剂型包括两个不同的部分，一个中药物在肠溶衣中，其自身包含于在摄取后在胃中 滞留一段持续的时间的周围基质中，而另一个中药物在肠溶衣中，但没有包含于在胃中滞 留的基质中。在一个实施方案中，药物是PPI。在另一个方面中，是治疗GERD和预防NAB的方法，该方法包括与晚餐同时施用 PPI,以使保护患者免于因晚餐而引起的GERD，然后在就寝时再次施用，以使保护患者免于 NAB。在该方法的一个实施方案中，患者施用PPI诸如奥美拉唑的剂型，该剂型包括在肠溶 衣中的药物，其包含于在摄取后在胃中滞留一段持续的时间的周围基质中，以提供针对NAB 的防护。在一个实施方案中，所述剂型还包括肠溶包衣的PPI，其在胃中不滞留，以使该剂型 提供两个脉冲的药物，一个在摄取后立即或相对快地释放，而另一个直到剂型摄取后4至6 至8或更多小时才释放。因此，在一个实施方案中，患者一天一次与晚餐同时摄取包括两个 不同部分的剂型，一个中PPI在肠溶衣中，其自身包含于在摄取后在胃中滞留一段持续的 时间的周围基质中，而另一个中PPI在肠溶衣中，但没有包含于在胃中滞留的基质中。在另 一个实施方案中，将标准剂量的PPI，诸如PRILOSEC与晚餐一起对患者施用，然后在就寝时 施用另一标准剂量，或在就寝时施用胃滞留剂型的PPI。除了以上描述的示例方面和实施方案之外，通过参考附图，并通过研究以下描述， 进一步的方面和实施方案将变得明显。附图简述

图1是根据一个实施方案的胃滞留剂型的剖视图的理想化图示；图2是用作本文描述的延迟释放胃滞留剂型中的组分的珠子的剖视图的图示；图3A-3B是包括在载体基质中的多个珠子的剂型核的剖视图示(图3A)和具有包 围包括多个珠子的核的胃滞留层的剂型的剖视图示(图3B)；图4A-4E是包含可膨胀的，可腐蚀的插入物的胃滞留延迟释放剂型的图示；图5A-5B是根据其他的实施方案的片剂形式的剂型的横截纵视图；图6A-6B是单一脉冲延迟释放剂型(图6A)和提供药物的第一立即释放脉冲和药 物的第二延迟释放脉冲的剂型(图6B)的模型释放曲线。图7A-7B是用20mg剂量的奥美拉唑在18:00时与食物组合，和在22 00时第二 20mg剂量的奥美拉唑治疗的受治疗者中，血浆浓度(ng/mL，虚线)和胃内pH(实线)作为 时间(小时)的函数的图。图8是具有外壳和核结构的胃滞留延迟释放剂型的体外溶出曲线；且图9是另一示例性胃滞留延迟释放剂型的体外溶出曲线。详细描述
为了方便读者，详细描述分为以下部分I.定义；II.剂型和III.适合施用的药 物和使用方法。这些部分之后是多种实施方案的实施例。I.定义“控释 ”指不立即从中释放有益的药剂的制剂、剂型或其区域，即对于“控释”剂型， 施用不会导致有益的药剂的立即释放。该术语与“非立即释放”可交换使用，所述“非立即 释放”定义于 Remington :TheScience and Practice of Pharmacy (雷明顿药剂学科学与 实践)，第 19 版(Easton,PA =Mack Publishing Company，1995)。一般来说，术语“控释”包 括持续释放和延续释放剂型。涉及治疗剂，“有效量”指无毒但足以提供所需的有益益处的药剂的量。“有效”的 药剂的量可依据个体的年龄、体重、一般状况和其他因素，依个体不同而变化。任何个体中 合适的“有效”量可由本领域普通技术人员使用常规实验来确定。药剂的“有效量”可指治 疗有效的或预防有效的或两者的量。“颗粒”、“丸”和“珠子”可交换使用以指含有治疗剂的小的、有形的，有时是球形的
单位。多个这种单位通常掺入到单一剂型中。涉及剂型的组分时，“药学上可接受的”指非生物学或其他方面不期望的组分，即 该组分可掺入药物制剂，并施用至患者，而没有引起任何明显不期望的生物效应或以有害 方式与其中包含的制剂的其他组分中的任何一种相互作用。当术语“药学上可接受的”用 于指赋形剂时，组分已满足毒理学和生产试验的所需标准，和/或包含在美国食品与药品 监督管理局的无活性成分指南中。“药理学上有活性的”(或“有活性的”)涉及“药理学上有活性的”衍生物或类似 物时，指具有与类似物或衍生物相关的化合物(“母体化合物”)相同的类型的药理学活性 的衍生物或类似物(例如盐、酯、酰胺、轭合物、代谢物、异构体、片段以及类似物质)。涉及患者的病症或不期望的生理学事件时，“预防”具体指抑制或明显减少与该病 症相关的症状和/或该症状的潜在诱因的出现。“预防有效量”指有效地防止或减轻不期望的生理学病症或该病症的症状的严重 性的量。给定药剂的预防有效量将通常关于诸如以下的因素而变化所治疗的病症或疾病 的类型和严重性，以及患者的年龄、性别、体重和其他因素。“持续释放”(与“延续释放”同义)以其常规含义使用以指提供药理学上有活性 的药剂在延续的一段时间内逐步释放的制剂、剂型或其区域。在一些实施方案中，持续释放 制剂的目的是提供药理学上有活性的药剂在延续的一段时间内的基本上稳定的血液水平。“治疗剂”和“药理学上有活性的药剂”可交换使用以指具有生理学活性的药物化 合物，并指这种化合物的前药。这种化合物为提供有益的疗效的目的而施用，并包括小分子 药物，大分子诸如蛋白质、DNA和RNA。涉及治疗剂时，“治疗有效量”指有效地实现所需治疗结果的量。给定药剂的治疗 有效量将通常关于诸如以下的因素而变化所治疗的病症或疾病的类型和严重性，以及患 者的年龄、性别、体重和其他因素。“治疗(Treating) ”、“治疗(treat) ”和“治疗(treatment) ”指降低症状的严重性 和/或频率、消除症状和/或潜在诱因、防止症状和/或它们的潜在诱因的出现，以及改善 或治疗损伤。
如本文所用，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the) ”包括复数指示物，除非上 下文中清楚地另外指出。因此，例如“一种质子泵抑制剂”不仅指单一质子泵抑制剂，还指 两种或更多种不同的质子泵抑制剂的组合，且“一种赋形剂”指赋形剂的组合以及指单一赋 形剂两者。如本文所用，短语“例如(for example)”、“例如(for instance) ”、“诸如”和“包 括”旨在介绍实例以阐释更加常见的主题。这些实例仅提供为理解本公开内容的辅助，且无 意以任何方式限制。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本主题所属领域中普通技术人员所通常理解的含义。本文提及的所有专利、专利申请和出版物通过引用其整体在此并入。然而，如果含 有明确定义的专利、专利申请或出版物通过引用并入，则那些明确定义应理解为用于它们 所在的并入的专利、专利申请或出版物，而非用于本公开内容或其权利要求。II.示例性延迟释放胃滞留剂型本文描述的剂型旨在用于口服施用，且适合于施用多种治疗药物。该剂型特别适 合于施用优选地在上胃肠道中吸收的药物，和/或适合于施用由上胃肠道中的环境灭活或 降解的药物。该剂型还特别适合于施用经受首过效应的药物。现在参考所描述的图1-4描 述该剂型的多种实施方案。在第一实施方案中，设计该剂型以基本上在该剂型摄取之后时，释放一剂量的药 物至胃部。提供其活性剂的延迟释放的示例性胃滞留剂型显示于图1。剂型10包括被聚合 物外壳14包围或包封的药物核。任选的保护性层16可布置在药物核和外壳之间，且当药 物被胃环境降解或灭活时(例如酸不稳定的药物)，其通常包含在该剂型中。外壳14包括 在水中，诸如在存在于胃液中的水中尺寸不受限制地膨胀的聚合物。外壳14的膨胀将该剂 型的尺寸增加至足以滞留在进食模式的胃中的尺寸，即增加至等于或大于进食模式中幽门 括约肌的开口的尺寸的尺寸。进食模式中，平均幽门直径是在0. 9-1. 4cm之间，且平均值约 1. 2cm0例如当外壳14腐蚀时，或当外壳14的腐蚀与药物跨外壳14的扩散组合时，核12 中的药物从剂型10中释放。在优选的实施方案中，剂型摄取后，外壳14腐蚀以实现核12中 的药物以单一“脉冲”或一次剂量释放，其不同于持续或延续释放类型的递送。外壳14的 特性，例如制成该外壳14的聚合物、任何添加剂或赋形剂的存在以及其厚度，决定腐蚀和 膨胀的速率，且本领域技术人员可了解改变这些参数的方法。外壳14优选地是亲水可腐蚀 聚合物，且示例性的聚合物描述于下文。剂型10中的核12包括活性剂或药物，以及任何其他所需的赋形剂。这些通常混 合在一起，成为固体粉末或颗粒，并压制以形成活性核。该核通常是基本均勻的，以使活性 剂平均地分布在整个核中。合适的赋形剂包括，例如惰性载体以及类似赋形剂。这一实施方案的胃滞留剂型在膨胀前通常具有范围在约5mm至约20mm内，更常见 范围在约5mm至约IOmm或在约5mm至约12mm或在约7mm至12mm内的直径。还可制备具 有直径范围在约Imm至约8mm，或约Imm至约5mm，或约2mm至约5mm内的小型片剂。一旦 施用至胃肠道，该剂型接触胃液，并膨胀至提供胃滞留的直径，通常是施用前剂型尺寸的至 少1. 5至2倍。在一些实施方案中，膨胀形式的剂型的范围为约IOmm至约25mm或约IOmm至约20mm。除了实现剂型的尺寸的增加之外，剂型中的外部聚合物外壳的膨胀引起药物从剂型的递送或释放的延迟，使得该剂量药物基本上在剂型摄取之后的时间在胃中释放。“基本 上在摄取之后”是指在口服摄取后约2-6小时之间，更优选3-5小时之间，又更优选3-4小 时之间，且又更优选2-5小时之间或2-4小时之间释放剂型中含有的该剂量药物。此外，该 剂量药物释放为药物的突释或脉冲，其不同于持续或延续释放。如上所述，剂型10中的核12可包括固体形式的药物，该药物与一种或多种赋形剂 一起压制以形成核，例如压制的固体药物的传统片剂。在另一个实施方案中，核12包括被 压制以形成核的多个颗粒或珠子，且理想的示例颗粒或珠子显示于图2。如图2所示，珠子20包括珠子核22、包围珠子核的药物包衣24、任选的亚包衣 层26和任选的保护性包衣28。珠子核作为支持基质，且优选地包括惰性的药学上可接受 的物质，该物质诸如淀粉、糖、微晶纤维素以及类似物质。合适的物质的实例包括蔗糖小丸 (nonpareil) ；SUGLETS (由NP Pharm，France供应，且包括不超过92%的蔗糖和(剩 余物)玉米淀粉)；和CELPHERE (由Asahi Kasei, Japan供应，且包括微晶纤维素)。 珠子核的尺寸可以是，例如约300-1200 μ m,且优选是在约355-425 μ m之间，约600-710 μ m 之间和约1000-1180 μ m之间。药物层24包括活性剂或药物以及，任选地任何所需的药学上可接受的赋形剂。典 型的药学上可接受的赋形剂包括，例如载体，诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC，通常称为羟丙 甲纤维素)；表面活性剂，诸如丁WEEN 80(聚乙二醇脱水山梨糖醇单油酸酯)以及本文 描述的和/或本领域已知的其他赋形剂。该层的厚度通常由制造工艺百分比重量增加的说 明书来确定，但可以是例如在约100-250 μ m的范围内，且可随珠子核的尺寸变化。该层的 典型质量根据珠子核的尺寸，是珠子核质量的10%至50%。当需要保护药物层中的药物免受保护层中的组分影响时，通常使用任选的亚包衣 层26。例如，作为肠溶衣的保护层可包括酸性组分，且将包括任选的亚包衣以保护药物免 受这种酸性组分的影响。一旦保护层去除，该亚包衣层应允许药物层的相对快速的释放。 亚包衣层的合适物质的实例包括OPADRY YS-l_19025-A-Clear和0PADRY_03K(由 Colorcon，Pennsylvania供应)。亚包衣层还可包含额外的赋形剂，包括本文任何位置处描 述的任何赋形剂以及碱性化合物，诸如碱、盐以及类似物质。亚包衣层的厚度通常由制造工 艺百分比重量增加的说明书来确定，但可以是例如在约10-50μπι的范围内。该层的典型质 量是珠子核质量的3%至5%。保护性包衣28是任选的层，且例如，当药物是酸不稳定的，且需要在使用的环境 中保护或稳定药物时，则包括该层。在优选的实施方案中，当包括保护性包衣时，其为保护 药物层免于被胃酸降解的肠溶衣层。用于形成该肠溶衣层的物质的实例是ACRYL-ΕΖΕ (甲基丙烯酸共聚物，由Colorcon，Pennsylvania供应)。这一包衣的塑性可通过加入增 塑剂来优化，所述增塑剂包括但不限于诸如具有或没有EUDRAGIT L30D-55(用于防酸)和 EUDRAGIT NE 30D(增塑剂)(EUDRAGIT由Degussa出售)的混合物的柠檬酸三乙酯(TEC) 的增塑剂。该肠溶衣层可具有其他的赋形剂，诸如抗黏着剂(例如滑石)或抗发泡剂(例 如二甲基硅油乳剂)。该层的厚度通常由制造工艺百分比重量增加的说明书来确定，但可以 是例如在约100-250 μ m的范围内，且可随珠子核的尺寸变化。该层的典型质量通常是至少珠子核质量的30%。每单位面积待包衣表面的EUDRAGIT聚合物的典型质量是4mg/cm2至 6mg/cm2 ο还包括了 保护性包衣可以是以控制速率腐蚀，以使在通过腐蚀速率确定的时间 处突释或脉冲释放该药物的包衣。例如，保护层可以是腐蚀的聚合物，且选择保护 层的厚度 以使该层在摄取之后确定的时间内腐蚀，以实现药物的释放。还包括了 保护性包衣可以是加入到该剂型的稳定化组分，诸如碱性化合物。层24、28和任选的层26中的每一个可以溶液、悬浮液或乳剂，且优选水溶液的形 式用于珠子核。通常，在最终剂型中，所有或大部分在制备工艺中使用的水和/或任何有机 溶剂已经从每个层除去。在另一个实施方案中，制备药物丸，而非以上描述的珠子。例如通过优选地以
