专利名称：用于伤口愈合和减少疤痕的基于硅凝胶的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有各种硅氧烷化合物的组合物，该组合物适用于促进皮肤伤口愈合 和防止疤痕形成。
背景技术：
明显的皮肤伤口，如损伤或手术所引起的伤口，经常导致疤痕形成。在许多情况下 疤痕导致触觉降低、挠性丧失和运动范围丧失(其中疤痕跨过关节生长)。特别是当在面 部和手上时，疤痕形成也导致明显的美观问题。皮肤伤口也易于感染，即使用常规敷料，感 染也相当普遍。烧伤患者特别容易受到感染，并且当伤口愈合时可能留有严重的疤痕形成。 对最小化或消除疤痕形成的治疗皮肤损伤的方法存在需求。常规的伤口敷料，如由棉纱布和各种聚合物制成的伤口敷料，是有严重缺陷的，尤 其是当必须敷裹大面积的皮肤时。敷料保持在适当位置和保护伤口的能力随着伤口面积的 增加变得日益不足，而同时去除敷料而不对下面的组织造成损伤日益变得困难。伤口敷料 必须伸展和弯曲来适应肌肉和关节的活动，这随着敷料的变大也变得更加困难。在面部敷 料的情况下，期望最小化敷料的视觉影响，这随着伤口大小的增加当然也迅速变得不可能。 最后，常规伤口敷料需要经常更换，这在医院环境中是特别昂贵的，其中专业人员的时间价 值和处理医学垃圾的成本是主要的。对于不具有这些缺点的改良的伤口敷料存在需求。为满足这些需求，已经开发和上市了许多产品(Reviews :L. Borgognoni, Wound Repair and Regeneration(2002) , 10 :118-121 ;D.Leventhal 等，Arch Facial Plast Surg(2006),8 362-368) 0其中较成功的是硅凝胶膜(“SGS”)和硅凝胶软膏及其组合。 已经证明，当持续使用足够长的一段时间时，这些基于硅氧烷的聚合物和凝胶的使用减少 症痕的出现(Chan，KY，et al. , Plast Reconstr Surg. (2005), 116 1013-1020 ；Signorini M, Clementonil MT.，Aesthetic Plast Surg. (2007), 31183-187 ；Chernoff WG,等， Aesthetic Plast Surg. (2007)31 :495_500 ；FonsecaCapdevila E，et al.，Piel(2007)(付 印中)；Sepehrmanesh M. , KompendiumDermatologie (2006), 1 :30_32 ；Murison M, James ff. , J Plast ReconstrAesthet Surg. (2006)，59 :437_439)。在大面积上和关节附近使用膜是不切实际的，膜不可以容易地用在面部以及皮肤 的轮廓或运动性使其难以确保足够的接触和覆盖的其它区域上。常常需要胶带来将膜固定 至皮肤。还有，患者白天不愿意在没有衣服的区域上使用这种膜，这关系到治疗的顺从性。 最后，必须经常洗涤膜以防止诸如皮疹和感染并发症。尽管硅氧烷膜和聚合物减少疤痕出现的机理目前还不清楚，但推测硅氧烷提供以 某种方式促进愈合过程的屏障(barrier)功能。这可以包括水合作用增加、pH控制、温度 升高和氧张力的控制。已经提出，皮肤愈合中不确定的硅氧烷化合物的存在以某种方式限 制疤痕形成。目前可以获得由基于硅氧烷的聚合物形成的并且具体目的是伤口愈合和已 有疤痕治疗的商业产品。这些商业产品的具体实例包括NeosporinScar Solutions 膜、 Cica-Care 膜、M印iform 疤痕敷料和Dermatix 硅凝胶。已经描述了用于伤口治疗的硅氧烷聚合物凝胶组合物(参见例如美国专利
