专利名称：头孢菌素的胃滞留剂型及其制备方法
技术领域：
本发明的技术领域涉及头孢菌素的胃滞留剂型及其制备方法。该技术领域还涉及通过使用胃滞留剂型来提高头孢菌素生物利用度的方法。
发明的背景药物施用的适宜途径的选择是非常重要的，因为药物的效力在极大程度上取决于药物施用的途径。应该基于药物的药物代谢动力学和药效学性质进行选择。无疑地，常规即时释放口服剂型是最优选的剂型；这类即时释放剂型的主要的缺点包括频繁重复施用和药物血浆浓度的波动。使用口服控制释放制剂能够避免这些问题。可以任意地将药物的浓度维持在治疗窗内，长时间维持有效和安全的血浓度方式来设计这些递送系统以递送药物。
在文献中已经报道了多种控制释放剂型的设计。这些控制药物递送系统基于不同的作用原理，并具有不同的称谓，例如，溶出控制系统(dissolutioncontrolled Systems)、扩散控制系统(diffusion controlled Systems)、离子交换树脂、渗透控制系统(osmotically controlled Systems)、溶蚀基质系统(erodable matrixSystems)、pH非依赖制剂(pH independent formulations)、以及膨胀控制系统(swelling controlled Systems)。
药物由胃肠道的吸收由剂型在胃肠道的位置和胃肠内容物来控制。胃肠道具有可变的pH条件，其取决于部位，例如在胃中的酸性pH朝着肠下半部的方向逐渐增加。由于药物在胃肠液的溶出是药物口服吸收的必要条件；生物利用度受它们溶解度的影响，在大多数情况下溶解度是pH依赖的。因此在酸性pH具有较高溶解度的药物属于胃滞留剂型的主要候选药物。因为与常规的剂型相比，药物在胃部停留更长时间，将会被很好地吸收并提高生物利用度。
文献揭示了这样的实例，其中胃滞留系统被用作提高在胃部具有增加的溶解度的药物或将胃作为其吸收窗的药物的生物利用度的技术。
US3,574,820描述了使用在胃部水合，胶凝，膨胀以及与N-乙酰基-高半胱氨酸硫代内酯交联的凝胶基质形成的大的不能通过幽门的基质。
Stockwell，A.F.等在控释杂志(Journal Controlled Release)3，167-175(1986)里描述了一种口服控制药物递送系统，该系统包括水合胶体胶凝和碳酸氢钠。
在现有技术中已经列举了很多专利/申请，包括各种药物胃滞留剂型的组合物中的改进，包括US4,735,804，US4,758,436，US4,767,627，US4,777,033，US4,996,058，US5,651,985，US5,780,057，US6,207,197，WO0038650，以及WO04002445，将其各自完整引入本文。
WO0164183描述了一种胃滞留系统，其提供了药物递送的空间和时间控制的组合，特别是对于药物环丙沙星。通过将药物和产气组分，膨胀剂，与粘溶剂(viscolyzing agent)和胶凝剂中的一种或二者混合来制备该药物组合物。
对于在胃部溶解更多或将胃部作为其吸收窗的药物，使用胃滞留控制释放剂型主要受到技术上的限制。
发明概述因此在一个一般的方面，提供一种与常规口服剂型相比使用胃滞留剂型将头孢菌素生物利用度提高1.25倍或更高的方法。
在另一个一般的方面，提供一种与常规口服剂型相比使用胃治疗剂型将头孢泊肟生物利用度提高1.25倍或更高的方法。
在另一个一般的方面，提供一种与包括外消旋的头孢泊肟相比使用头孢泊肟S-异构体将头孢泊肟生物利用度提高1.25倍或更高的方法。
在另一个一般的方面，提供一种包括头孢菌素，速率控制剂和气体产生剂的头孢菌素胃滞留剂型。
在另一个一般的方面，提供一种包括头孢菌素，速率控制剂和气体产生剂的头孢菌素控制释放胃滞留剂型。
在另一个一般的方面，提供一种包括头孢泊肟，速率控制剂和气体产生剂的头孢泊肟胃滞留剂型。
在另一个一般的方面，提供一种包括头孢泊肟，速率控制剂和气体产生剂的头孢泊肟控制释放胃滞留剂型。
在另一个一般的方面，提供一种包括头孢泊肟S-异构体，速率控制剂和气体产生剂的头孢泊肟胃滞留剂型。
在另一个一般的方面，提供一种包括头孢泊肟S-异构体，速率控制剂和气体产生剂的头孢泊肟控制释放胃滞留剂型。
在另一个一般的方面，提供一种制备胃滞留剂型的方法，包括将头孢菌素与速率控制剂、气体产生剂一起混合并加工成适宜剂型的步骤。
