含贝特类药物和他汀类药物的组合的多相的纳米结构化的组合物的制作方法

专利名称：：含贝特类药物和他汀类药物的组合的多相的纳米结构化的组合物的制作方法
技术领域：
：本发明大体涉及含贝特类药物(fibrate)和他汀类药物(statin)的多相组合物和制备所述组合物的方法。更具体地，这些多相组合物可用于降低进食-禁食吸收差异性(fed-fastedabsorptionvariability)和改善活性药物成分的口服生物利用度。
背景技术：
：高脂血症(也称为高脂蛋白血症或血脂异常)是指在血液中存在水平提高或水平异常的脂质和/或脂蛋白。混合性高脂血症是高胆固醇血症和高甘油三酯血症的常见形式，其特征在于增加的低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯浓度，经常伴有降低的高密度脂蛋白(HDL)。升高的甘油三酯水平(>5mmol/l)通常由极低密度脂蛋白(VLDL)(—类易于导致动脉粥样硬化的脂蛋白)的增加所示。脂质和脂蛋白异常在一般人群中是非常普遍的并成为严重的公共卫生问题。由于胆固醇(临床上最相关的脂质物质之一)对动脉粥样硬化的影响，高脂血症被认为是心血管疾病的高风险因素。高脂血症当妨碍供应心脏的冠状动脉循环或供应大脑的脑循环时总是变得症状严重，且通常被认为就中风、心脏病发作、各种心脏疾病(包括充血性心脏衰竭)和大多数心血管疾病而言是最重要的根本原因。根据2004年的美国数据，对于约65%的男性和47%的女性，动脉粥样硬化性心血管疾病的首要症状是心脏病发作或心脏性猝死(在症状发病的一小时内死亡)。已开发出各种药物(具体为降血脂药如贝特类药物和他汀类药物)并用于治疗高脂血症。贝特类药物是一类两亲性羧酸化合物，其是过氧化物酶体增生物活化受体-a(peroxisomeproliferator-activatedreceptor-alpha,PPARa)激动剂且在结构上含有芳族基团作为亲脂性部分和含有羧酸或其酯作为亲水性部分。贝特类药物用于代谢障碍，主要是高胆固醇血症。代表性的贝特类药物包括但不限于苯扎贝特(即Bezalip)、5环丙贝特(即MQdalim)、氯贝丁酯(即Atromid-S)、吉非贝齐(S卩Lopid:)和非诺贝特(即TriCor)。他汀类药物是HMG-CoA还原酶抑制剂，其在结构上含有多个芳环或其它不饱和环，一个或多个羟基，和羧酸、酯或内酯。他汀类药物广泛用作在患有心血管疾病或面临心血管疾病危险的人们中降低胆固醇水平的药物。代表性的他汀类药物包括但不限于阿托伐他汀(即Lipitor)、西立伐他汀(即Lipobay或Baycol)、氟伐他汀(即Lescol或LescolXL)、洛伐他汀(即Mevacor或Altocor)、美伐他汀、匹伐他汀(即Livalo或Pitava)、普伐他汀(即Pravachol、Selektine或Lipostat)、罗苏伐他汀(即Crestor)和辛伐他汀(即Zocor)。不同他汀类药物的降ldl效力是不同的。西立伐他汀是最有效的，接着是(以效力降低的次序)罗苏伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀。然而，西立伐他汀由于严重副作用率高而在2001年退出市场。匹伐他汀的相对效力还没有充分确定。贝特类药物和他汀类药物均为降血脂药，但通过不同的生物学机制来发挥作用。贝特类药物活化PPAR，尤其是PPARa，其是一类调节碳水化合物、脂肪代谢和脂肪组织分化的细胞内受体。PPAR的活化导致DNA上促进脂质代谢的多种基因的转录。这增加了脂蛋白脂肪酶的合成，因此增加了甘油三酯的清除。他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶来降低胆固醇，所述HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的甲羟戊酸途径的限速酶。对肝中该酶的抑制可刺激LDL受体，这导致LDL从血流中的清除提高和血液胆固醇水平的降低。