至99%的重量百分比，诸如在20%和80%之间的药物，使药物与粘合剂(即微晶纤维素) 混合，挤压和球形化(spheronizing)混合物以产生含有药物的丸，来制备药丸。可用保护 性包衣，诸如肠溶衣，并用布置在药丸和保护性包衣之间的任选的亚包衣来包衣挤出物。形成之后，珠子或药丸可单独或与合适的赋形剂一起压制成用于剂型的核，诸如 图1中描述的核。丸或珠子还可用于制备其他剂型，且这些实施方案现在参考图3-4来描 述。图3A阐释了胃滞留剂型30，其包括分散在基质36中的多个珠子，诸如珠子32、 34。在一个实施方案中，基质36是包括亲水聚合物的聚合物基质，该亲水聚合物在水中膨 胀，以使当在胃液中吸水时，剂型尺寸不受限制地膨胀至抑制其通过进食模式中幽门括约 肌的尺寸。这种剂型提供胃滞留，以实现在多个珠子中的药物在胃中的释放和延迟释放。通 过适当地选择聚合物基质及其在摄取后腐蚀的速率和程度，来实现延迟释放。其腐蚀的速 率和程度确定流体到达分散于聚合物基质的每个珠子的保护性包衣的速率、保护性包衣的 溶解，以及每个珠子的药物层中的药物的最终释放。图3B阐释了另一示例性的胃滞留剂型40，其掺入多个丸或珠子，诸如图2中描述 的珠子。在这一实施方案中，诸如珠子42、44的珠子分散于基质46。在这一实施方案中，基 质46包括与一种或多种赋形剂一起压制的珠子。基质46由聚合物包衣48包围，所述聚合 物包衣48包括可膨胀的、可腐蚀的亲水聚合物。该亲水聚合物在水中膨胀，以使当在胃液 中吸水时，剂型尺寸不受限制地膨胀至抑制其通过进食模式中胃的幽门括约肌的尺寸。这 种剂型提供胃滞留，以实现在多个珠子中的药物在胃中的释放和延迟释放。通过适当地选 择聚合物包衣中的聚合物及其在摄取后腐蚀的速率和程度，来实现延迟释放。其腐蚀的速 率和程度确定流体到达基质46的速率，以溶解基质中每个珠子上的保护性包衣，并提供每 个珠子的药物层中的药物的释放。应理解，还可通过用胃滞留包衣层包衣每个珠子，以使每 个活性珠子独立地具有胃滞留特征，来实现胃滞留特性。适合于用于本文的水可膨胀的、可腐蚀的聚合物是当与水接触时，以尺寸不受限 制的方式膨胀，并随着时间逐渐腐蚀的那些聚合物。这种聚合物的实例包括纤维素聚合物 及它们的衍生物，包括但不限于羟烷基纤维素，羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维 素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、微晶纤维素；多糖及它们的衍生物；聚环氧烷烃，诸 如聚乙二醇，特别是高分子量的聚乙二醇；壳聚糖；聚(乙烯醇)；黄原胶；马来酸酐共聚 物；聚(乙烯吡咯烷酮)；淀粉和基于淀粉的聚合物；麦芽糖糊精；聚(2-乙基-2-噁唑啉)；聚(乙烯亚胺)；聚氨酯；水凝胶；交联聚丙烯酸；以及以上任何的组合物或混合物。进一步的实例是共聚物，包括嵌段共聚物和接枝聚合物。共聚物的具体实例是 PLURONIC 和 TECTONIC ，其为可从 BASF Corporation, Chemicals Div.， Wyandotte,Mich.，USA购买的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物。进一步的实例是水解 淀粉聚丙烯腈接枝共聚物，通常称为“超级吸湿材料(Super Slurper)”，并且从Illinois Corn GrowersAssociation, Bloomington, 111. , USA 购买。适合于形成本文描述的剂型的胃滞留部分的优选的可膨胀的、可腐蚀的亲水聚合 物是聚(氧化乙烯)、羟丙基甲基纤维素以及聚(氧化乙烯)和羟丙基甲基纤维素的组合 物。聚(氧化乙烯)在本文中用于指未取代的氧化乙烯的线性聚合物。聚(氧化乙烯)聚 合物的分子量的范围可从约9X IO5道尔顿至约8X IO6道尔顿。聚(氧化乙烯)聚合物的 优选的分子量是约5 X IO6道尔顿，且购自The Dow Chemical Company (Midland，MI)，称为 SENTRY POLYOX 水溶性树脂，NF(国家处方集)级WSR凝结剂。25°C下，聚合物 的水溶液的粘度范围优选从4500厘泊至7500厘泊变化。提供药物的延迟的，胃滞留释放的剂型的又一实施方案在图4A-4E中阐释。剂型 50包括具有第一部分52a和第二部分52b的胶囊52，最佳参见图4D的分解图和其中除去 一部分外层52a的图4B的图。确定第一部分52a和第二部分52b的尺寸，以使第二部分可 移动地插入第一部分，以形成具有内腔54的胶囊52。胶囊的内腔中含有一个、两个、三个或更多个插入物，诸如图4C-4D中可见的插入 物56、58。每个插入物包括可腐蚀的、可膨胀的亲水聚合物，并形成与邻接插入物一致或嵌 套排列的形状。在显示的实施方案中，插入物56具有第一末端60和第二末端62和壁64。 第一末端60具有定义腔68的内径的厚度为1的边缘66，可参见图4E中所示的插入物56 的剖面图。插入物56的末端62具有突出的唇缘70，确定其尺寸以密封接合或插入到邻接 插入物，诸如插入物58。如图4E最佳所示，唇缘70插入到插入物58的末端，且插入物58 的末端74上的边缘72与插入物56上的末端62的斜边76配合。如下文将要讨论的，邻接 插入物的接合，且特别是第一插入物的边缘与第二插入物的边之间的接合，产生了使插入 物内部的腔从使用环境中封闭，延缓腔的内容物的释放一段时间的密封。在图4E的实施方 案中，插入物58的腔80中的内容物通过与邻接插入物56的接合而密封，以延迟腔80中的 内容物的释放。图4A-4E的剂型的胃滞留和延迟释放特性通过描述口服施用后的事件被最佳 地理解。制备图4A-4E中描述的剂型以包括第一插入物和第二插入物。每个插入物的 腔填充药物，该药物是药丸的形式，或在优选的实施方案中是如图2所示的珠子的形 式。载药插入物插入到胶囊中，诸如当接触胃液时，溶解、腐蚀或以其他方式崩解的压合 (pressurefitting)明胶胶囊。该剂型经口服摄取，并且当接触胃中的胃液时，该胶囊溶解， 使插入物暴露于胃环境。术语“摄取”指剂型通过口进入体内。如以上参考图4E所讨论， 第一插入物和第二插入物为嵌套排列，以使当外部胶囊溶解时，第一插入物的腔暴露于该 环境，且第二插入物的腔仍然通过邻接嵌套的插入物的末端密封。第一插入物的腔中含有 的第一药物剂量作为第一脉冲或一次剂量释放到胃中。该第一药物剂量基本上是立即释放 剂量，因为摄取时，胶囊的溶出是迅速的。因此，药物的第一剂量基本上在口服施用之后立 即递送至患者。“基本上立即地”是指剂型摄取后小于60分钟，优选小于30分钟，且更优选小于20分钟，且仍更优选10-30分钟之间。一旦胶囊外壳溶解或以其他方式崩解，可腐蚀的插入物暴露于环境液体(例如患 者的胃中的胃液)。水吸入引起可腐蚀的插入物在暴露于胃液或其他水环境后经聚合物缠 结(entanglement)融合到一起，并膨胀至在胃中滞留一段时间的尺寸。即插入物原位形成 封闭一个腔，并防止其内容物释放一段时间的密封。在此期间，胃滞留的可腐蚀的插入物开 始腐蚀，且在给定的一段时间后，可腐蚀的插入物的腐蚀使得腔中含有的任何物质从该剂 型排空，进入周围环境(例如胃)。破坏密封所需的一段时间将依据多种因素，诸如可腐蚀 的插入物的壁的厚度、制成可腐蚀的插入物的物质、腐蚀插入物的液体的PH、环境中机械湍 流的量以及其他因素。就这些因素和变量而言，当考量本公开内容和本文引用的参考文献， 选择物质和优化壁厚度以获得所需的释放时间属于本领域技术人员的能力。 特别是，并参考图4E，插入物的尺寸和制成插入物的聚合物影响第二插入物中含 有的第二剂量药物的最终释放时间。特别是，腔开口周围的边缘的厚度1，诸如图4E的插入 物58的边缘72，和斜边的尺寸，以及插入物腔的尺寸和插入物的总尺寸，影响插入物腐蚀 到足以实现第二插入物腔中的内容物释放的程度所需的时间。因为插入物膨胀至实现在胃 中滞留的尺寸，所以第二腔的内容物的释放发生在胃中，产生递送至胃的药物的两次脉冲。以上描述的剂型是胃滞留的，这很大程度上是由于由亲水可膨胀聚合物制成的层 或组分。胃滞留组分在本文中还称为递送媒介物，这种递送媒介物通过图1和图3B中的剂 型的聚合物外壳，并通过图3A的聚合物基质，并通过图4A-4E的插入物来具体示例。应理解，以上描述的脉冲式的延迟释放剂型仅为示例，且包含许多种剂型结构，并 可由本领域技术人员容易地设计。进一步的示例性剂型结构阐释于图5。图5显示了片剂 形式的剂型80的横截纵视图。该片剂包括限制于第一区域84的第一药物剂量82和限制 于第二区域88的第二药物剂量86。片剂基质90分为第一区域84和第二区域88，且包含 可膨胀的，可腐蚀的亲水聚合物。放置第一药物剂量82暴露于该剂型的外表面92。放置第二药物剂量86以使其被 片剂基质包围或包封。如可理解的，药物剂量的这种放置实现所需的脉冲释放曲线。当摄 取剂型80后，第一药物剂量82基本上立即释放到胃中，因为第一药物剂量暴露于片剂的表 面，且容易溶解和释放。当接触胃液中的水时，片剂基质90膨胀，抑制药物从第二药物区域 释放，所述第二药物区域被目前膨胀的聚合物基质完全地包围。片剂基质膨胀至足以防止 剂型通过在进食模式时的幽门括约肌的程度。药物从第二区域释放被延迟一段时间，该时 间部分是由基质中的聚合物和其他物质、基质的厚度、胃环境和其他因素决定。当片剂基质 腐蚀至足以将第二药物剂量暴露于胃环境的程度时，第二剂量的药物释放到胃中。发生第 二剂量的突释或脉冲释放。第一药物剂量和第二药物剂量可包括固体药物和任何所需的赋形剂，所述赋形剂 诸如用于酸不稳定的药物的碱或其他PH稳定剂。第一药物剂量和第二药物剂量的任一或 两者还可包括以上描述的珠子，其中在片剂制备工艺期间，足以提供所需剂量的多个珠子， 单独地或与任何所需的赋形剂一起压制成第一区域和第二区域。还应理解，该剂型的全部 或一部分可用外部的肠溶衣或其他的药物包衣来包衣。图5B阐释了剂型片剂的另一实施方案，其提供了药物的两次延迟脉冲释放和任 选的药物的立即释放脉冲。剂型100包括具有第一区域104和第二区域106的片剂基质102，所述第一区域104和第二区域106含有第一药物剂量和第二药物剂量。第一区域和第二区域的每一个中的药物剂量在一定的时间从剂型释放，该时间至少部分地由片剂基质和 片剂中每个区域的尺寸和位置来决定。调节每个区域的尺寸和位置，以及形成基质的聚合 物的选择，和包围第一区域和第二区域中的每一个的区域的厚度，影响基质的腐蚀和第一 区域和第二区域中的药物剂量释放所需的时间。剂型的外表面108可任选地包括当摄取时 提供药物的立即释放的药物包衣。图6A-6B阐释药物从以上描述的剂型释放。图6A显示单一脉冲，延迟释放递送曲 线，其中一次剂量的药物在时间t2递送，时间t2是基本远离剂型摄取时间、的时间。时间 t2优选是剂型摄取后2、3、4、5或6个小时，或在2-3小时之间、2_4小时之间或2_5小时之 间。该剂型阐释于图1和图3A-3B中，各自提供了药物向胃的第一脉冲延迟释放递送。此 夕卜，图4A-4E描述的剂型也可提供药物的单一的延迟脉冲释放，其通过使第一插入物的腔 为空，并在第二插入物中提供第一剂量的药物，所述第二插入物当插入物膨胀时，被原位密 封。图6B阐释释放的脉冲递送曲线，其中药物的第一脉冲在时间、递送，而药物的第 二脉冲在时间t3从该剂型释放。时间、为剂型摄取后基本上立即，例如摄取后10-30分钟 内。时间t3是远离剂型摄取的时间，且优选是剂型摄取后2、3、4、5或6个小时，或在2-3小 时之间、2-4小时之间或2-5小时之间。剂型的胃滞留性质确保第二脉冲的药物在胃和上 胃肠道施用，因此提供递送至患者的胃的第一脉冲和第二延迟脉冲。应理解，可制备图1和 图3A-3B的剂型以包括在该剂型的外表面上的立即释放药物层，该立即释放药物层提供第 一脉冲剂量的药物。这样，可制备以上描述的剂型中的每一个以提供第一脉冲药物释放和 第二脉冲药物释放。如上所示，在一些实施方案中，该剂型包括多个珠子，其中该多个珠子包括所需剂 量的药物。立即释放的第一剂量的药物与第一多个珠子有关，而第二或随后剂量的药物与 第二和随后多个珠子有关。已包括，在一组或多组多个珠子中，珠子的尺寸可以是相同的或 不同的。例如，为了实现药物在狭窄的时间窗口(即图68中、和、之间的较短时间)中 从第一多个珠子一次剂量释放，优选具有约2mm或更少，优选Imm或更少的外径范围的珠子 集合。生产限制和珠子核物质的可用尺寸决定了较低外径尺寸界线。典型的最小尺寸大 约是0. 1mm，或0. 2mm，或0. 5mm。较小尺寸的珠子将提供药物剂量在狭窄时间窗口中释放。 包含在延迟药物脉冲中的珠子可大于2mm，且优选地包含在聚合物基质中，该聚合物基质膨 胀至4mm或更大，且优选约4mm至约8mm之间的最小外径尺寸，以使珠子集合的尺寸超过约 1. 2cm的进食模式中的平均幽门直径，以促进该珠子集合在进食模式中滞留。再次参考图4A-4E中的剂型，应理解，剂型中的每个可腐蚀的插入物的形状可以 相同，或形状(例如“顶”和“底”插入物)可以不同于该剂型中的其他可腐蚀插入物。在 一个实施方案中，可腐蚀插入物具有阳端和阴端的形状，且在另一个实施方案中，每个可腐 蚀插入物包括在一侧的阳组件和在另一侧的阴组件两者。阳和阴连接部分可以是锥形的， 阶梯形的、螺丝样的(例如螺旋状的)或其组合。在一个实施方案中，使可腐蚀插入物的阳 端或一侧连接至另一可腐蚀插入物的阴端或另一侧，产生足够大的空隙以含有有待延迟脉 冲释放的所需量的药物。延迟脉冲药物储库可包括肠溶包衣的含有药物以及适合的任何所需的赋形剂的珠子，诸如先前描述的那些。可选地，延迟脉冲药物储库可包括小型片剂，所述小型片剂包 括含有药物的核和必要时的肠溶衣层。这种小型片剂与以上图1中的剂型相似，尽管可腐 蚀插入物提供的胃滞留使得对药物核周围的外部可膨胀聚合物包衣的需要成为不必要的， 且当小型片剂位于插入物的腔中时，可制备没有胃滞留包衣层的小型片剂。在优选的实施方案中，以上描述的延迟脉冲剂型包括质子泵抑制剂化合物，诸如 奥美拉唑。还包括了掺入具有肠溶衣和胃滞留包衣的核的奥美拉唑颗粒，诸如图1和3B中 阐释的剂型。防酸的胃滞留片剂核可任选地用立即释放颗粒或立即释放包衣层进一步包 衣。可选地，奥美拉唑颗粒中的每一个可具有肠溶衣和胃滞留包衣，且这 样的颗粒可连同 基质一起压制成片剂或填充至胶囊，所述基质包括奥美拉唑的起始脉冲和任何合适的赋形 齐U。另外，起始脉冲可以立即释放颗粒或奥美拉唑与赋形剂(和任选的碱)的更加均勻的 混合物的形式存在。在优选的实施方案中，图4A-4E中描述的剂型用立即释放的第一剂量的奥美拉唑 制备，所述奥美拉唑包含在插入物的第一腔中和/或包含在插入物和胶囊之间的空隙空 间。立即释放的奥美拉唑用保护性组分，诸如碱性物质配制，或配制成具有肠溶衣的药丸或 珠子的形式(如图2中所示例)。可选地，立即释放脉冲可提供为在可腐蚀插入物上的包 衣。延迟脉冲释放的第二剂量的奥美拉唑包含在第二插入物的第二腔中，以刚好在剂型摄 取之后的时间释放。在又一可选的实施方案中，制备包括立即释放层和延迟释放层的双层片剂。双层 片剂为本领域所知，且本领域技术人员将能够使用本文公开的方法连同通常可用的方法制 备它们。用于将立即释放脉冲掺入延迟释放脉冲的其他可选实施方案在考量本公开内容之 后，对本领域技术人员是显然的。还包含了提供超过两次药物释放脉冲的剂型，且本领域技术人员将了解对以上描 述的剂型的改良，以提供第三、第四或进一步的药物剂量脉冲。使用本文描述的实施方案的 变化形式，多脉冲是可能的。对于使用可腐蚀插入物的剂型，可通过在剂型中使用超过两个 相同的或不同的可腐蚀插入物来获得多个脉冲，其中不同的插入物提供不同的腐蚀时间。 对于包括片剂核和/或珠子的剂型，可通过使用多个胃滞留层与包含活性剂的层交替，获 得额外的脉冲。对于实施方案中的任何一个，药物的任选的起始(即立即释放)脉冲可以任何合 适的方式与延迟释放脉冲组合。一般而言，当施用时，药物的起始脉冲在胃中迅速释放。可 制备活性剂的第二(即延迟)脉冲，以使其在剂型施用后的任何时间出现，且本领域技术人 员依据本公开内容，将理解如何提供所需的释放时间。例如，增加胃滞留插入物的壁的厚度 将增加剂型施用和药物的延迟脉冲的释放之间的时间延迟。剂型施用和延迟脉冲的释放之 间的最佳时间延迟将依据许多因素，诸如所治疗的疾患、所治疗的患者的身体特征和日常 习惯，以及类似因素。在不同的实施方案中，延迟的脉冲将在剂型施用后约2至12小时内将活性剂释放 于患者的十二指肠和小肠，例如在约3至9个小时内，或例如在约4-6个小时内。延迟释放 脉冲的释放可定位于剂型施用后约3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个小时。作为进一步的实 例，延迟释放脉冲的释放可定位于剂型施用后约2至4小时之间，或约3至5小时之间，或 约5至7小时之间，或约6至8小时之间。