45，741，509)。尽管基于硅氧烷的聚合物有效减少疤痕的出现，但为了达到明显的结果，必须 将已知组合物施用至疤痕很长一段时间。具体而言，基于硅氧烷的聚合物凝胶通常保持在 疤痕上每天约18小时，每天保持，持续几个月。长期可以引起明显的不适，在这段时期基于 硅氧烷的聚合物必须保持在疤痕上。还有，通常的凝胶是粘性材料，在皮肤上留下相对厚的 层，这用化妆品也无法完全掩盖。尽管硅氧烷层可以通过适当掺杂的化妆材料和方法而变 得几乎看不到，但很少的患者有时间和财力来使用这些方法或雇用专业的美容师。身体表 面所形成的损伤可以阻碍患者对严格的并且非常冗长的治疗方案的顺应性。对于有效的硅 氧烷聚合物组合物存在需求，所述组合物更加舒适、不易看到以及通过普通化妆品更容易 变得不明显。发明简述本发明提供在皮肤上干燥成薄膜的局部施用的硅氧烷液体。本发明的组合物减少 手术切口或意外伤后过度生长的疤痕(肥厚性疤痕和瘢痕)形成以及减小已形成的过度生 长的疤痕大小和改善其外观。本发明的组合物包含与许多其它化妆品成分相容的具有有优 良扩散性质的环状硅氧烷作为基液。本发明的组合物相对不粘，并且容易涂敷成薄的、均勻 的涂层。环状硅氧烷的存在也给予皮肤柔丝般的感觉，以及本发明的组合物是非油脂的，不 会留下油性残余物或结块。附图简述
图1 用本发明的硅凝胶组合物治疗之前(A)和之后⑶的患者照片。发明详述本发明的组合物包含环状硅氧烷、硅氧烷封闭液、硅氧烷封闭凝胶和有机硅树脂 粉末。在优选的实施方式中，组合物进一步包含抗坏血酸脂肪酸酯或其盐。组分的功能被认为如下，但应该理解的是，本发明绝不局限在这些具体作用机制 的范围内。环状硅氧烷提供流动性以及光滑和舒适的质感，能够将薄膜方便地施用到所需 要的宽度区域上。其也充当润肤剂。环状硅氧烷是挥发性的，并且在施用后蒸发，以便在皮 肤上以薄封闭膜的形式留下剩余组分。封闭液和凝胶组分是非挥发性疏水材料，其提供柔 软的、生物相容的防湿层，所述防湿层是对皮肤有粘性的、柔软的、无刺激性的和无毒的。有 机硅树脂粉末是成膜剂，其赋予组合物适合的流变学和触觉性质，确保环状硅氧烷蒸发后 产生的阻挡层具有相对干燥、光滑的感觉。三种非挥发性硅氧烷组分一起发挥作用，产生薄 膜保护性阻挡层，其尤其可用于因皮肤活动性/伸展而难以覆盖的身体区域，例如关节周 围和脸上，以及具有不规则形状的身体部分。环状硅氧烷蒸发后所形成的膜柔软、防水而且 透气。抗坏血酸酯被内皮细胞吸收，并且体内裂解成抗坏血酸，其提供抗氧化剂功能并且被 认为促进正常胶原合成。环状硅氧烷具有下式
其中n = 4-6，以及R1和R2每次出现时独立地是H或CfC3烷基。适合的环状硅 氧烷包括，但不限于，全甲基化的环状硅氧烷，在商业购得的材料中，其优选选自环四硅氧 烷(八甲基环四硅氧烷)、环五硅氧烷(十甲基环五硅氧烷)和环六硅氧烷(十二甲基环六 硅氧烷)及其混合物。在最优选的实施方式中，环状硅氧烷是环五硅氧烷。环状硅氧烷占本发明组合物的按重量计约30-80 %，优选约45-65 %，更优选约 55-65%。