在使用他汀类药物一周之后可以看到最初效果且在四至六周之后达到最大作用。如下表中所示，贝特类药物更有效地改变HDL和甘油三酯水平，而他汀类药物在调节LDL方面更出色-因此，这些药物的组合可提供显著的治疗益处。表1在他汀类药物和贝特类药物之间的功效对比已知贝特类药物(一般地)和非诺贝特(具体地)的水溶性是差的。当通过口服或其它给药途径给药时，活性药物成分(API)如贝特类药物的差水溶性总是引起显著的生物利用度问题。这是由于难以使API在水性生物体系中被生物利用。在制剂意在用于口服给药的情况下，水溶性差的API如贝特类药物易受药物吸收不充分的影响，或以宽广可变的药物吸收速率和/或宽广可变的药物吸收程度被吸收(即在进食状态和禁食状态之间的可变摄取)。贝特类药物(具体为非诺贝特)在原形下显示出低的口服生物利用度和显著的进食/禁食差异性。某些水溶性差的API从未实现商业化，这是因为它们在生物环境下不能有效地溶解，由此没有显示出可接受的体内治疗活性。另外，在药物的水溶性是差的情况下，给药以实现可接受的治疗活性水平所需要的水溶性差的API的量可能过高，且可能6导致不可接受的毒性。他汀类药物具有宽范围的生物利用度和食物相互作用。参见例如AmericanFamilyPhysician,2002,Vol.65,No.6,page1173。例如，辛伐他汀的生物利用度小于5%，而氟伐他汀的生物利用度为约24%。此外，他汀类药物以约30%(洛伐他汀)至98%(氟伐他汀)的比率被吸收。对于食物相互作用，洛伐他汀的生物利用度在进食状态下提高，而普伐他汀、阿托伐他汀和氟伐他汀的生物利用度在进食状态下降低。不同他汀类药物的生物利用度和食物相互作用是有差异的，这必然使选择他汀类药物用于治疗患者变得复杂。在他汀类药物和贝特类药物如非诺贝特的组合剂型中，在给定剂量水平的他汀类药物的存在下，摄入食物或不摄入食物可导致意外高水平或意外低水平的活性贝特类药物。这种贝特类药物血中水平的控制缺乏可潜在地导致不希望的副作用如肌病和横纹肌溶解，这些副作用先前有时由单独的他汀类药物引起，有时由贝特类药物和他汀类药物引起(当向患者同时给药时，具体为由同时给药的吉非贝齐和洛伐他汀引起)。给药他汀类药物和贝特类药物的单独剂型也可引起差异性摄取任一药物的可能性，例如当患者由于服用与治疗患者病症所需要的剂量相比较多或较少剂量的任一单独药物而过量或不足量地服用一种或另一种单独剂型时。这可在以下情况下发生患者忘记服用一种或另一种药物剂型，或患者忘记他或她已经服用一种或另一种药物剂型并随后第二次或甚至第三次或更多次服用一种或两种所述药物的剂型。这在老年患者和记忆缺失患者中可能是尤其普遍的。减小API的粒度(particlesize)可导致表面积的增加，这可导致较大的水溶性和/或较好的溶出性。已经使用技术如微沉淀(microprecipitation)、微粉化(micronization)、研磨(milling)、勻化(homogenization)、超临界流体粒子生成(supercriticalfluidparticlegeneration)等来减小API的粒度。示例性的研磨技术通常包括干法研磨和湿法研磨。然而，干法研磨不会提供额外的益处如表面稳定化、湿润性增加或分散性改善，而湿法研磨就多种API而言可能是价格不可接受的。有几种商业技术可解决这些问题，即来自elanDrugTechnologies的NanoCrystal技术、来自BaxterBioPharmaSolutions的NanoEdge技术、来自SkyePharma的InsolubleDrugDelivery(IDD)技术和来自Eurand的Biorise技术。然而，甚至在微粉化之后，贝特类药物在其生物吸收和生物利用度方面仍具有高的进食_禁食差异性。因此，本领域强烈需要高性价比的将贝特类药物和他汀类药物的组合药物组合物配制成呈现出最佳体内效力的合适剂型的方法。具体地，需要贝特类药物和他汀类药物的组合药物组合物的口服剂型，其呈现出降低的进食/禁食吸收差异性，或当在进食和禁食状态下给药时呈现出相似或生物等效的吸收分布。还希望贝特类药物和他汀类药物的组合药物组合物的该口服剂型可降低在药物组合物中使用的活性药物成分(“API”)的有效量，由此降低API的潜在副作用。