一般来说，起始脉冲(当存在时)释放的活性剂或药物的剂量是在延迟脉冲中存 在的活性剂或药物的剂量的约0. 25至20倍之间。测定为比率，起始对延迟脉冲的药物剂 量比可以是约0.25比4，或约0.5比2，或约0.75比1.25，且可以是1比1。基于制剂的 总重量，制剂中活性剂的量的范围通常从约0. 05wt%至约95wt%。例如，活性剂的量的范 围可从约0. 05wt%至约50wt%，或从约0. Iwt %至约25wt%，或从约Iwt %至约15wt%。 可选地，可测量制剂中活性剂的量，从而获得所需的剂量、浓度、施用时血浆水平，或类似情 况。可计算活性剂的量以获得活性剂的具体剂量(即每患者单位重量的活性剂单位重量)。 此外，可设计治疗方案以维持活性剂的预定的全身水平。例如，可设计制剂和治疗方案以提 供范围从约0.001mg/kg/天至约100mg/kg/天的用于成人的活性剂的量。作为进一步的实 例，活性剂的量的范围可从约0. lmg/kg/天至约50mg/kg/天、约0. lmg/kg/天至约25mg/ kg/天或约lmg/kg/天至约10mg/kg/天。本领域技术人员将理解，剂量可依据多种因素变 化，所述因素包括患者的身体特征和治疗方案的持续时间。用于制备本文描述的剂型的多种物质描述于Remington =TheScience andPractice of Pharmacy (雷明顿药剂学科学与实践)，第 20 版(Lippincott Williams & Wilkins,2000)禾口 Ansel 等 人’ PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems (药物剂型和药物递送系统)，第 6 版(Media, PA =Williams & Wilkins, 1995) 药 学上可接受的添加剂或赋形剂包括粘合剂(例如乙基纤维素、明胶、树胶、聚乙二醇、聚乙 烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、淀粉、糖、蜡)、崩解剂、着色剂、稀释剂(例如硫酸钙、纤维素、磷酸 二钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖)、调味剂、助流剂(例 如胶体二氧化硅、滑石)和润滑剂(例如硬脂酸钙、甘油山嵛酸酯、氢化植物油、硬脂酸镁、 聚乙二醇、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、硬脂酰山嵛酸酯、滑石)、增甜剂、聚合物、蜡和溶解度 延缓(solubility-retarding)物质。本文描述的剂型可通过本领域良好确立的技术制备， 包括湿法制粒、流化床制粒、干法制粒、直接压制等等。在一个实施方案中，药物是酸不稳定的，且该剂型包括在肠溶衣中的药物，其自身 包含于在摄取后在胃中滞留一段持续的时间的周围基质中。提供了适合于治疗性施用药物 的口服剂型，以使该剂型中的一部分药物在施用后立即以第一脉冲释放，而该剂型中剩余 部分的药物在远离剂型摄取时间时，以第二脉冲释放。因此，这两种不同剂型不同地是第 二种递送药物释放的两个不同“脉冲”，第一个在摄取后相对迅速地出现(“起始脉冲”)，而 第二个(“延迟脉冲”)在时间上晚很多。在第一个实例中，其中技术人员假定所施用的药物是酸不稳定的，或定位于在胃 和/或小肠中释放，起始脉冲产生于掺入该剂型的防酸立即释放颗粒层。防酸立即释放颗 粒可以是，例如在立即释放核中包含所关注的药物和药学上可接受的载体的颗粒，其中立 即释放核用肠溶衣包衣以保护其免受胃的酸性环境影响。可选地或另外地，可将碱掺入到 立即释放核以提供针对酸性环境的防护。将肠溶衣颗粒掺入到该剂型，以使它们在施用后 迅速释放。例如，可将颗粒(连同其他药学上可接受的赋形剂，诸如可腐蚀聚合物)掺入到 剂型的最外层。当剂型施用时，最外层迅速溶解，腐蚀或以其他方式降解，并因此将第一脉 冲的颗粒释放至上胃肠道。在第二个实例中，起始脉冲产生于立即释放包衣层，其由活性剂 或药物、任选的碱和任选的药学上可接受的载体(诸如可腐蚀聚合物)的非颗粒混合物组 成。当施用时，立即释放药物层在胃中腐蚀或溶解，由此释放活性剂的第一脉冲。
通过将该药物掺入胃滞留基质来提供从该剂型释放的药物的延迟脉冲。如果有待 施用的药物是酸敏感的，则就起始脉冲中递送的药物而言，延迟脉冲中递送的药物通过使 用例如肠溶衣来防酸，和/或与碱一起配制。
该剂型旨在口服剂量施用。优选的口服剂型包括片剂、胶囊以及类似剂型。片剂 可包括，例如调味基质，诸如压制的乳糖、蔗糖和阿拉伯树胶，或黄芪胶和有效量的活性剂。 片剂可通过常见制片方法制备，所述方法包括生产药物制剂领域的技术人员通常实践的和 公知的混合、粉碎和制造步骤。这种技术的实例是(1)直接压片，其使用通常安装于合适 的旋转压片机的合适的冲头和模具；(2)注模或压模；(3)通过流化床制粒、通过低或高剪 切制粒、或通过碾压，随后压制来制粒；(4)将糊状物挤入模具或将糊状物挤成挤出物以切 成一定长度；(5)包衣技术，包括锅包衣、流化床包衣和底喷法(Wurster)和其他薄膜包衣 方法；以及(6)粉末分层法。当通过直接压片制备片剂时，添加润滑剂可能有帮助，且有时对促进粉末流动并 对解除压力时防止片剂破碎是重要的。典型的润滑剂的实例是硬脂酸镁(以按重量计 0. 25%至3%，优选按重量计约或更少的浓度在粉末混合物中)、硬脂酸(按重量计
0.5%至3%)和氢化植物油(优选地按重量计约至5%，最优选按重量计约2%的氢化 和精炼的硬脂酸和棕榈酸的甘油三酯)。可加入其他的赋形剂作为制粒辅助剂(例如按重 量计2-5%的低分子量的HPMC)、粘合剂(例如微晶纤维素)和添加剂以增加粉末流动性、 片剂硬度和片剂脆碎度，并减少对模具壁的粘着。其他填充剂和粘合剂包括，但不限于乳糖 (无水或一水合物)、麦芽糖糊精、糖、淀粉和其他常见的药物赋形剂。这些其他的赋形剂可 构成片剂重量的至50%，且在一些情况下更多。除了以上的组分之外，在一些情况(例如依据特定的组合物或施用方法)下，可能 需要或期望掺入多种添加剂中的任何一种，例如改善药物递送、保质期和患者接受的组分。 合适的添加剂包括酸、抗氧化剂、抗微生物剂、缓冲剂、着色剂、晶体成长抑制剂、消泡剂、稀 释齐 、软化剂、填充剂、调味剂、胶凝剂、芳香剂、润滑剂、推进剂、渗透调节剂、增稠剂、盐、 溶剂、表面活性剂、其他化学稳定剂或其混合物。这些添加剂的实例可参见，例如Μ. Ash和
1.Ash, Handbook ofPharmaceutical Additives (药物添力口剂手册)(Hampshire, England GowerPublishing，1995)，其内容通过引用在此并入。由于通常某些药物和PPI的酸不稳定的性质，如上文所述，可能期望将碱掺入通 过该剂型递送的药物的制剂中。可使用将碱包含于制剂中的任何方法。例如，可将碱掺入 到以上描述的关于图1、2、3A-3B的剂型的亚包衣层中。应理解，在一些情况下，有效使用碱 可减少或消除对肠溶衣的需要。合适的碱为本领域所知，且可包括碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧 化物的金属盐和/或碱性盐，以及类似的碱。这种盐的合适的阳离子包括铝、铋、镁、钙、锂、 钠、钾及其组合。本文提供了施用本公开内容的剂型的指导。然而，本领域技术人员应理解，可能需 要对剂量、方案等等的修改，这种修改最好由医生根据逐个病人的基础来确定。熟练的医生 将能够根据通常可得的知识进行这种修改。通常该剂型用于一天一次口服施用。本文描述的制剂可以单位剂量形式提供，或提供于具有任选的增加保质期的防腐 剂的多剂量容器中。还包括用于治疗本文描述的任何疾患或可使用本文描述的剂型治疗的 任何疾患的试剂盒。该试剂盒包括在单个单位容器或多个单位容器中的剂型，且可进一步包括剂量或施用的说明书、包装插入物以及类似物质。本文描述的制剂和剂型可用于治疗将从脉冲递送受益的任何疾患。例如，该物质 和方法可用于治疗与胃酸分泌相关的疾患，包括GERD和NAB，以及以下部分描述的其他疾 病。III.治疗方法和适合施用的药物在第一方面，提供了治疗GERD的方法。胃食道反流(GER)的症状影响约45%的美 国成年群体每月至少一次，而28%经受它每周至少1次，且10%发展成每天的胃灼热和GER 的其他症状。每周和每日的反流者是最可能用质子泵抑制剂(PPI)治疗的患者。当PPI或 其他酸抑制治疗是常见事件时，胃食道反流疾病(GERD)伴随着夜间酸突破(NAB)。在最近 的研究中，在70%的服食PPI的GERD患者中观察到NAB，而在33%的这些NAB患者中观察 到酸暴露于食道(反流)(Katz P.O.等人，Aliment Pharmacol Ther. ,12 1231-4 (1999)) 这在艾美拉唑的研究中被证实，其中仅50%的GERD患者缓解了夜间胃灼热。在检验奥美 拉唑的多种给药方案的另一研究中，发现一天两次(BID)给药(早餐和晚餐前20mg)对胃 的夜间PH控制最有效(80%的时间，？!1>4)，而晚餐前401^是中等的(69%的时间，pH> 4)，且早餐前(批准的时间)给药40mg的效力最差(24%的时间，pH > 4)。应注意，所有 日间数据在给药方案之间没有差异，且为最小。这些数据表明，具有未满足的在夜间控制产 酸的需求。因此，在另一个方面中，提供了用于治疗、预防或延缓NAB发生的方法。在另一个 方面中，提供了用于治疗GERD且同时治疗、预防或延缓NAB发生的方法。在这些方法中，提 供了以上描述的类型的剂型，其中从该剂型释放的脉冲剂量中的一个或多个是PPI。在另 一个实施方案中，剂型中的剂量之一是PPI，诸如奥美拉唑，而另一剂量是非甾体抗炎剂，诸 如水杨酸盐、芳基烷酸、2-芳基丙酸、N-芳基氨茴酸、吡唑烷衍生物、昔康或C0X-2抑制剂。 特别优选的化合物包括但不限于阿司匹林、布洛芬和萘普生。抗酸剂，组胺2受体拮抗剂(西咪替丁、雷尼替丁(rantidine)、法莫替丁和尼扎替 丁)和PPI，目前用于治疗GERD，尽管一般认为PPI最有效。奥美拉唑没有超越其他PPI (艾 美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和泮托拉唑)的特别优势，因为在GERD中所有PPI的效力是相 同的。2005年，开出108，000，000个口服抗酸剂处方，且其中开出81，000，000个PPI处方。如上所示，即使当GERD患者开始BID PPI，NAB发生在约20%的患者中。这可能 由于PPI晚间给药的时间，因为它们在晚餐前(5-6pm)施用。当NAB发生时，晚餐后约4-6 小时，由于PPI较短的半衰期而不再存在有效浓度的PPI。PPI的起始剂量使60-75%的 质子泵被灭活，产生25-40%的残留分泌能力。此外，主要发生在夜间的新泵的重新合成 增加了另外25-30%。第二天早晨的剂量抑制剩余的和再生的泵的60%-75%。这一过 程继续直到达到稳定状态，其中仍然有约35%的酸分泌能力。然而，因为新泵主要在夜间 再生，白天胃的PH仍然高，但夜间随着新泵被合成，并变得活跃而降低(Sachs G. , Eur J GastroenterolHepatol.，13 (增刊 1) :S35_41 (2001))。尽管技术人员可假设夜间GER或NAB可用延长释放的奥美拉唑制剂克服，但研 究表明在空腹状态下，模拟控释的奥美拉唑与奥美拉唑对比，具有降低的相对生物利用度 (61 士 15% )。降低的生物利用度可能是由于首过代谢，该代谢的有问题的影响由于延长释 放的制剂而放大。本文描述的剂型提供了对NAB问题的解决办法，其通过提供两次脉冲系统来解决首过代谢。单位剂量形式与晚餐一起服食，且第一脉冲在摄取后立即释放。这一 脉冲抑制了由食物活化的质子泵。制剂的第二延迟脉冲滞留在胃中，并在4-6小时后释放 第二脉冲，此时发生NAB。这导致，当夜间质子泵变得活跃时，存在有效浓度的奥美拉唑。因此，在一个实施方案中，提供了单位剂量形式的奥美拉唑(在其他的实施方案 中，提供了单位剂量形式的其他PPI)，其产生延迟脉冲，并定位于GERD患者，特别着重于具 有夜间反流且用PPI治疗的患者。这一单位剂量形式提供了与晚餐一起施用的一天一次口 服剂量剂型。在一个实施方案中，单位剂量形式提供了两次脉冲延迟释放制剂，其中20mg 奥美拉唑(或同等剂量的另一 PPI)被立即释放，而第二 20mg在4-6小时后释放。这一单 位剂量形式的治疗优势是当夜间质子泵变得活跃时，药物将存在，并因此抑制所述质子泵。由于目前市售的延迟释放制剂和PPI的较短的血浆半衰期(0. 5-2小时 )，当NAB 出现时，系统中没有剩余药物以抑制此时变得活跃的质子泵。还包括了可用当前市售的延 迟释放制剂执行的治疗GERD同时预防或缓解NAB出现的方法。在这一实施方案中，20mg奥 美拉唑的剂量(或同等剂量的另一 PPI)与晚餐一起施用于患者，且另一剂量的至少20mg 至40mg奥美拉唑(或同等剂量的另一 PPI)在就寝时施用。