发明详述我们现在已经发现胃滞留剂型能够被用作生物利用度不好的药物，例如头孢菌素类的平台技术，头孢菌素类在肠内将经历广泛的吸收前降解和外排(efflux)。而且由这样的系统提供的另外的益处是能够将它们的生物利用度提高到令人惊奇的水平。
胃肠道，特别是小肠是营养物质和大多数药物的主要吸收部位。为了适应必须在小肠中产生的吸收量，通过绒毛和微绒毛的存在扩大了表面积。但是药物在由肠腔转运到血液以前，它必须经受住腔内容物的各种组分的降解或灭活。而且，药物需要通过若干吸收屏障，例如粘膜层和肠刷状缘膜。几乎没有药物能够轻易地通过这些屏障而对于很多药物，例如头孢菌素这些屏障是严重的障碍。
头孢菌素类，虽然可有效对抗某些更为耐药的细菌，但是通常通过肠粘膜的吸收不好，因此很难到达血流。因此，当通过不同于肠胃外的途径施用时这些头孢菌素类的效力较低。
除溶解度外还有几种影响因素可以解释为什么头孢菌素类在口服施用后在肠内的吸收低。首先，这些抗生素具有高的离子化性能，这使得它们不能容易地穿过肠粘膜，即这些药物经历了酶和肠化学环境的吸收前降解。其次，由于相对强的亲水性质，这些抗生素在含水环境例如肠液中通常是不稳定的。
已经进行了很多努力以开发能够从胃肠道其他部分，即不在肠内吸收的剂型。对于这样的药物胃部是最好的部位，因为在酸性pH中降解这些药物的酶的活性较小。因此增加这类药物的生物利用的方法之一是制备胃滞留剂型，通过胃滞留剂型使得这类药物在胃肠道停留更长时间而被很好地吸收。
头孢泊肟是具有低生物利用度的头孢菌素类的典型实例之一。与静脉输注相比，商购可得的头孢泊肟的常规片剂所显示的绝对生物利用度只有50％。
头孢泊肟为非晶体，略偏碱性的化合物，pKa为3.2，K(辛醇/水)系数为1.6。进一步地，已经发现头孢泊肟当与含水介质接触时显示形成凝胶并形成凝胶状的团块(Hamaura T.等人，S.T.P.Pharma Sciences，1995；5(4)324)。形成的凝胶无法轻易地崩解而导致溶出不好，因此极大地减少了由胃肠道吸收头孢泊肟。
进行了系统研究以确定头孢泊肟生物利用度不好的可能的原因。在不同的pH条件进行了溶解度研究并发现头孢泊肟具有pH依赖的溶解性，随pH增加溶解度增加。虽然减少，但是仍期望在肠pH中的溶解度足以达到需要的吸收。因此假定了除溶解度外对生物利用度不好有影响的原因。
通过改变pH进行了稳定性研究，其中头孢泊肟在pH-1.2表现高度稳定，在pH4.5可稳定高达12小时。但是在pH6.8降解突然增加，在8小时之内降解约55％，在24小时内完全降解。
图1表示该研究的结果。因此，可推知头孢泊肟在酸性pH是稳定的并且当其向胃肠道下半部移动时倾向于降解增加。
采用“Lowery测定法”使用由大鼠的胃、十二指肠、空肠、和回肠制备的微粒体酶部分对外消旋的头孢泊肟，以及头孢泊肟的R和S异构体进行了局部酶代谢研究。在图2，3和4中所显示的该研究的结果显示与胃部和十二直肠相比在空肠和回肠中头孢泊肟降解为头孢泊肟酸的速率更高。并且与R异构体相比，头孢泊肟S异构体降解慢的多。
体外大鼠肠“外翻囊(everted sac)”研究进一步显示头孢泊肟通过外排机制重吸收入肠腔。头孢泊肟从肠中被吸收到肠膜的肠上皮细胞中，快速转化为头孢泊肟酸并被排回肠腔中而不是被吸收进入血液循环，因此影响总的生物利用度。这种外排机制在胃部并不严重，因为催化降解的酶在胃区的肠上皮细胞中以微量存在。
根据以上研究，可以得出结论头孢泊肟在高肠pH和/或肠腔内容物或肠膜的肠上皮细胞的非特性酶的作用下易于降解/代谢成头孢泊肟酸。相反地，胃中的pH和较低的酶以及胃区肠上皮细胞较低的酶降解作用有利于将胃区作为头孢菌素类例如头孢泊肟优选的靶向吸收部位。通过将头孢菌素抗生素配制成适宜的胃滞留剂型能够实现通过胃区的吸收。
与常规口服剂型相比，本发明的胃滞留剂型可以将生物利用度提高1.25倍或更多，特别是1.5倍或更多。需要较少的量的头孢菌素类就能够达到与常规口服剂型相当的血浆浓度。因此，胃滞留剂型成本有效并减少了由于剂量倾泻导致的毒性问题。
固体剂型的胃部滞留可以通过粘膜粘附、漂浮、沉降、膨胀中的一种或多种机制，或通过同时施用能够延迟胃排空的药理学药剂来实现。
在其最简单的形式中本发明的胃滞留剂型包括一种或多种头孢菌素，释放控制剂和气体产生剂。