发明内容在一方面，本发明提供了呈口服剂型的含多相药物组合物的药物制剂。所述多相药物组合物包含(a)贝特类药物或其可药用盐、酯、水合物、活性代谢物或前药；(b)他汀类药物或其可药用盐、酯、水合物、活性代谢物或前药；(c)溶剂；(d)非混溶性液体；(e)稳定剂；和(f)水；其中所述贝特类药物或他汀类药物或这二者呈颗粒状态(particulatestate)禾口/或溶角军状态(solubilizedstate)。在本发明的一个实施方案中，所述多相药物组合物包含多于一种的稳定剂且所述非混溶性液体是非水混溶性的。在本发明的一个实施方案中，所述药物制剂还包含吸附载体。在本发明的一个实施方案中，所述多相药物组合物还包含非混溶性液体的球体(globule)且所述球体具有小于约lOiim的直径。在本发明的一个实施方案中，对在将所述多相药物组合物给药至在进食条件下的哺乳动物之后和在将所述多相药物组合物给药至在禁食条件下的哺乳动物之后进行比较，所述多相药物组合物在药物吸收量(平均AUC)和/或药物吸收速率(平均C_和/或平均了_)方面呈现出降低的差异性。图1为非诺贝特原料的粒度分布，其中平均粒度为57ym。图2为在使用适于本发明的美国临时专利申请60/779，420的方法来降低粒度之后的非诺贝特的粒度分布，其中非诺贝特纳米乳液小滴的平均粒度为60nm，且其中100%的非诺贝特粒子具有小于3um的粒度。将美国临时专利申请60/779，420的全部内容通过引用的方式并入本文。具体实施例方式A.定义除非另有说明，本申请使用的以下术语和短语意在具有以下含义当在本申请中使用商品名称时，本申请人意在独立地包括商品名称产品和所述商品名称产品的活性药物成分。出于本公开的目的且除非另有说明，所出现的名词既指单数也指复数。本申请使用的术语“约”表示近似于或接近于具体的术语、数值或数值范围。本领域技术人员应该理解的是，“约”基于使用其的上下文而可以在一定程度上变化。例如，术语“约”在使用其的上下文中可以表示具体的术语、数值或数值范围的至多士2%、士5%或士10%。当药物的代谢物产生治疗作用时，将其视为“活性代谢物”。“代谢物”是在代谢期间或在代谢过程如消化中产生或使用的任何物质。在药物使用中，术语“代谢物”通常是指在药物代谢期间产生的物质。本申请使用的术语“吸附载体”是指通常为固体的物质，其用于吸附(adsorb)和/或吸收(absorb)液体制剂。术语“API”为活性药物成分的缩写。本申请使用的API包括化合物及其可药用盐、酯、水合物、活性代谢物或前药。术语“AUC”为曲线下面积的缩写。AUC通常用于在药物代谢动力学中描述接受者所吸收的药物量。本申请使用的术语“纤维素”包括已知用在药物制剂中的各种形式的纤维素，包括但不限于乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulosephthalate)、微晶纤维素和它们的混合物。术语“C_”是指药物在其给药后观察到的最大血清浓度或最大血液浓度。C_通常用于在药物代谢动力学中描述药物在接受者中的吸收分布，例如数量或速率。“交联羧甲纤维素钠”为交联的羧甲基纤维素钠。“交聚维酮”为1-乙烯基-2-吡咯烷酮的水不溶性交联均聚物。“环糊精”是指一类含至少六个D_(+)_吡喃葡萄糖单元的环状寡糖。本申请使用的术语“乳化剂，，是指促进乳液形成的物质，且本申请使用的术语“乳液”表示非混溶性液体所形成的胶体。具体地，乳液是指一种非混溶性液体在另一种液体中的分散体。例如，本发明的非混溶性液体能够与本发明的溶剂形成乳液。“其酯(esterthereof)”表示非诺贝特或他汀类药物或这二者的任何酯，其中所述分子中的任何-C00H官能团被-C00R官能团代替，其中所述酯中的R部分是形成稳定酯部分的任何含碳基团，包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基和它们的经取代的衍生物。