在其他的实施方案中，提供了多剂量剂型，其中两个分离的剂型递送两次脉冲。肠 溶衣珠子/颗粒两者都用于保护药物免于在胃中酸降解。每个脉冲的组分可包装于单一 胶囊中，或提供为单一单位包装(泡罩卡(blister card))下的分离剂型(胶囊或片剂)。 第一脉冲由肠溶衣珠子/颗粒或掺入肠溶衣珠子/颗粒的快速崩解片提供。第二脉冲是可 膨胀的，可腐蚀的基质片剂以确保在胃中充分滞留，进而在施用后4-6小时递送药物。在另 一个实施方案中，提供了单一单位剂型，其中单一单位剂型，诸如双层或三层片剂递送两次 脉冲系统。第一活性层在施用后立即递送20mg奥美拉唑。第二活性层(可膨胀的、可腐蚀 的)4-6小时后递送另一 20mg。两个活性层都含有药物的肠溶衣珠子/颗粒。对于三层片 齐U，两活性层之间有第三层(可膨胀的、可腐蚀的)，其主要由聚合物组成，仅在递送第二脉 冲前提供胃滞留。A.奥美拉唑和其他质子泵抑制剂(PPI)在另一个方面中，提供了施用适合于治疗一些患者的消化不良和相关疾患的治疗 剂的方法，所述消化不良和相关疾患包括GERD和与胃酸分泌的有害影响相关的其他疾患。 适合于通过这种方法递送的活性剂包括，例如PPI和H2-受体拮抗剂。这些化合物优选地 在上胃肠道吸收，且不(或极少)在结肠中吸收，且还易受肝中主要的首过代谢的影响。适合于使用本文描述的方法施用的质子泵抑制剂包括具有以下结构式(I)的那 些化合物 其中，在式(I)中，X选自CH和N，且R1、R2、R3和R4独立地选自H、C1-C12烷基和C1-C12杂烧基。此外，如果适合，R1、! 2、R3和R4中的每一个可以是取代的或未取代的，其中所述取代基选自卤代、C1-C12烷基、部分地或完全地卤化的C1-C12烷基、C1-C12杂烷基和部分 地或完全地卤化的C1-C12杂烷基。式(I)的优选实施方案包括，例如奥美拉唑(X = IR1 = CH3、R2 = OCH3、R3 = CH3、R4 = OCH3)、泮托拉唑(X = N、R1 = H、R2 = OCH3、R3 = OCH3、R4 = OCHF2)、兰索拉唑(X = N、R1 = H、R2 = 0CH2CF3、R3 = CH3> R4 = H)、雷贝拉唑(X = N、R1 = H、R2 = 0CH2CH2CH20CH3、R3 = CH3、R4 = H)和来明拉唑(X = CH,R1 = H、R2 = H、R3 = N(CH3) CH2CH(CH3) 2、R4 = H)。单一对映体(诸如艾美拉唑)，以及具有式⑴的结构的化合物的外 消旋混合物也属于本公开内容的范围。此外，其他结构的PPI，包括相关结构诸如替那拉唑 的相关结构，和不相关结构的PPI属于本公开内容的范围。还参见美国专利号5，753，265， 对于可掺入本文描述的剂型的其他化合物，通过引用在此并入。更加普遍地，该剂型可用于 经受首过代谢并在结肠中较差地被吸收的任何药物(诸如H2拮抗剂)。在主要的保健机构中，质子泵抑制剂(PPI)已成为最常见的处方类药物之一。自 从20世纪80年代末期引入它们，PPI已经改善了多种酸_消化病症的治疗，包括胃食道反 流疾病(GERD)、消化性溃疡病和非留体抗炎药诱导的胃病。PPI在治疗患有胃酸相关病症 的患者中的使用已使得这些患者的生活质量、生产力和总体健康提高。质子泵抑制剂通过抑制胃酸，引起反流物的pH增加提供与GERD相关的胃灼热的 症状缓解。因此，GERD的药理学治疗的结果依赖于药剂的酸抑制效力。奥美拉唑，取代的 苯并咪唑类的化合物，抑制胃酸分泌。奥美拉唑的作用机制是选择性地抑制壁细胞膜酶 (H+、K+)-ATP酶，“质子泵”。来自对健康志愿者和患者的研究的结果显示，以20mg剂量施 用的奥美拉唑在给药后2-6小时提供78%的基础泌酸量的降低，且在给药后24小时提供 50% -80%的基础泌酸量的降低。奥美拉唑在美国批准上市，用于短期治疗活动性十二指肠溃疡、短期治疗活动性 良性胃溃疡、短期治疗腐蚀性食道炎；治疗胃灼热和与GERD相关的其他症状；维护腐蚀性 食道炎的康复；长期治疗病理性高分泌疾患；以及与克拉霉素或与克拉霉素和阿莫西林组 合治疗幽门螺旋菌(H. pylori)和十二指肠溃疡疾病的患者。具有GERD症状的一些患者部分地响应PPI治疗，即他们在白天经历很少的症状或 无症状，但受到夜间胃灼热的困扰。因为基础泌酸量的降低依赖于自给药后的时间，这些部 分响应的患者应从本文提供的可选给药方案受益。特别地，提供了治疗患者的GERD的方 法，所述方法包括向患者施用提供奥美拉唑或另一 PPI的两次脉冲方案的单一单位剂量， 其中该剂型与晚餐同时施用，且第一脉冲在摄取剂型后很快释放，而第二脉冲在摄取剂型 后4至6至8或更多个小时后释放。通常，奥美拉唑的每次脉冲将为约20mg，且这一剂型的 施用与可选给药方案，诸如在晚餐前30至60分钟服食40mg的奥美拉唑的施用相比，应降 低夜间酸突破和夜间酸反流的出现。这一给药方法在临床研究中的益处描述于以下实施例
Io对于治疗GERD，本文公开的脉冲剂型允许一天一次施用。例如，需要治疗的患者 可一天一次与晚餐一起服食脉冲剂型。起始(即立即释放)脉冲提供药学上有效量的活性 剂以在晚餐期间和晚餐后立即控制胃酸分泌。然后，延迟脉冲在夜间提供药学上有效量的 活性剂，由此在夜间辅助维持胃酸分泌。因此，延迟脉冲治疗GERD，并辅助防止或抑制NAB。 一般而言，当进食前15-30分钟时服食PPI，在食物诱导的质子泵活化时，提供最佳的药物血液浓度，并影响大量的质子泵，进而实现PPI治疗的最大效益。在一个实施方案中，活性剂是奥美拉唑，且每个剂型中奥美拉唑的总剂量是在约Irng和500mg之间，或在约IOmg和 80mg之间。奥美拉唑在结肠中不吸收，或仅极少量吸收。此外，首过代谢如此强大，以致常规 延迟释放剂型的生物利用度大幅降低。因此，设计本文描述的剂型以在上胃肠道中提供活 性剂的脉冲递送。优选地，如果活性剂在十二指肠和小肠中释放，则在胃中和/或直到刚刚 离开胃时，通过肠溶衣保护活性剂。特别地，优选胃滞留剂型。胃滞留特征是基于食物存在时，片剂或颗粒的尺寸。通 过初始具有足够大尺寸或膨胀至促进滞留的尺寸的剂型来实现胃滞留。膨胀可通过使用诸 如聚氧化乙烯或HPMC的亲水聚合物实现，且还可以，但不必须，包括气体发生剂以促进膨 胀或增加浮力。任选地，剂型释放颗粒(例如珠子或丸)形式的防酸奥美拉唑的起始脉冲。防酸 由肠溶衣或延迟释放包衣或通过在起始释放制剂中包含碱来产生。一般而言，起始脉冲提 供活性剂的立即释放，且可使用用于PPI的立即释放施用的任何合适的方法。当配制第一 脉冲时，必须考虑奥美拉唑和其他PPI的酸不稳定性。本领域技术人员将理解，可使用许多 不同的方法以获得活性剂的起始(即立即)脉冲。在先前段落和以下实施例中描述的剂型 理想地适合于施用奥美拉唑和用于治疗GERD和预防或降低NAB的出现频率的其他PPI。B.其他药物本领域技术人员应理解，本文描述的施用方法和剂型还适合于PPI之外的治疗 齐U，包括适合于治疗GERD之外的疾患和相关疾患的药物和活性剂。这种治疗剂包括通常经 口服途径施用的治疗剂，期望口服施用的治疗剂，和先前还没有经口服途径施用但将从使 用本文描述的方法和剂型经口服途径的递送受益的治疗剂。在一个实施方案中，发现本文描述的剂型可用于因首过代谢而具有的降低的在下 胃肠道中的吸收和降低的生物利用度的药物。略溶的药物特别受到这两种吸收问题的困 扰，因为肝代谢试图使这些略溶的药物具有更大的极性以经肾清除来消除它们，且药物差 的溶解度使得上胃肠道太短，而未能充分吸收。认为以下列出的实例中的略溶的药物中的 任何一种会从如本文描述的剂型施用中获益。用于本文描述的剂型的活性剂可包括抗微生物剂、抗糖尿病剂、镇痛药、抗炎剂、 抗惊厥剂、CNS和呼吸兴奋药、安定剂、催眠剂和镇静剂、抗焦虑剂和精神安定剂、其他的抗 癌药(包括抗肿瘤剂)、抗高血脂剂、抗高血压剂、心血管制剂、抗病毒剂、性留体、毒蕈碱受 体激动剂和拮抗剂和高分子活性剂，诸如DNA、RNA、蛋白质和肽药物。这些活性剂的一些实 例在下文中提供。用于本文描述的剂型的镇痛药包括，例如非类阿片镇痛剂，诸如阿扎丙宗、依托度 酸、联苯吡胺、喷哚美辛、甲氯灭酸、甲芬那酸、奥沙普秦、保泰松、吡罗昔康和托美丁 ；和类 阿片镇痛剂，诸如阿芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、双氢可待因、芬太尼、氢可酮、氢 吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、右丙氧芬、舒 芬太尼和曲马多。预期用于本文描述的剂型的其他镇痛剂包括非留体抗炎剂(NSAID)。用 于该剂型的合适的商业上可获得的类阿片镇痛剂的实例包括PERCOCET (羟考酮； Dupont MerckPharmaceuticals, Wilmington, DE)、ULTRACET (曲马多 Johnson&Johnson, New Brunswick, N. J.)和 CLONOPIN (氯硝西泮；Hoffmann-LaRoche，Nut ley, N. J.)。应理解，镇痛剂的组合可用于单一剂型，例如类阿片镇痛剂与非类阿片镇痛剂的组 合。氢可酮或氢吗啡酮与布洛芬或扑热息痛的组合是这种组合的示例。用于该剂型的抗癌剂，包括抗肿瘤剂，包括例如紫杉醇、多烯紫杉醇、喜树碱及其 类似物和衍生物(例如9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、10-羟基-喜树碱、伊立替康、托泊 替康、20-0-β -吡喃葡糖基喜树碱)、紫杉烷(浆果赤霉、三尖杉宁碱及它们的衍生物)、卡 钼、顺钼、干扰素_ α 2Α、干扰素_ α 2Β、干扰素_ α Ν3和干扰素家族的其他药剂、左旋咪唑、六 甲蜜胺、克拉屈滨、维甲酸、丙卡巴胼、达卡巴嗪、吉西他滨、米托坦、门冬酰胺酶、P卜菲尔钠、 美司钠、氨磷汀、有丝分裂抑制剂，包括鬼白毒素衍生物，诸如替尼泊苷和依托泊苷，以及长 春花生物碱，诸如长春瑞滨、长春新碱和长春碱。用于该剂型的抗惊厥剂(抗癫痫剂)包括，例如乙酰唑胺(azetazolamide)、卡马 西平、氯硝西泮、氯氮卓、乙琥胺、乙苯妥英、非尔氨酯、拉莫三嗪、美芬妥英、甲苯比妥、苯妥 英、苯巴比妥、扑米酮、三甲双酮、氨己烯酸、托吡酯和苯并二氮卓。如所公知的苯并二氮卓 用于许多适应症，包括焦虑、失眠和恶心。用于该剂型的合适的商业上可获得的抗惊厥剂的 实例包括TEGRETOL (卡马西平；Novartis，Summit, N. J.)、DILANTIN (Pfizer Inc.，New York, N. Y.)和LAMICTAL (拉莫三嗪(GlaxoSmithKline，Philadelphia, PA))。 [oi 58] 用于该剂型的抗抑郁剂包括，例如三环抗抑郁药LIMBITROL (阿米替 # ；Hoffmann-LaRoche, Nutley, N. J. ) > TOFRANIL (丙米嗪；TycoHealthcare， Mansfiled，MA)、ANAFRANIL (氯米中白明；Tyco Healthcare, Mansfield, ΜΑ)禾口 NORPRAMIN (地昔帕明；Sanofi-Aventis，Bridgewater, N. J.)。用于该剂型的抗糖尿病剂包括，例如醋酸己脲、氯磺丙脲、环格列酮、格列齐特、格 列吡嗪、高血糖素、格列本脲、米格列醇、吡格列酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、曲安吡嗪和曲格 列酮。用于该剂型的抗高血脂剂包括，例如降血脂剂或“高血脂”剂，诸如HMG-CoA还原 酶抑制剂，诸如阿伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀和西立伐他汀，以及其他的降血脂 齐U，诸如氯贝丁酯、非诺贝特、吉非贝齐和他克林。用于该剂型的抗高血压剂包括，例如氨氯地平、贝那普利、达罗地平、地尔硫卓、多 沙唑嗪、依那普利、依普罗沙坦(印osartan)、艾司洛尔、非洛地平、非诺多泮、福辛普利、胍 那苄、胍那决尔、胍乙啶、胍法辛、胼屈嗪、氯沙坦、甲酪氨酸、米诺地尔、尼卡地平、硝苯地 平、尼索地平、酚苄明、哌唑嗪、喹那普利、利舍平、特拉唑嗪和缬沙坦。用于该剂型的抗炎剂包括，例如非留体抗炎剂，诸如丙酸衍生物，如酮洛芬、氟比 洛芬、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、苯噁洛芬、喷哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛 芬、舒洛芬、阿明洛芬、布替布芬和芬布芬；阿扎丙宗；双氯芬酸；联苯吡胺；二氟尼柳；依托 度酸；吲哚美辛；酮咯酸；甲氯灭酸；萘丁美酮；保泰松；吡罗昔康；舒林酸；和托美丁，以及 甾体抗炎剂，诸如氢化可的松、氢化可的松-21-单酯(例如氢化可的松-21-乙酸酯、氢化 可的松-21- 丁酸酯、氢化可的松-21-丙酸酯、氢化可的松-21-戊酸酯等等)、氢化可的 松-17，21- 二酯(例如氢化可的松-17，21- 二乙酸酯、氢化可的松-17-乙酸酯-21- 丁酸 酯、氢化可的松-17，21-二丁酸酯等等)、阿氯米松、地塞米松、二氟美松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