头孢菌素类抗生素是由真菌Cephalosporium acremonium获得的头孢菌素C的一组抗生素衍生物的通称。这些是用于治疗哺乳动物多种感染的广谱抗生素。主要根据他们的抗菌活性谱将它们分为三“代”。第一“代”头孢菌素类包括头孢羟氨苄、头孢唑林、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢匹林、和头孢拉定等等。第二代头孢菌素类包括头孢克洛、头孢孟多、头孢美唑、头孢尼西、头孢替坦、头孢西丁、头孢丙烯和头孢呋新等等。第三代头孢菌素类包括头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢去甲噻肟和头孢曲松等等。头孢菌素类包括游离药物形式以及前药，异构体，盐及其衍生物。同样可将头孢菌素类配制成胃滞留剂型或克形成分子分散体，或复合或吸附到适宜的载体上。头孢菌素类可以占胃滞留剂型的约10％w/w至约85％w/w。
释放控制剂是与水或胃液接触膨胀和粘溶以截留由气体产生剂产生的气体的试剂。它还可以吸收水胶凝形成交联稳定的截留所产生的气体的结构。因此，随着时间流逝，其会产生流体动力学平衡系统由此该基质在胃中长时间保留。这种膨胀的基质也有助于控制头孢菌素类由剂型的释放。释放控制剂的实例包括糖胶，例如黄原胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶、瓜耳胶和阿拉伯胶；一种或多种多糖醛酸的水溶性盐，例如海藻酸的碱金属盐，例如海藻酸钠、海藻酸钾，以及海藻酸铵，果胶酸的碱金属盐；聚合物，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚丙烯酸、交联聚丙烯酸聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸聚合物、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸纤维素、羟丙基甲基醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基醋酸纤维素琥珀酸酯；蜡类；脂类物质，例如甘油三棕榈酸酯、三硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、饱和的C12-18脂肪酸甘油酯等等。释放控制剂可以占胃滞留剂型的约5％w/w至约90％w/w，特别是约10％w/w至约80％w/w。
气体产生剂可以由已知与胃液接触时产生气体的单个物质构成，或由气体产生对构成。通过与水接触使气体产生剂与酸源作用，或简单地与胃液反应产生二氧化碳或二氧化硫，所产生的气体被截留在膨胀组合物的水合凝胶基质里。气体产生剂的实例包括碳酸盐，如碳酸钙或甘氨酸碳酸钠，碳酸氢盐，如碳酸氢钠或碳酸氢钾，亚硫酸盐如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠，或偏亚硫酸氢钠等。这些盐可单独使用或与酸源配对使用。酸源为一种或多种可食用的有机酸、可食用的有机酸盐或它们的混合物。有机酸的实例包括柠檬酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、甘氨酸、肌氨酸、丙氨酸、牛磺酸、谷氨酸等。酸源可以占胃滞留剂型的约3％w/w至约30％w/w，特别是约5％w/w至约25％w/w。
适当选择释放控制剂和气体产生剂可以提供不同的胃滞留剂型释放曲线，极短时间内从常规的即时释放到控制释放。
除以上外，胃滞留剂型可以进一步包括一种或多种药学上的惰性辅料例如分散剂，粘合剂，稀释剂，润滑剂/助流剂，稳定剂和着色剂。
分散剂的实例包括崩解剂，特别是超级崩解剂，其通常功能是通过吸收大量的水并因此溶胀来促进片剂的崩解。实例包括羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素等或其组合。
粘合剂的实例包括甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶、阿拉伯胶、乙基纤维素、聚乙烯醇、支链淀粉、预胶化淀粉、琼脂、西黄蓍胶、海藻酸钠、丙二醇等及其组合。
稀释剂的实例包括碳酸钙、磷酸氢钙、三代磷酸钙、硫酸钙、氢氧化镁、粉末纤维素、微晶纤维素、葡萄糖结合剂(dextrate)、糊精、右旋糖、果糖、高岭土、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、预胶化淀粉、蔗糖、可压缩糖、精制糖等或其组合。