术语“其酯”包括但不限于其可药用酯。“脂肪酸”是指一大组一元酸(特别是在动物和植物的脂肪和油中发现的那些一元酸)中的任何成员。在一些实施方案中，所述脂肪酸具有直链或支链烷基或直链或支链烯基，它们具有6至22个碳，其中羧酸在碳链的一端。本申请使用的术语“球体”表示流体或半流体物质的球形小滴，即在溶剂或水中的非混溶性液体。“甘油酯”是指在一个或多个酸和甘油之间形成的酯。在一些实施方案中，所述酸是脂肪酸。中链甘油酯是含6至12个碳原子(或在一些实施方案中为6至10个碳原子)的中链脂肪酸的甘油酯。中链脂肪酸包括己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(C10)和月桂酸(C12)。长链甘油酯是含12至22个碳原子(或在一些实施方案中为12至18个碳原子)的长链脂肪酸的甘油酯。本申请使用的“降血脂药”是指促进血清中的脂质浓度降低的任何化合物。“脂质”是指一组有机化合物(包括但不限于脂肪、油、蜡、留醇和甘油三酯)中的任何一种，其不溶于水但可溶于非极性有机溶剂且触摸是油腻的。本申请使用的术语“胶束”表示构成胶粒的分子聚集体。典型的胶束是分散在液体胶体中的表面活性剂分子的聚集体。水溶液中的胶束通常形成聚集体，其中亲水性“头部”区域与周围溶剂接触且疏水性尾部区域被隔离在胶束中心内。这种类型的胶束被称为正相胶束(水包油型胶束)。反相胶束具有位于中心的头部基团且尾部延伸出来(油包水型胶束)。胶束的形状近似为球形。其它相形式(包括诸如椭球形、圆柱形和双层那样的形状)也是可能的。本申请使用的“微型海绵(microsponge)”是指能够吸附或吸收液体的多孔物质(porousmaterial)0本申请使用的术语“非混溶性液体”是指不溶于另一种液体(例如水和/或本发明的溶剂)的液体。非混溶性液体能够形成乳液。在本发明的一个实施方案中，非混溶性液体能够与水和/或本发明的溶剂形成乳液。本申请使用的术语“颗粒状态”表示给定物质的不溶性粒子。所述给定物质的一个实例是API。优选地，这些不溶性粒子为纳米粒子或微米粒子。“可药用盐”表示非诺贝特或他汀类药物或这二者的盐，其在合理的医药判断范围内适于与人类和低等动物的组织接触而无不适当的毒性、刺激性和变态反应等，这与合理的风险/益处比相称，所述可药用盐通常是水可溶或可分散的或是油可溶或可分散的，且就它们的预期用途而言是有效的。在可应用且与非诺贝特或他汀类药物的化学性质相容的情况下，所述术语包括可药用的酸加成盐和可药用的碱加成盐。合适的盐的列举参见例如S.M.Birgeetal.,J.Pharm.Sci.,1977,66,pp.1-19。“非磷脂(non-phospholipid)”是指不是磷脂。术语“磷脂”是指含磷的脂质，其主要由脂肪酸、磷酸基团和简单的有机分子即甘油构成。也可以将磷脂(phospholipid)称为憐月旨(phosphatide)。本申请使用的“水溶性差”或“水不溶性”是指在环境温度和压力及约pH7的情况下在水中的溶解度小于约20mg/mL，小于约10mg/mL，小于约lmg/mL，小于约0.lmg/mL,小于约0.01mg/mL或小于约0.001mg/mL的物质如API。本申请使用的“聚维酮”是1-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物，且具有宽范围的平均分子量。在一些实施方案中，所述聚维酮具有约2，500g/mol至约300，000g/mol或更大的平均分子量。本申请使用的术语“前药”是指当给药至生物体系时由于自发化学反应、酶催化化学反应、光解和/或代谢化学反应而生成药物物质(即活性成分)的任何化合物。因此，前药是治疗活性化合物的共价修饰类似物或潜在形式。“相对暴露(relativeexposure)”是基于AUC测量结果的百分比。所述百分比如下计算将一个AUC值指定为100%，并将其它AUC值表达为占所述100%AUC值的百分比。