用于该剂型的抗微生物剂包括，例如四环素抗生素和相关的化合物(金霉素、土 霉素、地美环素、美他环素、多西环素、米诺环素、罗利环)；大环内酯类抗生素，诸如红霉 素、克拉霉素和阿奇霉素；链霉杀阳菌素抗生素，诸如奎奴普丁和达福普汀；内酰胺抗 生素，包括青霉素(例如青霉素G、青霉素VK)、抗葡萄球菌青霉素(例如氯唑西林、双氯西 林、萘夫西林和苯唑西林)、广谱青霉素(例如氨基青霉素，诸如氨苄西林和阿莫西林，以及 抗单假胞菌青霉素，诸如羧苄西林)和头孢菌素(例如头孢羟氨苄、头孢吡肟、头孢氨苄、头 孢唑啉、头孢西丁、头孢替坦、头孢呋辛、头孢噻肟、头孢他啶和头孢曲松)和碳青霉烯，诸 如亚胺培南、美罗培南和氨曲南；氨基糖苷类抗生素，诸如链霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿 米卡星和新霉素；糖肽类抗生素，诸如替考拉宁；磺胺类抗生素，诸如磺胺醋酰、磺胺苯酰、 磺胺嘧啶、磺胺多辛、磺胺甲基嘧啶、磺胺二甲基嘧啶、磺胺甲二唑和磺胺甲噁唑；喹诺酮抗 生素，诸如环丙沙星、萘啶酸和氧氟沙星；抗分支杆菌药，诸如异烟胼、利福平、利福布汀、乙 胺丁醇、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、氨基水杨酸和环丝氨酸；系统性抗真菌剂，诸如伊曲康唑、 酮康唑、氟康唑和两性霉素B ；抗病毒剂，诸如阿昔洛韦、泛昔洛韦(famcicylovir)、更昔洛 韦、碘苷、索立夫定、曲氟尿苷、伐昔洛韦、阿糖腺苷、地达诺新、司他夫定、扎西他滨、齐多夫 定、金刚烷胺、干扰素α、利巴韦林和金刚乙胺；以及杂类抗微生物剂，诸如氯霉素、壮观霉 素、多粘菌素Β(粘菌素)、杆菌肽、呋喃妥因、孟德立胺和马尿酸乌洛托品。用于该剂型的抗病毒剂包括，例如抗疱疹剂，阿昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸、更昔洛 韦、碘苷、索立夫定、曲氟尿苷、伐昔洛韦和阿糖腺苷；抗逆转录病毒剂，地达诺新、司他夫 定、扎西他滨和齐多夫定；以及其他抗病毒剂，诸如金刚烷胺、干扰素α、利巴韦林和金刚 乙胺。用于该剂型的抗焦虑剂和精神安定剂包括，例如苯并二氮卓(例如阿普唑仑、溴 替唑仑、氯氮卓、氯巴占、氯硝西泮、氯氮卓、地莫西泮、地西泮、艾司唑仑、氟马西尼、氟西 泮、哈拉西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、去甲西泮、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、替马西 泮、三唑仑)、丁螺环酮、甲氨二氮卓和氟哌利多。可与利尿剂组合使用的用于该剂型的心脏病剂包括，例如胺碘酮、氨氯地平、阿替 洛尔、苄普地尔、比索洛尔、溴苄胺、卡托普利、卡维地洛、地尔硫卓、丙吡胺、多非利特、依那 普利拉、依那普利、恩卡尼、艾司洛尔、氟卡尼、福辛普利、伊布利特、氨力农、厄贝沙坦、利多 卡因、赖诺普利、氯沙坦、美托洛尔(metroprolol)、纳多洛尔、尼卡地平、硝苯地平、普鲁卡 因胺、普罗帕酮、普萘洛尔、喹那普利、奎尼丁、雷米普利、群多普利和维拉帕米。用于该剂型的心血管剂包括，例如血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、强心苷、钙通 道阻断剂、β阻断剂、抗心律不齐药、心脏保护剂和血管紧张素II受体阻断剂。以上类型的 药物的实例包括如下ACE抑制剂，诸如依那普利、ι-羧甲基-3-1-羧基-3-苯基-(IS)-丙 基氨基_2，3，4，5-四氢-IH- (3S)-1-苯并氮杂卓_2_酮、3- (5-氨基-1-羧基-IS-戊基) 氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-3S-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸或3_(1_乙氧羰基-3-苯 基_ (IS)-丙基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-(3S)-苯并氮杂卓乙酸单盐酸盐；强心 苷，诸如地高辛和洋地黄毒苷；强心药(inotropes)，诸如氨吡酮和米利酮；钙通道阻断剂， 诸如维拉帕米、硝苯地平、尼卡地平、非洛地平、伊拉地平、尼莫地平、苄普地尔、氨氯地平和 地尔硫卓；β阻断剂，诸如阿替洛尔、美托洛尔；吲哚洛尔、普罗帕酮、普萘洛尔、艾司洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔和醋丁洛尔；抗心律不齐药，诸如莫雷西嗪、伊布利特、普鲁卡因胺、奎 尼丁、丙吡胺、利多卡因、苯妥英、妥卡尼、美西律、氟卡尼、恩卡尼、溴苄胺和胺碘酮；以及心 脏保护剂，诸如右雷佐生和亚叶酸；血管扩张剂，诸如硝酸甘油；以及血管紧张素II受体阻 断剂，诸如氯沙坦、氢氯噻嗪、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦和缬沙坦。用于该剂型的CNS和呼吸兴奋药包括，例如黄嘌呤，诸如咖啡因和茶碱；苯异丙 胺，诸如安非他命、盐酸苄非他明、右旋安非他命、硫酸右旋安非他命、左旋安非他命、盐酸 左旋安非他命、去氧麻黄碱和盐酸去氧麻黄碱；以及杂类兴奋药，诸如哌甲酯、盐酸哌甲酯、 莫达非尼、匹莫林、西布曲明和盐酸西布曲明。用于该剂型的催眠剂和镇静剂包括，例如氯美噻唑、炔己蚁胺、依托咪酯、 格鲁米特、甲丙氨酯、甲乙哌酮、唑吡坦和巴比妥类(例如异戊巴比妥、阿普比妥 (apropbarbital)、仲丁巴比妥、布他比妥、甲苯比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可 巴比妥、硫喷妥)。用于该剂型的毒蕈碱受体激动剂和拮抗剂包括，例如胆碱酯，诸如乙酰胆碱、乙酰 甲胆碱、卡巴胆碱、乌拉胆碱(氨甲酰甲胆碱)、氯贝胆碱、拟胆碱能天然生物碱及其合成类 似物，包括匹鲁卡品、毒蕈碱、McN-A-343和氧化震颤素。毒蕈碱受体拮抗剂一般是颠茄生物 碱或其半合成或合成类似物，诸如阿托品、东莨菪碱、后马托品、甲溴后马托品、异丙托铵、 乙胺太林、甲基东莨菪碱和噻托铵。用于该剂型的安定剂包括，例如抗抑郁药、抗躁狂药和抗精神病剂，其中抗抑郁药 包括(a)三环抗抑郁药，诸如阿莫沙平、阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、丙米嗪、马 普替林、去甲替林、普罗替林和曲米帕明，(b) 5-羟色胺重摄取抑制剂，西酞普兰、氟西汀、氟 伏沙明、帕罗西汀、舍曲林和文拉法辛，(c)单胺氧化酶抑制剂，诸如苯乙胼、反苯环丙胺和 (-)_司来吉兰，以及⑷其他“非典型”抗抑郁药，诸如萘法唑酮、曲唑酮和文拉法辛，且其 中抗躁狂剂和抗精神病剂包括(a)酚噻嗪，诸如醋奋乃静、马来酸乙酰奋乃静、氯丙嗪、盐 酸氯丙嗪、氟奋乃静、盐酸氟奋乃静、氟奋乃静庚酸酯、氟奋乃静癸酸酯、美索达嗪、苯磺酸 美索达嗪、奋乃静、硫利达嗪、盐酸硫利达嗪、三氟拉嗪和盐酸三氟拉嗪，(b)噻吨，诸如氯 普噻吨、氨砜噻吨和盐酸氨砜噻吨，以及(c)其他杂环药物，诸如卡马西平、氯氮平、氟哌利 多、氟哌啶醇、氟哌啶醇癸酸酯、洛沙平琥珀酸酯、吗茚酮、盐酸吗茚酮、奥氮平、匹莫齐特、 喹硫平、利培酮和舍吲哚。用于该剂型的肽药物包括，例如肽基激素活化素、糊精、血管紧张素、心房利钠 肽(ANP)、降钙素、降钙素基因相关肽、降钙素N-末端侧翼肽、睫状节神经细胞营养因子 (CNTF)、促皮质素(促肾上腺皮质激素、ACTH)、促皮质素释放因子(CRF或CRH)、表皮生长因 子(EGF)、促卵胞激素(FSH)、胃泌激素、胃泌激素抑制肽(GIP)、胃泌素释放肽、促性腺激素 释放因子(GnRF或GNRH)、生长激素释放因子(GRF、GRH)、人体绒毛膜促性腺激素(hCH)、抑 制素A、抑制素B、胰岛素、促黄体生成激素(LH)、促黄体生成激素-释放激素(LHRH)、α -黑 素细胞_刺激激素、β "黑素细胞_刺激激素、Y "黑素细胞_刺激激素、褪黑激素、 促胃动 素、缩宫素(催产素)、胰多肽、甲状旁腺素(PTH)、胎盘催乳素、促乳素(PRL)、催乳素释放 抑制因子(PIF)、催乳素释放因子(PRF)、胰泌素、生长素(生长激素、GH)、促生长素抑制素 (SIF、生长激素-释放抑制因子、GIF)、促甲状腺激素(甲状腺-刺激激素、TSH)、促甲状腺 激素释放因子(TRH或TRF)、甲状腺素、舒血管肠肽(VIP)和加压素。其他肽药物是细胞因子，例如集落刺激因子4、肝素结合神经营养因子(HBNF)、干扰素-α、干扰素α _2a、干扰素a-2b、干扰素α-η3、干扰素-β等等、白细胞介素_1、白细胞介素_2、白细胞介素_3、白细 胞介素_4、白细胞介素_5、白细胞介素-6等等、肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子_ α、粒细胞 (granuloycte)集落刺激因子(G-CSF)、粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬细胞集 落刺激因子、肝素结合细胞因子(MD)和胸腺生成素。可使用本系统有利地递送的另外其他 的肽药物包括内啡肽(例如皮啡肽、强啡肽、α-内啡肽、β-内啡肽、Y-内啡肽、ο-内 啡肽、[Leu5]脑啡肽、[Met5]脑啡肽、P物质)、激肽(例如缓激肽、强化因子B、缓激肽强化 因子C、血管舒张素)、LHRH类似物(例如布舍瑞林、地洛瑞林、夫替瑞林、戈舍瑞林、组氨瑞 林、亮丙瑞林、黄体瑞林、那法瑞林、曲普瑞林)和凝血因子，诸如Ci1-抗胰蛋白酶、Ci2-巨 球蛋白、抗凝血酶III、因子I (血纤维蛋白素原)、因子II (凝血素)、因子III (组织凝血 素)、因子V(前加速素)、因子VII (前转变素)、因子VIII (抗血友病球蛋白或AHG)、因子 IX (Christmas因子、血浆凝血致活酶成分或PTC)、因子X (Stuart-Power因子)、因子XI (血 浆促凝血酶原激酶前体或PTA)、因子XII (Hageman因子)、肝素辅因子II、激肽释放酶、纤溶 酶、纤溶酶原、前激肽释放酶、蛋白质C、蛋白质S和血栓调节素及其组合。用于该剂型的性留体包括，例如孕激素类，诸如乙酸孕烯醇酮、烯丙雌醇、醋酸阿 那孕酮、醋酸氯地孕酮、环丙孕酮、醋酸环丙氯地孕酮、去氧孕烯、二氢姜酚、地美炔酮、妊娠 素(17 α-乙炔睾酮)、双醋炔诺醇、醋酸氟孕酮、孕二烯酮(gestadene)、羟孕酮、醋酸羟孕 酮、己酸羟孕酮、羟甲基孕酮、醋酸羟甲基孕酮、3-酮基去氧孕烯、左炔诺孕酮、利奈孕酮、美 屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、炔诺 酮、醋酸炔诺酮、异炔诺酮、诺孕酯、炔诺孕酮、诺孕烯酮、甲诺酮和孕酮。这种一般类型还 包括雌激素，例如雌二醇(即1、3、5_雌三烯-3、17 β - 二醇或“ 17 β -雌二醇”)及其酯， 包括雌二醇苯甲酸酯、戊酸酯、环戊丙酸酯、庚酸酯、癸酸酯、乙酸酯和二乙酸酯；17 α -雌 二醇；炔雌醇(即17 α-炔雌醇)及其酯和醚，包括3-乙酸炔雌醇和3-苯甲酸炔雌醇；雌 三醇和雌三醇琥珀酸酯；磷酸聚雌醇；雌酮及其酯和衍生物，包括醋酸雌酮、硫酸雌酮和硫 酸哌嗪雌酮；炔雌醚；美雌醇；以及结合马雌激素。也属于一般类型的性留体的雄激素剂 (Androgenic agent)是药物，诸如天然存在的雄激素，雄酮、醋酸雄酮、丙酸雄酮、苯甲酸雄 酮、雄烯二醇、雄烯二醇-3-乙酸酯、雄烯二醇-17-乙酸酯、雄烯二醇-3、17-二乙酸酯、雄 烯二醇-17-苯甲酸酯、雄烯二醇-3-乙酸酯-17-苯甲酸酯、雄烯二酮、脱氢表雄酮(DHEA ； 还称为“普拉睾酮”)、硫酸脱氢表雄酮钠、4-双氢睾酮(DHT ；还称为“雄诺龙”)、5 α -双氢 睾酮、屈他雄酮、丙酸屈他雄酮、乙雌烯醇、苯丙酸诺龙、癸酸诺龙、呋喃丙酸诺龙、环己烷丙 酸诺龙、苯甲酸诺龙、环己烷羧酸诺龙、氧雄龙、司坦唑醇和睾酮；睾酮和4-双氢睾酮的药 学上可接受的酯，通常是由存在于C-17位上的羟基形成的酯，包括但不限制于庚酸酯、丙 酸酯、环戊丙酸酯、苯乙酸酯、乙酸酯、异丁酸酯、丁环甲酸酯、庚酸酯(h印tanoate)、癸酸酯 (decanoate)^^一酸酯、癸酸酯(caprate)和异癸酸酯；和睾酮的药学上可接受的衍生物， 诸如甲基睾酮、睾内酯、羟甲烯龙和氟甲睾酮。必要时，本文描述的任何活性剂可以盐、酯、酰胺、前药、轭合物、活性代谢物、异 构体、片段、类似物或类似的形式施用，条件是，该盐、酯、酰胺、前药、轭合物、活性代谢物、 异构体、片段或类似物在此情况中是药学上可接受的和药理学上有活性的。可使用合成 有机化学领域技术人员所知的，和描述于例如J.March，Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure (高等有机化学反应、机制和结构)，第五版(New York =Wiley-Interscience, 2001)的标准程序，制备该药剂的盐、酯、酰胺、前药、轭合物、 活性代谢物、异构体、片段或类似物。例如，必要时，本文描述的任何化合物可以前药的形式 存在。前药需要转化成活性剂。这种转化可包括，例如通过酸的质子化。大多数PPI是在 由壁细胞分泌后，在小管的酸环境中转化成活性形式的前药。必要时，本文描述的任何化合物可以药学上可接受的盐的形式存在。药学上可接 受的盐可由任何药学上可接受的有机酸或碱、任何药学上可接受的无机酸或碱或其组合制 备。用于制备该盐的酸或碱可以是天然存在的。用于制备酸加成盐的合适的有机酸包括，例如C1-C6烷基和C6-C12芳基 羧酸、二羧 酸和三羧酸，诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、乙醇酸、柠檬酸、丙酮酸、草 酸、苹果酸、丙二酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、酞酸和对苯二甲酸，以及芳基和烷基 磺酸，诸如甲磺酸、乙磺酸和对甲苯磺酸，以及类似的酸。用于制备酸加成盐的合适的无机 酸包括，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸，以及类似的酸。酸加成盐可通过用合 适的碱处理，重新转化成游离的碱。用于制备碱加成盐的合适的有机碱包括，例如伯、仲和叔胺，诸如三甲胺、三乙胺、 三丙胺、N，N-二苄基乙二胺、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、葡糖胺、氨基葡萄糖、组 氨酸和聚胺树脂，环形胺，诸如咖啡因、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶和嘌呤，以及胺盐，诸如甜 菜碱、胆碱和普鲁卡因，以及类似的碱。用于制备碱加成盐的合适的无机碱包括，例如衍生 自钠、钾、铵、钙、铁、亚铁、铝、锂、镁或锌的盐，诸如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钙、碳酸钠和 碳酸钾，以及类似物质。碱加成盐可通过用合适的酸处理，重新转化成游离的酸。活性剂的其他衍生物和类似物可使用合成有机化学领域的技术人员所知的标准 技术制备，或可通过参考相关的参考文献推出。此外，手性活性剂可以异构体纯的形式存 在，或它们可以异构体的外消旋混合物施用。本文描述的任何化合物可以是本文描述的制剂中的活性剂。制剂可包括一种、两 种、三种或三种以上本文描述的活性剂和药物，且还可包括本文中未明确列举的一种或多 种活性剂。当剂型或方法与另一药剂的施用组合使用或实践时，可从商业来源获得多种剂型 (例如片剂、胶囊、口服悬浮液和糖浆)的其他药剂，所述另一药剂诸如第二镇痛剂、抗惊厥 齐U、抗抑郁药以及类似药剂。其他药剂可作为分离的剂型施用，或可使用包括其他药剂的本 发明的胃滞留剂型。尽管以上已讨论了的许多示例性的方面和实施方案，但本领域技术人员将了解其 某些改良、排列、添加和亚组合。因此，期望将以下附加的权利要求和此后引入的权利要求 应理解为包括所有这种改良、排列、添加和亚组合物，因为属于它们的真实精神和范围。IV.实施例以下实施例实际上是示例性的，且绝不期望是限制性的。实施例1治疗GERD和预防或减轻NAB的方法执行研究以证实奥美拉唑的有限的结肠吸收。为了完成治疗至少六个受治疗者的 意图，九个健康受治疗者进入研究。研究是施用以下剂量的四向交叉研究(i)模拟控制释放(SCR)在进食状态下，20mg奥美拉唑分成17个剂量，以30分钟的间隔施用(递送8小 时)；(ii)在进食状态下，20mg奥美拉唑；(iii)空腹状态下，20mg奥美拉唑；和(iv)20mg 奥美拉唑经ENTERION 胶囊(控制药物释放的速率控制胶囊；在胃肠道中的位置由闪烁照 相术确定)递送至升结肠。