润滑剂和助流剂的实例包括无水二氧化硅胶体、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、氢化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、微晶蜡、黄蜂蜡和白蜂蜡等或其组合。
稳定剂的实例包括pH调节剂，抗菌防腐剂，抗氧化剂等。pH调节剂的实例包括酸碱和缓冲液。适宜的酸可以包括任何的有机或无机酸，例如盐酸、磷酸、乳酸等。适宜的碱可以包括任何的有机或无机碱，例如二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、三甲醇胺、二乙醇胺、乙二胺、L-赖氨酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氧化镁、氢氧化镁、氨水等。适宜的缓冲液包括磷酸二氢钠或磷酸二钠，抗坏血酸钠，柠檬酸钠，乳酸盐等。
抗菌防腐剂的例子包括苯甲醇、苯乙醇、苯氧基乙醇、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸苯酯、对羟基苯甲酸丁酯等。抗氧化剂的例子包括没食子酸丙酯、demercaprol、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、抗坏血酸棕榈酯、焦亚硫酸钠、例如α-生育酚(维生素E)的生育酚类和/或其酯，等等。
着色剂的实例包括任何FDA批准的口服使用的色素。
在一个实施方案中，通过将头孢菌素和释放控制聚合物溶解在溶剂中；蒸发溶剂得到自由流动的物质；将该自由流动的物质通过适宜的筛进行筛分得到均质的固体分散体粉末来制备头孢菌素固体分散粉末。
可通过喷雾干燥，真空干燥，和/或在流化床涂布机的膨胀室中进行蒸发的方法等实现有效的溶剂蒸发，而不会导致环境危害。
作为选择，可通过热熔，共熔或冻结来制备头孢菌素抗生素或前药的固体分散体。
用于制备固体分散体的适宜溶剂是能够充分溶解头孢菌素和释放控制剂但不会产生任何稳定性问题和/或环境危害的溶剂。特定的溶剂的实例包括乙醇，甲醇，异丙醇，及其混合物。
在一个实施方案中，可以通过将头孢菌素和释放控制剂，或头孢菌素和释放控制剂的固体分散体，与气体产生剂，以及一种或多种药学上的惰性辅料混合，然后将混合物加工成适宜的胃滞留剂型来制备头孢菌素的胃滞留剂型。
在另一个实施方案中，可以通过将头孢菌素和释放控制剂，或头孢菌素和释放控制剂的固体分散体，与气体产生剂，以及一种或多种药学上的惰性辅料混合然后将混合物制粒并将其加工成适宜的胃滞留剂型来制备头孢菌素抗生素的胃滞留剂型。
可以通过湿法或干法制粒，或挤出球形制粒来进行制颗粒。
适宜的胃滞留剂型的实例包括口服剂型例如片剂胶囊颗粒等。
可以通过评价某些参数例如飘浮率和头孢菌素的释放来分析本发明胃滞留剂型的性能。
通过以下实施例，进一步解释本发明但不应将它们解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例
过程1.将头孢泊肟和速率控制聚合物(组分3，4，5，6，7或8)溶解在有机溶剂(甲醇/氯仿)中，喷雾干燥得到自由流动的分散体粉末。
2.将步骤1的固体分散体和碳酸氢钠混合形成均质的混合物。
3.使用干法制粒技术(预压制法)将步骤2的混合物制颗粒，过筛形成适宜尺寸的胃滞留颗粒(BSS#28-BSS#18)。
发现以上制备的胃滞留颗粒在0.1NHCl介质中具有良好的漂浮率，可飘浮约两个小时，在两个小时中释放大约80％的头孢泊肟。进一步地，将按照实施例1-7的组合物的胃滞留颗粒在40℃贮存，在2周的期间内以固定的间隔使用已验证的HPCL方法分析头孢泊肟。发现头孢泊肟的含量为至少95％。
在禁食条件下(自由饮水)，在雄性Sprague Dawely大鼠中(体重250-275克)以每公斤(相当于头孢泊肟酸)体重10mg的剂量评价了胃滞留剂型(T)相对于CepodemTM100(由Ranbaxy Lab.Ltd.销售)片剂的体内性能。所有的试验和操作均根据动物慈善道德委员会(Animal Institutional Ethical Committee)批准的试验方案进行。以规定的剂量通过口服计量注射针和盐水来口服施用各制剂。在0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，12和24小时收集血样(0.4-0.5ml)。将血样离心分离血浆，并使用已验证的HPLC方法测定药物含量。根据获得的数据计算药物代谢动力学参数Cmax(最大血浆浓度)、Tmax(达到最大血浆浓度的时间)、AUC0-t(从0时到最后取样时的血浆浓度相对于时间的曲线下面积)和AUC0-a(从0时到无限时的血浆浓度相对于时间的曲线下面积)。使用MS-ExcelTM和非线性回归软件PC-NONLINTM对这些数据进行分析。该研究的结果在下表中列出。