“其盐(saltthereof)”表示本发明的非诺贝特或他汀类药物或这二者的任何酸加成盐和/或碱加成盐；优选为其可药用盐。本申请使用的术语“溶解状态”表示给定物质的溶液相，或给定物质的乳液相，或给定物质的溶液相和乳液相，其中所述溶液相包括给定物质在溶剂、非混溶性液体或水中的完全溶液化；以及所述乳液相包括给定物质在乳液中的部分溶液化，其中所述给定物质通过微米胶束或纳米胶束来稳定化。所述给定物质的一个实例是API。“其溶剂化物(solvatethereof)”表示通过溶剂化(溶剂分子与溶质分子或溶质离子的组合)形成的贝特类药物或他汀类药物或这二者，或由溶质离子或溶质分子(贝特类药物或他汀类药物或这二者)与一个或多个溶剂分子组成的聚集体。本申请使用的术语“失水山梨醇”是指脱水的山梨醇。术语“淀粉”是指由直链淀粉和支链淀粉组成的复杂碳水化合物。“预糊化淀粉”是这样的淀粉，其已经被化学加工和/或机械加工以在水的存在下使所有颗粒或部分颗粒破裂且随后进行干燥。可对一些类型的预糊化淀粉进行改性以使它们具有可压缩性和可流动性。本申请使用的术语“受试者”是指可经历本申请所实施的制剂和方法所带来的有益效果的任何动物。虽然并非意在如此限制，但所述动物优选为哺乳动物，特别是人类。其它合适的动物的实例包括但不限于大鼠、小鼠、猴、狗、猫、牛、马、猪和羊等。“基本上相似”表示与所指定的事物在很大范围/程度上是相似的。本申请使用的术语“糖脂肪酸”是指连接有糖部分的脂肪酸。术语“T_”是指达到C_的时间。T_通常用于在药物代谢动力学中描述药物在接受者中的吸收速率。本申请就API剂量而使用的术语“治疗有效量”是指提供特定药理学应答的剂量，其是就将所述API给药至相当大数目的需要这种治疗的受试者而言的。应该强调的是，在具体情况下给药至具体受试者的“治疗有效量”对于100%的就特定疾病而治疗的患者未必都是有效的，且在治疗本申请描述的疾病中未必总是有效的，尽管本领域技术人员认为这样的剂量是“治疗有效量”。本领域技术人员可容易理解的是，以下确定为属于一个类别(例如吸附载体、聚合物载体、磷脂载体、可药用添加剂或其它载体或添加剂)的一些物质可落在一个或多个其它类别中，尽管仅将所述物质列在一个类别中。例如，硅酸镁铝既是吸附载体又是合成或半合成的聚合物载体。作为另一个实例，纤维素可以是吸附载体和聚合物载体。其它属于不止一个类别但仅列在一个类别中的这样物质可容易地被本领域技术人员所确定。B.呈固体和液体形式的多相组合物在一方面，本发明提供了呈口服剂型的含多相药物组合物的药物制剂。所述多相药物组合物包含(a)贝特类药物；(b)他汀类药物；(c)溶剂；(d)非混溶性液体；(e)稳定剂；和(f)水。在所述多相药物组合物中的贝特类药物或他汀类药物或这二者呈颗粒状态和/或溶解状态。适于本发明的贝特类药物的实例包括但不限于苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、吉非贝齐、非诺贝特、非诺贝酸及其任何两种或更多种的混合物。适于本发明的他汀类药物的实例包括但不限于阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀及其任何两种或更多种的混合物。所述贝特类药物和/或他汀类药物包括一种或多种呈其游离酸或游离碱形式的化合物或其可药用盐、酯、水合物、活性代谢物或前药。可用在所实施的药物制剂中的溶剂包括但不限于醇、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇甲基醚(methoxypolyethyleneglycol)、聚乙二醇、聚氧化乙烯、乙基二甘醇醚(ethoxydiglycol)、甘油三乙酸酯、二甲基亚砜、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯、甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、二乙二醇单乙基醚及其任何两种或更多种的混合物。