给药之间允许至少四天的时间用于清洗。7个受治疗者完成了该研究。表1列出了从血液样本的血浆药物浓度确定的药代 动力学参数的平均值士SD，所述血液样本在给药期间获取。表1 奥美拉唑药代动力学参数(η = 7) * = p<0. 05 对比空腹如表1所示，与在空腹状态下服食药物剂量的患者对比，当递送至结肠或按照 SCR，奥美拉唑的生物利用度具有统计学显著的减少。相反，当奥美拉唑给药于进食状态的 患者时，与空腹状态对比，没有统计学显著的差异。事实上，如果从该分析中除去受治疗者 之一，则与空腹对比，进食状态的相对生物利用度是96士7%。在受治疗者之一中，ENTERION 胶囊在回肠末端被活化，因此，该受治疗者未被包含在结肠吸收研究参数中。然而，对比空 腹状态，该受治疗者的相对生物利用度为58%，表明奥美拉唑在回肠末端被良好地吸收。这一研究的结果显示，奥美拉唑在结肠中基本上不吸收，因此奥美拉唑的递送应 靶向于小肠。如在SCR给药分支中所完成的，控释方案中施用奥美拉唑降低了生物利用度。 这可能是由于首过代谢，表明奥美拉唑的持续释放制剂不可能提供抑制NAB的足够水平。 空腹和进食的药代动力学参数没有显著不同，表明奥美拉唑可在任一状态供给。该数据支 持了可用提供奥美拉唑的两次脉冲递送的剂型防止NAB的结论。这种剂型优选与晚餐一起 服食，且第一脉冲立即释放。这一脉冲将抑制由食物活化的质子泵。该剂型的全部或一部 分将滞留在胃中，用于摄取剂型后4-6小时的第二脉冲的释放。因此，当NAB出现时，在夜 间质子泵变得活跃的时候，提供了有效浓度的奥美拉唑。实施例2治疗GERD和/或NAB的方法在年龄在18和65岁之间(包括18和65岁)，接受PPI至少3个月后具有夜间 反流的GERD患者中进行随机的开放标记的双交叉研究，以证实两次脉冲给药方案对治疗GERD和/或NAB的效力。招募了具有GERD史的16个患者，他们所有人在服食质子泵抑制 剂时，经受至少3个月的周期性的夜间反流。研究是开放标记的交叉研究，其中16个患者 中的14个参加了由清洗周期分开的两个治疗分支中的每一个。在一个治疗分支中，患者 在晚餐前30分钟接受40mg奥美拉唑，持续6天。在另一个治疗分支中，患者在晚餐时接受 20mg奥美拉唑，随后在4小时后接受另外20mg奥美拉唑，持续6天。记录变动的24小时的 胃PH，并在第6-7天获取血液样本用于PK分析。在七天清洗后，患者交叉至可选的治疗。 NAB定义为在22:00时和06:00时(10:00PM禾口 6:00AM)之间胃内pH < 4超过1小时。分析从患者获取的血液样本的奥美拉唑浓度。数据显示完成研究的两种剂量分支的14个患者中的9个在摄取药物后迅速开始吸收第一 20mg剂量的奥美拉唑。这9个患者 还证实奥美拉唑吸收曲线与间隔4小时的两次剂量的奥美拉唑的施用一致，如图7A所示。 所有9个(100% )患者经历了 NAB抑制。施用起始20mg剂量之后4_5小时，14个患者中 的5个(36%)才开始吸收奥美拉唑，如图7B所示。所有这5个患者经受NAB。因为，下表 2所示，通过血浆奥美拉唑曲线下面积(AUC)确定的对奥美拉唑的暴露与具有图7A的吸收 曲线和图7B的吸收曲线的患者相当，因此这将表明，后一患者组，即经受NAB的5个受治疗 者中的奥美拉唑丸的排空具有延迟。事实上，最近的研究已显示约40%的GERD患者具有延 迟的胃排空(Neurogastroenterol Motil,18 :894 (2006))，该百分比与在未显示两次脉冲 PK曲线的患者中所观察到的百分比(36% )相似。表2 在40mg单一剂量治疗分支中，完成研究的所有14个患者在摄取后迅速开始吸收 单一 40mg剂量。3个患者经历NAB。总之，表现出两次脉冲吸收曲线的所有9个受治疗者未经历NAB。因此，以两次脉 冲剂量(一剂量在晚餐时，而第二剂量在4-6小时后)递送的奥美拉唑控制酸反流和产生 的NAB。奥美拉唑丸具有1. 3士0. Imm的平均值士SD直径。在具有延迟的胃排空的受治疗 者中，这一尺寸将被滞留，直到大多数食物已排空。因此，为了在具有延迟的胃排空的GERD 患者中递送两次脉冲，优选具有0. 5-0. 7mm的直径的奥美拉唑珠子。本研究的目的是确定与晚餐一起的奥美拉唑的剂量和晚餐后4小时的第二剂量 的递送是否将降低NAB的发病率，所述NAB通常发生在深夜和清晨时。在第一治疗分支中， 患者与晚餐一起接受20mg奥美拉唑，随后在4小时后，接受第二 20mg剂量，从而模拟两次 脉冲递送机制。这些患者中的9个达到两次剂量的奥美拉唑的血液水平，且因此提供了这一概念试验的两次脉冲证明的有用数据，无人经历NAB。在研究的对比性分支中，患者在晚 餐前30分钟接受40mg奥美拉唑。在这一治疗组中，三个患者经历了 NAB，所有他们三个的 奥美拉唑的血液水平在2:00和3:00AM之间降至不可检测的水平。因此，来自两个研究分 支的结果证明对维持足够的奥美拉唑血液水平以抑制NAB的需求。奥美拉唑的S对映体(艾美拉唑)的胃滞留制剂可预见性地在摄取后约4个小时 递送奥美拉唑。因此，包括了治疗GERD而防止NAB的方法。在一个实施方案中，通过与晚 餐同时向患者施用立即释放剂型，和就寝时施用胃滞留形式的奥美拉唑的S对映体或等量 的PPI，可实践该方法，其中所述立即释放剂型诸如PRILOSEC，其含有艾美拉唑或相等剂量 形式的另一 PPI。在另一个实施方案中，通过与晚餐同时施用提供释放的两次脉冲的剂型， 来实践该方法，其中一个脉冲，在晚餐期间和之后预防GERD，而另一个在远离剂型摄取时， 递送至胃以在夜间预防NAB。实施例3外壳和核片剂 在一个实施方案中，提供了一种剂型，该剂型提供由含有药物的核片剂或丸产生 的药物释放的延迟脉冲，其中所述核片剂或丸由包衣或外壳包围，以使该剂型在延迟后 (相对于摄取时间)以脉冲释放药物(任选地，该药物是防酸PPI ；防酸PPI可以是肠溶衣 或延迟释放包衣的颗粒、珠子或丸，或可选地含有碱的颗粒珠子或丸)。这一剂型可称为“压 制包衣的”片剂，或“外壳和核”片剂。这一实施例描述了包含由可腐蚀、可膨胀的层包围的 含药核的剂型，设计所述层以促进胃滞留，并延迟药物释放预定的一段时间，在约1和12个 小时之间。如果剂型中的药物是奥美拉唑或另一酸不稳定的药物，则含药颗粒可用保护性 聚合物肠溶衣保护其免受存在于胃中的酸性环境的影响。在本实施例中阐释的剂型中，含 药核在可腐蚀的可膨胀的包衣腐蚀后，立即释放药物(以立即释放(IR)方式)，然后通过使 用多个含药，肠溶衣珠子，药物在这一从剂型的立即突释后，立刻从胃中释放，所述珠子，诸 如以上关于图2描述的，在药物赋形剂基质中压制成核片剂的珠子。还期望提供，除了脉冲递送之外，通过将药物以及可膨胀的可腐蚀的聚合物掺入 该核，剂型可以典型的持续释放的模式递送药物。根据药物的水溶性，随着外壳膨胀，药物 扩散出外壳，或随着聚合物腐蚀，药物释放。在对比未压制的含奥美拉唑的珠子和已经压制成核的珠子的耐酸性的试验中，使 用含有依据将水带入该剂型的能力所选的多元醇赋形剂，特别是Xylitab 300 (粒状木糖 醇，Danisco A/S,Copenhagen,Denmark)的制剂，观察到已经压制成核片剂的制剂比没有压 制的制剂具有更高的药物损失(通过奥美拉唑延迟释放胶囊的美国药典(USP)专题中所列 的耐酸性试验的衍化试验(derivation)所测试的)。这些试验表明在压制期间，一些肠溶 衣保护损失。虽然这种损失不完全，且压制的形式仍可用于期望的目的，但随后的工作集中 于寻找赋形剂的混合物，其(1)在核片剂压制时，保护珠子上的肠溶衣免于碎裂，(2)提供 合适的硬度(最佳最小值3千磅(kp)) (3)按照使用USP崩解测试仪所确定(片剂在小于 30分钟内溶解)，表现出立即释放，且(4)在将外壳压制到核上时，不引起可腐蚀的可膨胀 的外壳碎裂。使用典型片剂压制工具，诸如由Natoli Engineering of Saint Charles，MO供 应的工具制备片剂，并使用典型压片机，诸如Carver Autopress C(Fred Carver, Inc.Wabash, IN)压制。起始工作集中于聚合物Polyox (聚氧化乙烯，Dow Chemicals,Midland, MI)包围该核。这一工作需要与核形状相同，但所有侧面大2-4mm的工具设备，以在所有侧 面提供l-2mm厚的外壳。起始工作集中于以薄(Imm)层将高分子量(MW)PoIyox，即Polyox WSR 303包裹核，其旨在维持Imm层以提供延迟的药物释放。使用USP装置III测试仪来测 试这些核和外壳片剂的药物释放。
因此，高浓度的核赋形剂，诸如聚乙二醇和聚氧化乙烯，延迟崩解(DS)时间。添 加剂，诸如超级崩解剂，即Polyplasdone XL(交联聚维酮，International Specialty Products Corporation, Wayne, NJ按照USP)，多元醇、糖和稀释剂，减少DS时间。这些赋 形剂中的一些减少硬度，且可添加粘合剂(诸如Plasdone K29/32(聚维酮，ISP按照USP)) 以增加硬度。高分子量的聚合物的薄层提供了释放的延迟，但此后药物以缩短的，控制释放方 式释放，延迟后奥美拉唑释放消耗1-2个小时。奥美拉唑的最佳奥美拉唑释放是约30分 钟。降低聚合物的分子量同时调节延迟，和延迟后药物释放的速率，但不提供最佳IR突 释。聚合物的添加剂，包括乳糖、交联聚维酮和多元醇，即PEARLITOL 300DC(甘露醇USP， RoquetthLestrem，France)，改善立即释放(IR)突释特征。包围核的外壳层的最佳厚度是 1. 6mm，意味着外壳的宽度比核总计宽3. 2mm。特别地是，多元醇证实在由聚合物提供的延迟后，在促进IR突释中非常有效。聚 (氧化乙烯)(P0LY0X )的水合、膨胀和腐蚀在水渗透单层的(monolithic)聚合物基质而 水合时发生，其可通过使用没有添加剂的具有高分子量的聚(氧化乙烯)的外壳来促成所 观察到的控释突释。添加多元醇，由于它们的高渗透潜能，可加速这一水合、膨胀、腐蚀过 程，以使这一过程一次都出现在聚合物中，这与聚合物单层中典型的顺序性质相反，这是由 于增加了透水性。这使得在适当的延迟后，外壳严重失效，促进了期望的核内容物从外壳和 核剂型IR突释。珠子如下制备用以下(按顺序)包衣的来自NP Pharm的糖球，尺寸355-425μπι: (1)奥美拉唑包衣87. 奥美拉唑、12. 2%羟丙基甲基纤维素、0. 7% TWEEN 80 ； (2)亚 包衣0PADRY ClearYS-l-19025-A ；和(3)肠溶衣80· 4 % EUDRAGIT L30D55U6. 6 % PlasACRYL,2. 9%柠檬酸三乙酯。如下从珠子制备剂型核。珠子以混合物形式共同制粒，该混合物是30%珠子、 59. 5 %碳蜡(聚乙二醇)、7 % Xy 1 itab 300 (木糖醇)、3. 5 %聚雏酮K29/32 (聚维酮)。250mg 该混合物用平面圆形，斜边工具0. 3236”直径制片。由 70%Polyox 1105LE0 NF 级(聚氧化乙烯)、29· 5 % Pearlitol 300DC(甘露 醇)和0.5% mg硬脂酸酯的混合物制备外壳。将500mg压制在位于片剂的中心的核周围。 工具是.4500”深度凹陷。通过使用美国药典(USP)装置III往复筒法(reciprocating cylinder)表征体 外释放。选择37°C下250mL的pH 11磷酸盐缓冲液作为释放介质，因为奥美拉唑在此pH下 的稳定性。结果显示于表3和图8。表3 来自外壳和核剂型的代表性数据针对珠子总内容物修正的百分比释放(％) 实施例4胶囊插入物在一个实施方案中，提供了一种药物剂型，其(1)为由水合状态膨胀引起的胃滞 留，和(2)以立即释放模式，从单一剂型中递送由药理学上期望的时间分开的多剂量活性 药物成分(API或药物)。这一实施例阐释了图4A-4E阐释的剂型，其包括至少两个模压的 (以其他方式模塑的)模块式栓(称为“插入物”)，其包括至少可膨胀的，可腐蚀的聚合物 (例如聚氧化乙烯)，其连同至少一种活性药剂，例如奥美拉唑一起插入到商业上可获得的 药物胶囊(例如明胶胶囊)中。这些剂型，当引入胃时，开始膨胀，然后在药理学上期望的 时间内(例如3-5小时)腐蚀，然后以立即释放方式释放药物。在这一示例性的实施方案 中，插入物形状相同，且为圆柱体，且一端具有带锥形壁的深杯形凹陷(或袋)，且另一端具 有平底和具有与插入物的另一端的锥形壁相同的角度的锥度。这一形状使得插入物是“堆 叠的”，同时在它们之间留下袋用于包含药物。在这一示例性的实施方案中，设计第一脉冲以在给药后立即释放。将肠溶衣保护 的糖球形式的药物，奥美拉唑加入到胶囊中，插入物的外侧，以使胶囊溶解后，释放第一脉 冲。第二或后续剂量的药物插入到由模块式插入物产生的袋中。当导入胃中时，该明胶胶 囊溶解，使得药物的第一脉冲从该剂型释放。明胶胶囊溶出的同时，堆叠的聚合物插入物水 合、膨胀，并由此密封每个插入物之间的连接，将第二脉冲密封到各插入物之间的袋中。可 通过变化所用的聚合物的分子量，和/或设计用于延长腐蚀时间的其他良好建立的配制实 践，控制脉冲之间的延迟时间。当插入物堆叠到插入物的外壁时，该实施例结构提供了从内 室起的 1.4mm最小壁厚度。腐蚀通过堆叠插入物组件的这一最薄部分，提供包封在插入 物室内部的第二脉冲珠子的释放。
通过将多个剂量加入到一个剂型，并通过添加多个模塑的插入物物理地和暂时地 分离各脉冲，可提供药物的多次脉冲。通过将药物与可膨胀的、可腐蚀的聚合物一起掺入插 入物，其他剂型除了以脉冲递送之外，还可以典型的持续释放模式来递送药物。根据药物的 水溶性，随着插入物膨胀，药物扩散出来，或随着聚合物腐蚀，药物被释放。这一实施例描述了设计用于在典型旋转压片机上，使用常见可用的加工类型生产 的插入物。在这一实施例中，通过Natoli Engineering获取加工。在以下描述的制剂插入 物筛选后，在Piccola RLC 10-工作站旋转压片机(Riva Corp.，Argentina)上生产合适的 制剂。可膨胀的，可腐蚀的聚合物的使用提供胃滞留，并延迟含有奥美拉唑的肠溶衣珠子的 释放。包含赋形剂，诸如多元醇，即甘露醇，促进合适的延迟后，外壳的严重破碎以提供珠子 的IR突释。这一教导还应用于实施例3中描述的示例性外壳和核剂型。较低分子量聚合 物，诸如 Polyox 1105 (MW = 900，000AMU)，与多元醇，诸如 Pearlitol 300DC，和润滑剂，诸 如硬脂酸镁USP (Mailinckrodt Corp. HazelwoocbMO)，提供了可接受的延迟，并以含有奥美 拉唑的肠溶衣珠子的形式递送IR突释。示例性胶囊插入物制剂包括70%Polyox 1105,29. 5% Pearlitol 300DC和 0. 5%