硅氧烷封闭液是聚烷基硅氧烷，其具有约50cSt和500cSt之间、优选约100至 350cSt之间的粘度。适合的聚烷基硅氧烷包括，但不限于，聚(二甲基硅氧烷)、聚(甲基 乙基硅氧烷)、聚(甲基苯基硅氧烷)及其混合物。特别优选具有约200cSt粘度的聚二甲 基硅氧烷。硅氧烷封闭液占本发明组合物的按重量计约1-15%之间、优选约2-10%之间、 更优选约3-7%之间。硅氧烷封闭凝胶是硅氧烷弹性体在硅氧烷油中的分散液。特别适合的弹性体是交 联硅氧烷聚合物，其具有超过100，000 (例如，在约100，000和10，000，000之间)的平均分
子量。适合的实例包括，但不限于，交联硅氧烷(例如，交联二甲基硅氧烷或二甲基硅氧烷 衍生物)、共聚物如硬脂酰基甲基-二甲基硅氧烷共聚物、聚硅氧烷-11 (乙烯基封端硅氧烷 和(甲基羟基二甲基)聚硅氧烷在环甲基硅酮存在的情况下反应形成的交联硅氧烷橡胶)、 鲸蜡硬脂基(cetearyl) 二甲基硅氧烷/乙烯基二甲基硅氧烷交聚物(交联有乙烯基二甲 基聚硅氧烷的鲸蜡硬脂基二甲基硅氧烷的共聚物)、二甲基硅氧烷/苯基乙烯基二甲基硅 氧烷交聚物(交联有苯基乙烯基二甲基硅氧烷的二甲基聚硅氧烷的共聚物)以及二甲基硅 氧烷/乙烯基二甲基硅氧烷交聚物(交联有乙烯基二甲基硅氧烷的二甲基聚硅氧烷的共聚 物)。本发明的优选组合物包含聚硅氧烷-11。硅氧烷油分散剂可以是能够分散弹性体的任何硅氧烷液体。优选其是非挥发性硅 氧烷液体。适合的实例包括，但不限于，二甲基硅氧烷、苯基三甲基硅氧烷、苯基二甲基硅氧 烷、二甲基硅氧烷共聚醇以及烷基二甲基硅氧烷共聚醇。优选地，封闭凝胶是聚硅氧烷-11 在苯基三甲基硅氧烷中的分散液。封闭凝胶占本发明组合物的按重量计约10-60%之间、优 选约20-50%之间、以及更优选约30-40%之间。硅氧烷弹性体联合硅氧烷封闭液为在疤痕 上形成的最终膜提供有利的弹性。这在皮肤特别易动的关节处和脸部上是尤其有益的。有机硅树脂粉末可以是化妆品领域中已知的许多成膜有机硅树脂中的一种。硅倍 半氧烷(Silsesquioxanes)——由通式(R3Si03/2)x近似表示——是特别适合的。硅倍半氧 烷通常通过烷氧基_和卤-烷基硅烷前体的部分水解来制备，其结构不清楚，为不溶性交联 材料，由R3Si0-、-0SiR20-和1^(0-)3单体单元的组合组成。R基团一般是甲基，但可以部 分被低级烷基、乙烯基和苯基所置换，以便对聚合物的物理性质进行改性。具有4-8 y m粒 子大小的聚甲基硅倍半氧烷(R = CH3)优选用于本发明中。有机硅树脂粉末占本发明组合物的按重量计约1-10%之间、优选约1-5%之间、以及更优选约2-3%之间。除添加有机硅 树脂粉末所赋予的流变学和触觉性质外，硅倍半氧烷能够将另外的材料分散在化妆品组合 物中，如颜料。抗坏血酸脂肪酸酯是用单个或多个脂肪酸基团酰化的抗坏血酸及它们的盐，其中 脂肪酸通常具有8至24碳原子。多种四(C8-C24酰基)抗坏血酸及其盐可商业获得。优 选更加抗氧化的抗坏血酸饱和脂肪酸酯，包括，但不限于，抗坏血酸月桂酸酯、抗坏血酸豆 蔻酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸异棕榈酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯和抗坏血酸山嵛酸酯 及它们的盐，例如抗坏血酸硬脂酸镁。优选抗坏血酸四异棕榈酸酯。