示例性的醇包括但不限于脂族或芳族醇如苯甲醇、乙醇及其任何两种或更多种的混合物。示例性的聚乙二醇具有约200g/mol或更大的平均分子量，且所述聚乙二醇甲基醚具有约lOOOg/mol或更大的平均分子量。在其它实施方案中，所述聚乙二醇具有约lOOOg/mol至约20，000g/mol的平均分子量，且所述聚乙二醇甲基醚具有约lOOOg/mol至约20，000g/mol的平均分子量。可用在所实施的药物制剂中的非混溶性液体包括但不限于短链、中链或长链脂肪酸的甘油一酯、短链、中链或长链脂肪酸的甘油二酯、短链、中链或长链脂肪酸的甘油三酯、中链甘油酯、长链甘油酯、脂肪酸乙酯、丙二醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、甘油一辛酸酯、甘油二辛酸酯、甘油三辛酸酯、甘油一癸酸酯、甘油二癸酸酯、甘油三癸酸酯或其任何两种或更多种的混合物。非混溶性液体也包括植物油(vegetableoil)、坚果油(nutoil)、鱼油(fishoil)、猪油(lardoil)、矿物油(mineraloil)、角鲨烷(squalane)、三辛精(1，2，3_三辛酰基甘油)及其任意两种或更多种的混合物。例11如，以下物质是用在所实施的药物制剂中的非混溶性液体的各种实例扁桃仁油(甜)(almondoil(sweet))、杏仁油(apricotseedoil)、琉璃苣油(borageoil)、芸苔油(canolaoil)、椰子油(coconutoil)、玉米油(cornoil)、棉籽油(cottonseedoil)、鱼油(fishoil)、霍霍巴豆油(jojobabeanoil)、猪油(lardoil)、亚麻籽油(经煮沸)(linseedoil(boiled))、澳洲坚果油(macadamianutoil)、中链甘油三酯、矿物油、橄榄油(oliveoil)、牛至油(origanumoil)、花生油(peanutoil)、红花油(saffloweroil)、麻油(sesameoil)、大豆油(soybeanoil)、葵花籽油(sunflowerseedoil)、小麦胚芽油(wheatgermoil)、矿物油(轻质)(mineraloil(light))、DL_a-生育酚、油酸乙酯、亚油酸乙酯、甘油山嵛酸酯、甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油棕榈/砸脂酸酯(glycerylpalmitostearate)、亚油酸、亚麻酸、油酸、棕榈/砸脂酸(palmitostearicacid)、薄荷油(peppermintoil)、聚甘油油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇三油酸酯、硬脂酸、三缩四甘油单油酸酯(tetraglycerylmonooleate)或其任何两种或更多种的混合物。在本发明的优选实施方案中，所述非混溶性液体是非水混溶性的即不是与水混溶的。可用在所实施的药物制剂中的稳定剂包括但不限于非磷脂表面活性剂、非苯酚聚乙二醇醚、失水山梨醇酯、聚乙二醇酯、嵌段聚合物、丙烯酸(酯)聚合物、乙氧基化脂肪酸、乙氧基化醇、乙氧基化脂肪酸酯、甘油一酯、基于硅的表面活性剂、聚山梨醇酯、Tergitol、糖脂肪酸酯、蔗糖单脂肪酸酯、蔗糖二脂肪酸酯、蔗糖三脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油化合物、聚氧乙烯失水山梨醇醚脂肪酸酯、聚氧乙烯单脂肪酸酯、聚氧乙烯二脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、甘油单脂肪酸酯、甘油二脂肪酸酯、甘油三脂肪酸酯、聚氧乙烯单C8-C22脂肪酸酯或聚氧乙烯二C8-C22脂肪酸酯的混合物、甘油单C8-C22脂肪酸酯、甘油二C8-C22脂肪酸酯、甘油三(8-(22脂肪酸酯或其任何两种或更多种的混合物。