mg硬脂酸酯。体外释放由美国药典(USP)装置III溶出测试仪表征。释放介质是37°C下pH 11 的磷酸盐缓冲液，选择它是因为已显示奥美拉唑在PH 11下稳定的事实。结果显示在下表 4和图9中。表4 释放的标记的奥美拉唑的百分比(％ ) 在溶出试验时，观察到珠子中的一些变得彼此粘结，并粘结至聚合物插入物，这 可延缓奥美拉唑从剂型的释放。为了保证每个脉冲的20mg有效负荷在30分钟内完全 释放，检验了许多添加剂。小百分比( 0.5-5%)的滑石，USP(Spectrum Chemicals, New Brunswick, NJ)没有表现出改善溶出，且可进一步延迟珠子释放，这可能是由其疏 水性引起。当从剂型释放时，可改善珠子的分散的其他赋形剂和添加剂包括Pearlitol、Polyplasdone XL和表面活性剂十二烷基硫酸钠(Spectrum Chemicals)。实施例5胶囊中包围IR核的干燥聚合物床还提供了一种药物剂型，该药物剂型提供了由位于干燥聚合物床(诸如聚氧化乙烯的干燥聚合物床)的含防酸PPI的核立即释放片剂释放的延迟脉冲药物，所述干燥聚合 物床是在胶囊中，且其中底部含有不溶的聚合物(诸如乙基纤维素)。例如，可通过置于小 杯形凹陷的含有防酸PPI的核立即释放片剂释放延迟脉冲，所述小杯形凹陷位于胶囊底部 (以获得核，并保证核仍然直立于胶囊的中心)，且侧面和顶部填充干燥聚合物床(诸如聚 氧化乙烯的干燥聚合物床)。因此，剂型的核和外壳的实施方案的优势可以胶囊的形式提供。该胶囊形式还提 供了提供药物的立即释放脉冲以及药物释放的延迟脉冲的便利方式。在一个示例性的实施 方案中，使用与实施例1中所描述的核和外壳相同的制剂的核，但该核被专门地成形以安 装到胶囊体内。例如，圆柱片剂位于胶囊体的中心，且与核的外壳和外壳相似的组成的干燥 填充的聚合物床包围圆柱核的所有侧面。正如核和外壳剂型，延迟和胃滞留源自可膨胀的， 可腐蚀的聚合物基质，但由于相对于核的包围的聚合物的厚度对腐蚀时间可能是重要的， 可采取确认核的所有侧面上的相似粉末床厚度的步骤。在使这一变化最小化的一个实施方 案中，核的一半用不溶基质(不可腐蚀的聚合物)包围，仅留下聚合物一半被腐蚀，减少延 迟释放时间的变化。试验证明，胶囊中的干燥填充POLYOX足够迅速地水合，使得聚合物胶化，并促进 胃滞留所需的一段时间(2-6小时)。然而，释放数据是可变的，一些胶囊在1小时内释放 核内容物，同一批中的其他的胶囊在4小时内释放。检验ETH0CEL(Dow Chemicals的乙基 纤维素)作为不溶性外围(surround)，但当将其填充于胶囊时，在起始崩解研究期间，其不 能最优地保持在一起。以从5%至35%的变化重量百分比加入高分子量的聚合物赋形剂， 诸如 KLUCEL (羟丙基纤维素(HPC，Hercules，Welmington)，ISP 的 POVIDONE)。最优的混合 物由80% ETHOCEL STD 100,15% POLYOX 303细颗粒、5% POVIDONE组成，且在合适量的时 间内保持完整。PoOLYOX在P0LY0X/ETH0CEL混合物接点处保持完整，而基于非P0LY0X的 ETH0CEL混合物显示出在胶囊体溶解前在该接点处立即断裂的倾向。将额外的第一脉冲加入到这一胶囊的最顶部以递送两次脉冲。第一脉冲混合物由 XYLITAB和珠子组成以防止粘结至聚合物床或彼此粘结。两次脉冲从这些剂型中递送，其 以 2-4小时分离。期望这种胶囊被完全填满，以避免胶囊内容物的移动，这种移动可在核 周围产生不期望的空隙。实施例6生产工艺一项研究评估用于颗粒的流化床薄膜包衣工艺的物质和工艺条件，所述颗粒具有 不同的批量(0.7-1. 8kg)和两种不同的喷雾分散体20% Opadry II Blue(安慰剂的亚薄 膜或仅试验使用)和20% AcrylEZE MP (肠溶衣薄膜)。无活性的药物成分被用于这一研 究。颗粒的流化床包衣包括核颗粒以相对控制的方式通过雾化喷雾区的重复移动。移动的 每个循环包括润湿，随后是干燥循环。这种循环的平衡提供了产品的合适质量和一致性。对 参数关系的理解提供了对薄膜包衣工艺的预测工具。
在这一实施例中，在具有WUrster隔板的Vector FL-M-I流化床上执行流化床薄 膜包衣工艺。Wtoster隔板增加了颗粒在流化床中的移动。喷雾嘴置于配电板的底部中 心，以使包衣颗粒的移动方向与流化气体的方向相同。安慰剂珠子生产工艺条件用于生 产活性珠子产品，也在这一实施例中描述。用于安慰剂珠子试验和生产的设备包括如下 VectorFL-M-I、Barnant 混合器、Watson Marlow 505DU/RL 泵、Mettler 天平、HR 73 卤素水 份分析仪、Leica显微镜、W. S. Tyler震动摇动筛分器和Vankel Tap密度测试仪。首先，选择核。核的形状理论上是球形，且具有光滑的表面以保证良好的流动性。 可使用显微镜直观地评价糖球的形状和表面。水分含量是评价糖球中微生物生长的可及性 的重要因素。可通过用HR 73卤素水份分析仪确定LOD来评估糖珠子的水分含量。为了信 息目的，可如下测定堆密度和振实密度。用某一量的物质(82-88g)填装量筒，并记录体积 以测量物质堆密度。在振实密度测试仪的辅助下，通过将该物质暴露于每次试验轻拍100 次，并记录新的体积，可测量振实密度。糖颗粒的尺寸分布理想地是在狭窄的范围内，以保 证包衣物质的一致应用，且可通过筛分技术评估。例如，IOOg物质样品可在震动摇动筛分器 上筛分5分钟，各级分在Mettler天平上称重以评估尺寸分布。诸如以上描述的那些评估 之后，所选的糖核或糖球是NP Pharm SUGLETS (NPPharm，产品代码PF008，批号606C， 珠子尺寸600/710 μ m)。评估的其他糖球(Paulaur)具有较宽的尺寸分布范围，并具有较差 的球形和光滑度。尽管两家生产商(NP Pharm和Paulaur)的球的LOD以及堆密度和振实 密度值相当，但对于300/425 μ m尺寸，水分含量表现出高于Paulaur球。喷雾工艺的研究工作在Vector流化床FL-M-I上，用两种类型的喷雾 分散体(20% Opadry II Blue和20% AcrylEZE MP)和两种Wiirster隔板尺寸6”和8”(对于不同的批 量)进行。这一研究工作的目的是建立在35士2°C的较低产品温度下的薄膜包衣工艺，同时 通过使用高喷雾速率使得工艺时间最小化。研究工作集中于评价流化床在不同的空气流动 水平和不同的喷雾速率下的质量，同时维持恒定的产品温度。Opadry II Blue喷雾分散体的赋形剂信息和配方是Opadry II Blue (Colorcon, 产品代码 Y-22-10564，批号 WP612148，以 20% w/w 的量)和纯净水，USP (Ricca Chemical Co.，产品代码 9190-5，批号 1508075/1408632，以 80% w/w 的量)。制备 Opadry II Blue 分散体的程序如下。将水装入混合容器，并搅拌以形成没有将空气吸入液体的漩涡，且叶 轮位于尽可能接近容器底部的中心；然后将Opadry II Blue粉末加入到漩涡，避免粉末漂 浮在液体表面，并混合约60分钟。尽管对于相似的喷雾工艺，Opadry II Blue的生产商 (Colorcon)推荐了彡40°C的工作温度，但选择35士2°C的低产品温度，这是由于在生产活 性珠子物质中使用的活性成分(奥美拉唑)的温度敏感性。选择35士2°C的低温以保证产 品稳定性。用于鉴别最优的薄膜包衣工艺条件的因素是良好地流化床流动；仪器内部 (Wtoster隔板、排气过滤器或容器侧面)没有珠子物质的积累；在显微镜下对在整个工艺 中采集的样品目视检查以保证没有聚集物(包括小的两个或三个球的聚集物)，以及良好 的薄膜的颜色均勻度(Opadry II Blue提供与白色糖核的良好对比)作为均勻包衣的指
7J\ ο在喷雾工艺期间，将不锈钢烧杯中含有的20% Opadry II Blue分散体温和搅 动。烧杯置于Mettler SG 8001天平上，从而监测喷雾速率随时间的变化。Watson Marlow505DU/RL泵用于控制分散体向VectorFL-M-I流化床系统的流动。在9批安慰剂生产期间，评估关键包衣参数。检查宽泛的参数范围以根据以上描 述的标准确定最佳的工艺条件。根据明确的应用或来自设备生产商的推荐，一些参数值在 研究 工作期间包持恒定。在20% OpadryII Blue的包衣工艺研究工作期间，评估的包衣参 数范围是(i) Wurster 隔板评估，范围 0. 125-0. 5”(6”Wiirster)和 0. 75-1" (8”Wiirster)； (ii)喷雾速率，范围4-12g/min ;(iii)空气流动，范围45-60CFM ；和(iv)批量(包衣工艺 步骤开始时，范围 0. 7-1. 5kg(6"WUrster)和 1. 8kg(8"Wiirster))。在 20% Opadry II Blue 的包衣工艺研究工作期间，保持恒定的参数是入口气温52士2°C，产品温度35士2°C，喷嘴 气压32psi，加速器气压30psi，混合器设置2. 0，喷嘴延伸与隔离物1/16”，和特氟纶分布板 100FP。来自Opadry II Blue的包衣工作的主要观察结果如下当Wiirster隔板 升高至0. 125-0. 25”时，影响优质流化床的形成；最优的Wtoster升高是在范围 0. 375-0. 5"(6"Wurster)和 0. 75-1 "(8"Wurster)中；当 0. 7-1. 3kg批次的喷雾速率彡 IOg/ min,且1. 3-1. 8kg批次彡12g/min时，可实现流化床的湿润/干燥循环的良好平衡；32psi 的喷嘴气压为这一应用提供了优质喷雾样式；当气流值在50CFM以上时，在排气过滤器上 发生物质累积。按照在显微镜下对在整个工艺的不同时间点采集的样品的视觉检查所检 测，以上描述的条件提供均勻的珠子包衣。AcrylEZE MP 肠溶衣包含以下AcrylEZE MP (Colorcon，产品代码 93018508，批号 WP603787,以 20% w/w 的量)；30%二甲硅油乳剂，USP(Dow Corning，产品代码 3125424，批 号0002410491，以0. w/w的量)；和纯净水，USP (Ricca，同上，以79. 9% w/w的量)。制 备AcrylEZEMP分散体的过程如下。将30%二甲硅油乳剂装入混合容器，加入水，并搅拌以 形成没有将空气吸入液体的漩涡，且叶轮位于尽可能接近容器底部的中心。将AcrylEZE MP 粉末加入到漩涡，避免粉末漂浮在液体表面，并混合约60分钟。分散体混合物在包衣工艺 前通过250 μ m筛子。在喷雾工艺期间，将不锈钢烧杯中含有的20% AcryIEZE MP分散体 温和搅动。烧杯置于Mettler SG 8001天平上，从而监测喷雾速率随时间的变化。Watson Marlow 505DU/RL泵用于控制分散体向Vector FL-M-I流化床系统的流动。用于这一薄膜包衣工艺的质量标准与定义Opadry II Blue包衣工艺的质量标准 相同。在9个安慰剂运行期间，评估关键的工艺参数。在这一研究工作的早期，使用较高产 品温度(35-40°C )。随后，产品温度变化至30士2°C，因为AcrylEZE物质在升高的温度下表 现出粘性增强。>7g/min的喷雾速率(早期研究工作中使用)表现出引起凝聚。一旦喷 雾速率调节至5-7g/min的值，工艺的总质量显著改善。当喷嘴压力保持在32psi时，喷雾 嘴尖端发生AcrylEZE物质的累积，但当喷嘴压力调整至36psi时，则不发生。在20% AcrylEZE MP的包衣工艺研究工作期间，评估的包衣参数范围是喷 雾速率，范围5-14g/min ；气流，范围40-70CFM;喷嘴气压，范围32-36psi ；入口气温， 范围40-59°C ；产品温度，范围30士2°C -40士2°C ；以及批量(包衣工艺步骤开始时，范 围 0. 7-1. 3kg(6”WUrster)和 1. 3-1. 4kg (8”Wiirster))。在 20 % AcrylEZE MP 的包衣 工艺研究工作期间，保持恒定的参数是=WUrster隔板升高0. 375-0. 5” (6“ Wurster)和 1" (8"ffurster)；加速器气压，30psi ；混合器设置2. 0 ；喷嘴延伸与隔离物1/16”特氟纶；以 及分布板，100FP。来自AcrylEZE MP的包衣工作的主要观察结果如下最佳WUrster升高是在范围 0. 375-0. 5”(6”WUrster)和 0. 75-1" (8”Wiirster)中；当 0. 7-1. 3kg 批次的喷雾 速率彡5g/min，且1. 3-1. 8kg批次彡7g/min时，可实现流化床的湿润/干燥循环的良好平 衡；36psi的喷嘴气压为这一应用提供了优质喷雾样式；而当气流在50CFM以上时，在排气 过滤器上发生物质累积。