以上结果清楚地表明，胃滞留剂型在提高头孢菌素类的生物利用度上的重要性。
权利要求
1.头孢菌素胃滞留剂型，包括头孢菌素、速率控制剂和气体产生剂。
2.根据权利要求1的胃滞留剂型，其中头孢菌素选自第一代头孢菌素，类如头孢羟氨苄、头孢唑林、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢匹林、和头孢拉定；第二代头孢菌素类，如头孢克洛、头孢孟多、头孢美唑、头孢尼西、头孢替坦、头孢西丁、头孢丙烯和头孢呋新；第三代头孢菌素类，如头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢去甲噻肟和头孢曲松。
3.根据权利要求2的胃滞留剂型，其中头孢菌素占胃滞留剂型的约10％w/w至约85％w/w。
4.根据权利要求1的胃滞留剂型，其中速率控制剂选自糖胶，例如黄原胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶、瓜耳胶和阿拉伯胶；一种或多种多糖醛酸的水溶性盐，例如海藻酸的碱金属盐，例如海藻酸钠、海藻酸钾，以及海藻酸铵、果胶酸的碱金属盐；聚合物，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维、羟乙基纤维素、聚丙烯酸、交联聚丙烯酸聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸纤维素、羟丙基甲基醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基醋酸纤维素琥珀酸酯；蜡类；脂类物质，例如甘油三棕榈酸酯、三硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯，饱和的C12-18脂肪酸甘油酯等。
5.根据权利要求4的胃滞留剂型，其中速率控制剂可以占胃滞留剂型的约5％w/w至约90％w/w。
6.根据权利要求1的胃滞留剂型，其中气体产生剂选自碳酸盐，如碳酸钙或甘氨酸碳酸钠；碳酸氢盐，如碳酸氢钠或碳酸氢钾；亚硫酸盐，如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠，或偏亚硫酸氢钠；有机酸，例如柠檬酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、甘氨酸、肌氨酸、丙氨酸、牛磺酸、谷氨酸等。
7.根据权利要求6的胃滞留剂型，其中气体产生剂可以占胃滞留剂型的约3％w/w至约30％w/w。
8.根据以上任意权利要求的胃滞留剂型，其中该剂型进一步包括一种或多种选自分散剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂/助流剂、稳定剂和着色剂的药学上的惰性辅料。
9.根据以上任意权利要求的胃滞留剂型，采用包括以下步骤的方法制得将头孢菌素与速率控制剂、气体产生剂一起混合并加工成适宜剂型。
10.根据权利要求9的胃滞留剂型，其中加工成适宜的剂型通过湿法或干法制粒，或通过挤出球形制粒来进行。
11.根据权利要求9的胃滞留剂型，其中该剂型选自颗粒、片剂和胶囊剂。
12.一种与常规口服剂型相比将头孢菌素生物利用度提高1.25倍或更高的方法，该方法包括使用胃滞留剂型。
13.一种与含有外消旋头孢泊肟的剂型相比将头孢泊肟生物利用度提高1.25倍或更高的方法，该方法包括使用头孢泊肟的S-异构体。
14.在本文实施例中描述和说明的头孢菌素类胃滞留剂型。
全文摘要
公开了头孢菌素类的胃滞留剂型及其制备方法。还公开了使用释放胃滞留剂型提高头孢菌素类生物利用度的方法。
文档编号A61K9/20GK1981738SQ20061006473
公开日2007年6月20日 申请日期2006年11月23日 优先权日2005年11月23日
发明者A·K·班塞尔, K·凡苏库玛, V·K·阿罗拉 申请人:兰贝克赛实验室有限公司