酯可以使用氢化天然 油或脂肪或其馏分来制备，因此除相应于材料标称特性的酯之外可以含有小量的各种混合 酯。从低芥酸菜子油制备的抗坏血酸硬脂酸酯例如一般含有约4%棕榈酸酯残留。抗坏血 酸酯是任选的组分，但优选存在于本发明的组合物中。抗坏血酸酯的量可以在组合物的按 重量计约0. 1和2%之间，在一些实施方式中，在约0.2和之间，以及在又一其它实施方 式中，在约0. 3和0. 7%之间。作为任选的成分，除可达按重量计约2%外，抗坏血酸酯也可 以以按重量计约0和0. 之间的任何量而存在。因此，抗坏血酸酯或其盐可以以例如按 重量计约0. 01和2%之间而存在。本领域的技术人员会认识到维生素C的有益抗氧化效 果——尤其当其涉及伤口愈合时。参见，例如Lund，C. C. ；Crandon, J. H. "Ascorbic Acid and Human Wound Healing,，，Annals of Surgery, 1941, 776-790。
实施例1.示例性组合物的制备(实施例1)搅拌环五硅氧烷(585g)、聚硅氧烷-lKGransil PM-Gel) (350g)的苯基三甲基 硅氧烷分散液和聚二甲基硅氧烷200cSt(40g)并且缓慢加热到50°C。在进行加热的同时， 添加聚甲基硅倍半氧烷粉末，^SiimCTospearl 2000B) (25g)，接着添加抗坏血酸四异棕 榈酸酯(0.5g)。在50°C下搅拌该混合物直至均勻，然后冷却至室温。2.体内试验(兔耳模型)使用皮肤活检打孔器和解剖显微镜，在四只3-kg新西兰白兔每只耳腹侧表面上 造成7-mm的伤口(每只耳朵6个伤口)。伤口包括完全去除上皮细胞、真皮和软骨膜。将 伤口用聚氨酯膜覆盖直至完全愈合(17天)。然后通过局部施用实施例1的硅凝胶组合物，将一只耳朵上的伤口每天治疗1次， 治疗18天。另一只耳朵上的6个伤口作为未治疗的对照。在实验的第36天将动物处死。收获疤痕组织，在疤痕的最高点切成两部分，并且使用苏木精和伊红染色来处理， 以用于组织学分析。对治疗不知情的观察者通过在100X放大倍率下测量“疤痕增生指数” 来对疤痕增生进行定量。疤痕增生指数计算为疤痕真皮面积(S)除以正常真皮面积(N)，后 者基于邻近的、未受伤的皮肤中真皮的高度(R. Reid等，J PlastReconstr Aesthet Surg. (2006)，60 64-72)。对照动物(N = 20)中平均疤痕增生指数是1. 68，而治疗动物(N = 19)中平均疤 痕增生指数是1. 40(与对照相比，p = 0. 007，独立样本t检验)。3.临床结果对大手术面部疤痕每天施用，2个月后导致症痕组织的量和明显性实质性地减小(图1)。
权利要求
组合物，其包含环状硅氧烷；硅氧烷封闭液；硅氧烷封闭凝胶，和有机硅树脂粉末。
2.权利要求1所述的组合物，进一步包含抗坏血酸酯或其盐。
3.权利要求1所述的组合物，其中所述环状硅氧烷占所述组合物的按重量计30-80%。
4.权利要求3所述的组合物，其中所述环状硅氧烷占所述组合物的按重量计45-65%。
5.权利要求4所述的组合物，其中所述环状硅氧烷占所述组合物的按重量计55-65%。
6.权利要求1所述的组合物，其中所述硅氧烷封闭液是具有50cSt和500cSt之间粘度的聚烷基硅氧烷。
7.权利要求6所述的组合物，其中所述粘度在IOOcSt和350cSt之间。