这一研究工作显示，安慰剂包衣的糖球在Vector流化床FL_M_1上的生产工艺参 数主要依据批量和包衣分散体的类型。批量确定Wtoster隔板(6”或8”)；Wtoster隔板 升高；和喷雾速率。包衣分散体的类型确定入口温度、喷嘴气压和喷雾速率的工艺值。喷 雾包衣过程的关键参数确定为Wtoster隔板升高、喷雾速率、气流和入口气温。用于活性 珠子生产的工艺条件研究的参数如下。对于20% Opadry II Blue工艺，Wilrster隔板尺 寸(“)对于批量0. 7-1. 3kg是6，且对于批量1. 3-1. 8kg是8 ；Wurster隔板升高(“)对 于批量0. 7-1. 3kg是0. 375-0. 5，且对于批量1. 3-1. 8kg是0. 75-1 ；入口气温高于所需产品 温度15士2°C;气流(CFM)是50 ；喷嘴气压(psi)是32 ；且最大喷雾速率(g/min)对于批量 0. 7-1. 3kg 是 10 士 1，且对于批量 1. 3-1. 8kg 是 12 士 1。对于20% AcrylEZE MP工艺，Wiirster隔板尺寸(“)对于批量0. 7-1. 3kg是6，且 对于批量1. 3-1. 8kg是8 ；Wurster隔板升高(“)对于批量0. 7-1. 3kg是0. 375-0. 5，且对于 批量1.3-1. 8kg是0. 75-1 ；入口气温高于所需产品温度10士2°C;气流(CFM)是50;喷嘴气 压(psi)是36 ；最大喷雾速率(g/min)对于批量0. 7_1. 3kg是5 士 1，且对于批量1.3-1. 8kg 是 7士 1。两批活性珠子具有如下设计(从内部至外部)糖球的珠子核尺寸600-710微米； 奥美拉唑的活性包衣(20-40%增重)；Opadry的亚包衣(3_5%增重)；AcrylEZE的肠溶衣 (25-40%增重)。珠子具有紧密的活性剂含量范围(STD < 1%)，并具有所需的耐酸特征。 以< 2kg在Vector FL-M-I运行，制备以上所有批次。在相同的设备上，并用相似的珠子制 齐U，可制备具有355/425 μ m糖核的珠子。具有插入物设计的胶囊期望较小尺寸的珠子，因 为它们更好地符合插入物中的空间。还可使用含有微晶纤维素(MCC)核(Celphere CP 305和CelphereCP 507)的 珠子进行在流化床系统上的珠子生产。将Opadry 包衣应用到在活性奥美拉唑包衣顶 部的这些珠子上。在Vector FL-M-15流化床系统上可制备至多6kg的批量(在Vector Corporation 运行工艺)。具有挤出的颗粒生产(基于MCC的核)可用于通过使用挤出工艺(Emerson Resources, Inc.，使用来自LCI的圆顶挤出机、模具DG-L-I和装有2mm板的230mm制球机 (spheronizer))生产具有0. 5mm和0. 7mm尺寸的奥美拉唑颗粒。该工艺的第一步是挤出含 有35-50%奥美拉唑和剩余物MCC的颗粒。在其他的运行中，这些颗粒用含有柠檬酸三乙酯 (TEC)作为增塑剂(2-10%在最终包衣中)的肠溶衣(EUDRAGITL30D55聚合物)直接包衣。 包衣工艺在Vector FL-M-I上进行。这些颗粒显示非常均勻的药物含量(STD<1%)，且 具有所需的耐酸特征。具有核和外壳结构的剂型可在旋转压片机(Manesty Betapress)上生产，处理 Ikg批量。制备了珠子在混合物中的量为20-60%的活性制剂。活性剂的均勻度随着核片 剂中珠子含量的增加而增加(STD% 1-5 ；对于60%珠子核配方，达到)。合同生产商 (Patheon/MOVA )根据本文提供的指导，也可进行核和外壳生产。在一个示例性的实施方案中，该核包含以下成分，附带说明地，其属于所示的范围(赋形剂可“按原状”使用， 或通过常规药物制粒工艺或以其任何组合与制粒一起使用)糖-淀粉球(核的25%)； 聚氧化乙烯(10-20% )；聚乙二醇(15-35% ) ；POVIDONE (聚乙烯吡咯烷酮，3-6% )；交联 羧甲基纤维素钠(3-5%)；乙醇酸淀粉钠(2-5%) ；CR0SP0VID0NE(交联聚乙烯吡咯烷酮， 3-15% )；微晶纤维素-细颗粒(5-25% )；微晶纤维素-粗颗粒(10-20% )；预糊化淀粉 (15-40% )；硬脂酸镁(0. 5-2% )；和滑石(0. 5-4% )0在一个示例性的实施方案中，该外壳包含以下成分，附带说明地，其属于所示的范 围(赋形剂可“按原状”使用，或通过常规药物制粒工艺或以其任何组合与制粒一起使用) XYLITAB 木糖醇(外壳的20-30%)；聚(氧化乙烯)(通常类型1105，且分子量为 约900，000，流变学测量，70-80% )；聚乙二醇(至多10-20% )；交联聚乙烯吡咯烷酮(至 多10-20% )；微晶纤维素(至多10-20% )；硬脂酸镁(约)；和任选地粘合剂，诸如聚 (乙烯吡咯烷酮)(POVIDONE)、交联聚乙烯吡咯烷酮(C0P0VID0NE)、羟丙基甲基纤维素以及 类似粘合剂(3-8% )。如图5A-5B中描述的剂型可在来自Kikusui的制片设 备上生产。实施例7其他实施方案在一个实施方案中，延迟脉冲由位于干燥聚合物床(诸如聚氧化乙烯(PEO)的聚 合物床)的含防酸PPI的核立即释放片剂产生，所述干燥聚合物床在胶囊中。在一个实施方案中，通过以下来产生延迟脉冲将防酸颗粒、丸或珠子置于紧密符 合胶囊的杯形凹陷，然后顶部用聚(氧化乙烯)(PEO)密封，且然后将胶囊顶部(无肠溶衣) 置于胶囊的底部以密封胶囊，所述PEO为捣实的或预制备(经压制或喷射模塑)的PEO粉 末，或PEO栓或帽。在一个实施方案中，由具有可腐蚀的包衣的核片剂产生延迟脉冲，所述核片剂以 脉冲释放防酸PPI，其中防酸PPI可以是肠溶衣或延迟释放包衣颗粒、珠子或丸，或可选地， 含有碱的颗粒珠子或丸，其中该包衣通过常规锅包衣技术提供，以产生一类“外壳和核”片 剂。在一个实施方案中，由具有可腐蚀的包衣的核片剂产生延迟脉冲，所述核片剂以 脉冲释放防酸PPI，其中防酸PPI可以是肠溶衣或延迟释放包衣颗粒、珠子或丸，或可选地， 含有碱的颗粒珠子或丸，其中该包衣通过粉末成层提供。在一个实施方案中，由含有防酸PPI的核立即释放片剂产生延迟脉冲，所述防酸 PPI由挤压成两片夹层的聚合物(必要时，连同填充剂和其他的赋形剂)包围，将该片剂和 边缘密封。单独制备片剂核，并置于挤压的，可膨胀的，可腐蚀的聚合物的两个带状物之间。 密封机/切割机可用于完成剂型。在一个实施方案中，由位于胶囊中的含有防酸PPI的核立即释放片剂产生延迟脉 冲，该胶囊通过模压或喷射模塑由PEO制备，并通过加入胶囊顶部或压制(加热或不加热) 顶部的边缘来密封胶囊而进行密封。在一个实施方案中，由位于“半片剂”杯形凹陷中的含有防酸PPI的核立即释放片 剂产生延迟脉冲，该杯形凹陷类似蛤壳，具有突出的唇用于密封，然后将第二 “半片剂”杯 形凹陷置于顶部，并通过仅在加热或不加热下压制唇缘周围(核片剂不能承受两次压制循环)将两者密封到一起。在一个相关的实施方案中，蛤壳的第一半用平板密封，然后连接至 含有防酸PPI的第二半片剂，其中第二半比第一半更加快地腐蚀。“半片剂”杯形凹陷可使 用典型(或略微改良的)压片加工生产。两个杯形凹陷可放置在一起，使得核处于其内部， 然后，另一工具可压制外周以将两个杯形凹陷密封在一起。在一个实施方案中，由位于肠溶底部的防酸颗粒、丸或珠子产生延迟脉冲，所述防 酸颗粒、丸或珠子由肠溶衣包衣。然后，PEO干燥粉末的PEO栓位于底部上方，且IR珠子加 到顶部。 然后，将胶囊顶部(无肠溶衣)放置于胶囊底部上。在一个实施方案中，由位于肠溶底部的防酸颗粒、丸或珠子产生延迟脉冲，所述防 酸颗粒、丸或珠子由肠溶衣包衣。然后，压制PEO的PEO栓置于底部上方，将IR珠子添加到 顶部，并将胶囊的顶部(无肠溶衣)置于胶囊底部上以密封胶囊。在一个实施方案中，通过以下产生延迟脉冲将防酸PPI的防酸颗粒、丸或珠子置 于聚合物基质中，该基质还包含具有肠溶衣的且含有崩解剂和/或其他赋形剂的颗粒、丸 或珠子，以使崩解剂的肠溶衣的溶解导致基质的严重破碎，其中基质可以是片剂或双层片
剂的一层。在一个实施方案中，由用PEO或其他聚合物(经粉末成层或其他技术)包衣的含 防酸PPI的多个(两个或更多个)丸的组合来产生延迟脉冲，且由含有崩解剂的多个(两 个或更多个)丸产生立即释放，其中两种类型的丸置于同一胶囊中。在一个实施方案中，通过用与用于快速腐蚀的合适赋形剂混合的一层药物来对药 物的胃滞留剂型的外表进行包衣，提供适合于酸稳定性药物的双重释放剂型。在一个实施方案中，通过以下提供双重释放(起始加延迟脉冲药物释放)剂型 将含有药物的胃滞留核和外壳完成的片剂置于加料斗供给核和外壳机(hopper-fed core and shell machine)，在该片剂上施加额外的含药层，如在以上双层片剂的情况中，其中片 剂的一半是核和外壳，且另一半是含有药物的颗粒的压制其上(compressed-on)的基质， 在一个实施方案中，该颗粒包括肠溶衣PPI。在一个实施方案中，通过将核和外壳片剂置于胶囊内部而提供双重释放剂型，向 所述胶囊中加入另一含药单位，即肠溶衣珠子。然后，将该胶囊密封，并且该胶囊含有片剂 以提供延迟释放和递送起始脉冲的珠子。
权利要求
一种剂型，其包括第一剂量的药物，其基本上在口服施用后立即从所述剂型释放；和第二剂量的药物，其基本上在口服施用后从所述剂型释放，其中所述第二剂量的药物包含在递送媒介物中，所述递送媒介物通过吸入存在于胃液中的水而膨胀至足以实现滞留在进食模式的胃中的尺寸，以释放基本上所有的所述第二剂量。
2.如权利要求1所述的剂型，其中所述递送媒介物包括在水中尺寸不受限制地膨胀的 亲水聚合物。
3.如权利要求1或权利要求2所述的剂型，其中所述递送媒介物额外地包括保护至少 一部分所述第二剂量免于因暴露于胃中酸性环境而失活的组分。
4.如权利要求1所述的剂型，其中所述递送媒介物包括分散在亲水聚合物中的多个珠 子，所述亲水聚合物在水中尺寸不受限制地膨胀，每个珠子包括(a)核；(b)布置在所述核的外表面上的药物；(c)布置在所述药物上的任选的包衣。
5.如权利要求1所述的剂型，其中所述递送媒介物包括具有中心腔的聚合物插入物， 所述插入物包括在水中尺寸不受限制地膨胀的亲水聚合物，且所述第二剂量的药物包含在 所述腔中。
6.如权利要求5所述的剂型，其中多个珠子包括足以提供所述第二剂量的药物的药物 的量，且其中每个珠子包括(a)核；(b)布置在所述核的外表面上的药物；(c)布置在所述药物上的任选的亚包衣；和(d)保护至少一部分所述第二剂量免于因暴露于胃中酸性环境而失活的组分。
7.如权利要求6所述的剂型，其还包括第二聚合物插入物，所述第二插入物包括腔，所 述腔包括所述第一剂量的药物。
8.如权利要求7所述的剂型，其中所述第一插入物和第二插入物包含在胶囊中，且其 中所述第一插入物的末端与所述第二插入物的开口接合，并且口服施用后，所述插入物的 膨胀在所述第一插入物末端和所述第二插入物开口之间原位产生密封以延缓包含在所述 第二插入物中的所述多个珠子的释放。
9.如权利要求1所述的剂型，其中包括所述第二剂量的药物的所述递送媒介物包括药 物核，所述药物核被保护所述第二剂量的组分包围，其由在水中尺寸不受限制地膨胀的亲 水聚合物包围。
10.如权利要求9所述的剂型，其中所述药物核包括所述药物和至少一种赋形剂，且其 中保护所述第二剂量的所述组分是布置在片剂核上的肠溶衣层；且其中所述亲水聚合物形 成布置在所述肠溶衣层上的层，且其中所述第一剂量包含在布置在所述亲水聚合物层上的 立即释放组分中。
11.如权利要求1所述的剂型，其中所述递送媒介物包括(a)片剂核，其包括多个珠子和基质，其中所述珠子包括所述第二剂量的药物；和(b)布置在所述片剂核上的胃滞留层。
12.如权利要求3所述的剂型，其中保护所述第二剂量的所述组分选自碱性化合物和 肠溶衣。
13.如任何以上权利要求所述的剂型，其中所述第一剂量的药物和所述第二剂量的药 物是相同的药物。
14.如权利要求13所述的剂型，其中所述药物是质子泵抑制剂。
15.如权利要求13所述的剂型，其中所述药物是奥美拉唑。
16.如权利要求1-12中的任何一项所述的剂型，其中所述第一剂量的药物和所述第二 剂量的药物是不同的药物。
17.如权利要求16所述的剂型，其中所述第一药物是质子泵抑制剂，且所述第二药物 是非留体抗炎剂。
18.如权利要求17所述的剂型，其中所述质子泵抑制剂是奥美拉唑。
19.如权利要求1所述的剂型，其中所述第一剂量的药物与第一多个珠子相关，且所述 第二剂量的药物与第二多个珠子相关。
20.如权利要求19所述的剂型，其中所述第一多个珠子和第二多个珠子具有不同的平 均外径。
21.如权利要求20所述的剂型，其中第一多个珠子具有0.l_2mm之间的平均珠子外径。
22.如权利要求1所述的剂型，其中所述第一剂量的药物在口服施用后小于约60分钟 内从所述剂型中释放。
23.如权利要求1所述的剂型，其中所述第二剂量的药物在口服施用后2-6小时从所述 剂型释放。
24.一种剂型，其包括核，其包括治疗有效量的第一药物，和包围所述核的外壳，其中所述外壳包括亲水聚合物，所述亲水聚合物通过吸入存在于 胃液中的水而膨胀至足以实现滞留在进食模式的胃中的尺寸，且其中所述外壳在口服后延 缓所述第一药物的释放至少约2-6小时的一段时间。
25.如权利要求24所述的剂型，其还包括保护所述药物免于因暴露于胃中酸性环境而 失活的组分。
26.如权利要求25所述的剂型，其中所述组分是布置在所述核和所述外壳之间的肠溶 衣或与所述药物混合的碱性赋形剂。
27.如权利要求24所述的剂型，其中所述亲水聚合物尺寸不受限制地膨胀。
28.如权利要求24所述的剂型，其中所述核包括多个珠子，其中每个珠子包括(a)珠子核；(b)布置在所述珠子核的外表面上的药物；(c)布置在所述药物上的任选的亚包衣；和(d)肠溶衣，作为保护至少一部分所述第二剂量免于失活的组分。
29.如权利要求28所述的剂型，其中所述珠子核包括药学上可接受的赋形剂。
30.如权利要求29所述的剂型，其中所述药学上可接受的赋形剂是糖。
31.一种用于治疗胃食道反流疾病(GERD)和/或夜间酸突破(NAB)的组合物，所述组 合物包括一种剂型，所述剂型提供第一剂量的质子泵抑制剂(PPI)以递送第一脉冲的PPI ；和第二剂量的PPI以递送第二脉冲的PPI，其中所述第一脉冲基本上在口服施用所述第一 剂量时立即在患者的胃中释放，且所述第二脉冲基本上在口服施用所述第二剂量之后在所 述患者的上胃肠道中释放。
32.如权利要求31所述的组合物，其中所述第一剂量和第二剂量是以单一剂型存在。
33.如权利要求32所述的组合物，其中所述剂型与晚餐一起施用。
34.如权利要求31所述的组合物，其中所述第一剂量和第二剂量以第一剂型和第二剂 型存在，且其中所述第二剂型是胃滞留剂型。
35.如权利要求34所述的组合物，其中所述剂型与晚餐同时或依次施用。
36.如权利要求34所述的组合物，其中第一剂型与晚餐同时施用，且所述第二剂型在 晚餐后但在就寝前施用。
37.如权利要求32所述的组合物，其中所述单一剂型是根据权利要求1-23中的任何一 项的剂型。
38.一种用于治疗胃食道反流疾病(GERD)和/或夜间酸突破(NAB)的药物组合物，所 述组合物包括根据权利要求24-31中的任何一项的剂型与立即释放剂型的组合，其中所述 剂型的至少一种包括质子泵抑制剂。
39.如权利要求38所述的组合物，其中所述质子泵抑制剂是奥美拉唑。
40.如权利要求38所述的组合物，其中所述提供还包括提供所述剂型与晚餐。全文摘要
描述了用于向胃延迟释放或脉冲释放治疗剂的剂型。该剂型是胃滞留剂型，其实现了在施用该剂型后治疗剂向胃和上胃肠道的释放。该剂型在施用酸不稳定性活性剂，诸如质子泵抑制剂中，以及在治疗胃酸分泌，诸如胃食道反流疾病(GERD)和夜间酸突破(NAB)中具有特定用途。
文档编号A61K9/00GK101888828SQ200880100816
公开日2010年11月17日 申请日期2008年7月25日 优先权日2007年7月27日
发明者B·伯纳, C-H.古, C-H.韩, R·D·费尔, S.Y.E.侯, V·E·考尔斯 申请人:蒂宝制药公司