8.权利要求6所述的组合物，其中所述聚烷基硅氧烷选自聚(二甲基硅氧烷)、聚(甲 基乙基硅氧烷)、聚(甲基苯基硅氧烷)及其混合物。
9.权利要求8所述的组合物，其中所述聚烷基硅氧烷是聚二甲基硅氧烷以及所述粘度 是 200cSt。
10.权利要求1所述的组合物，其中所述硅氧烷封闭液占所述组合物的按重量计1-15%。
11.权利要求10所述的组合物，其中所述硅氧烷封闭液占所述组合物的按重量计2-15%。
12.权利要求11所述的组合物，其中所述硅氧烷封闭液占所述组合物的按重量计3-7%。
13.权利要求1所述的组合物，其中所述硅氧烷封闭凝胶是硅氧烷弹性体在硅氧烷油 中的分散液。
14.权利要求13所述的组合物，其中所述硅氧烷弹性体是交联硅氧烷聚合物，其具有 约100，000和10，000，000之间的平均分子量。
15.权利要求14所述的组合物，其中所述交联硅氧烷聚合物选自交联二甲基硅氧烷、 硬脂酰基甲基_ 二甲基硅氧烷共聚物、聚硅氧烷-11、鲸蜡硬脂基二甲基硅氧烷/乙烯基二 甲基硅氧烷交聚物、二甲基硅氧烷/苯基乙烯基二甲基硅氧烷交聚物和二甲基硅氧烷/乙 烯基二甲基硅氧烷交聚物。
16.权利要求15所述的组合物，其中所述交联硅氧烷聚合物是聚硅氧烷-11。
17.权利要求13所述的组合物，其中所述硅氧烷油选自苯基三甲基硅氧烷、苯基二甲 基硅氧烷、二甲基硅氧烷共聚醇和烷基二甲基硅氧烷共聚醇。
18.权利要求17所述的组合物，其中所述硅氧烷油是苯基三甲基硅氧烷。
19.权利要求1所述的组合物，其中所述有机硅树脂粉末是硅倍半氧烷。
20.权利要求1所述的组合物，其中所述有机硅树脂粉末占所述组合物的按重量计 1-10%。
21.权利要求20所述的组合物，其中所述有机硅树脂粉末占所述组合物的按重量计 1-5%。
22.权利要求21所述的组合物，其中所述硅氧烷粉末占所述组合物的按重量计2-3%。
23.权利要求19所述的组合物，其中所述硅倍半氧烷是聚甲基硅倍半氧烷。
24.权利要求2所述的组合物，其中所述抗坏血酸酯或其盐包含具有8至24个碳原子 的脂肪酸酯。
25.权利要求2所述的组合物，其中所述抗坏血酸酯或其盐选自抗坏血酸月桂酸酯、抗 坏血酸豆蔻酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸异棕榈酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、抗坏血酸 四异棕榈酸酯和抗坏血酸山嵛酸酯及它们的盐。
26.权利要求2所述的组合物，其中所述抗坏血酸酯或其盐占所述组合物的按重量计 0. 1和2%之间。
27.权利要求26所述的组合物，其中所述抗坏血酸酯或其盐占所述组合物的按重量计 0. 2和之间。
28.权利要求27所述的组合物，其中所述抗坏血酸酯或其盐占所述组合物的按重量计 0. 3和0. 7%之间。
29.权利要求1所述的组合物在制备用于治疗伤口以减少疤痕形成的药物中的应用。
30.权利要求29所述的应用，其中权利要求1所述的组合物进一步包含抗坏血酸酯或其盐。
全文摘要
本发明是包含环状硅氧烷、硅氧烷封闭液、硅氧烷封闭凝胶和有机硅树脂粉末的组合物。该组合物用于伤口愈合。
文档编号A61L15/22GK101854959SQ200880109515
公开日2010年10月6日 申请日期2008年9月30日 优先权日2007年9月30日
发明者I·帕莱弗斯基, N·威尔森 申请人:威朗国际制药公司