例如，所述稳定剂可以是ARLACEL、BRIJ、CremophoreRH-40、甘油单硬脂酸酯、PEMULEN、Pluronics、聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧化烯(35)蓖麻油(polyoxyl35castoroil)、聚氧化烯(40)氢化蓖麻油(polyoxyl40hydrogenatedcastoroil)、聚氧化烯(60)S化蓖麻油(polyoxyl60hydrogenatedcastoroil)、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚月桂酸酯、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚棕榈酸酯、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚硬脂酸酯、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚油酸酯、聚氧化烯(40)硬脂酸酯(polyoxyl40stearate)、聚氧化烯(40)油酸酯(polyoxyl40oleate)、聚氧化烯(20)十六/十八烷基醚(polyoxyl20cetostearylether)、聚氧化烯(10)油基醚(polyoxyl10oleylether)、磺基琥珀酸二辛酯钠、月桂基硫酸钠、SPAN、TERGIT0LNP-40、TERGIT0LNP-70、DL-a-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(DL-a-tocopherylpolyethyleneglycolsuccinate)、TWEEN20,TWEEN60,TWEEN80或其任何两种或更多种的混合物。在本发明的实施方案中，所述药物制剂包含一种或多种稳定剂。液体形式的药物组合物在整个药物工业中是普遍的，它们以溶液组合物、悬浮液组合物、乳液组合物等形式存在。尽管液体剂型是方便的形式(特别是就儿科应用和老年医学应用而言)，但将这些液体组合物转化成固体剂型(即片剂或胶囊剂)既可显著地增加患者的顺应性又可显著地增加产品的商业价值。简单的基于水的溶液剂或悬浮剂可如下转化成相应的固体剂型例如与合适的冷冻保护剂一起进行冷冻干燥，将所得到的物质与一种或多种合适的稀释剂混合，然后填充到胶囊中或压制成片剂。在所述口服剂型为固体剂型的情况下，本申请所实施的药物制剂包含多相药物组合物和吸附载体(adsorbentcarrier)0在不受理论束缚的情况下，吸附载体对存在于多相药物组合物中的非混溶性液体(在一些实施方案中为油)进行吸附以有助于固体剂型药物制剂的形成。用在所实施的药物制剂中的合适的吸附载体包括多孔物质、粘土、硅酸盐、基于纤维素的聚合物、微型海绵、其它合成聚合物或其任何两种或更多种的混合物。示例性的粘土包括凹凸棒石(attapulgite)、膨润土(bentonite)、高岭土(kaolin)、珍珠岩(perlite)、滑石(talc)、蛭石(vermiculite)、沸石(zeolite)或其任何两种或更多种的混合物。示例性的硅酸盐包括硅酸铝、硅酸镁铝、水合硅酸钙、胶体二氧化硅、硅镁铝(magnesiumaluminometasilicate)和其任何两种或更多种的混合物。示例性的基于纤维素的聚合物包括羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、粉状纤维素(powderedcellulose)或其任何两种或更多种的混合物。适于用作吸附载体的其它合成聚合物包括交联丙烯酸(酯)聚合物(cross-linkedacrylicpolymer)、聚丙烯、聚氨酉旨泡沫(polyurethanefoam)或其任何两种或更多种的混合物。可用在所实施的固体剂型中的其它吸附载体包括但不限于碳酸钙、无水磷酸氢f丐(calciumphosphatedibasicanhydrous)>li^StMl11}—/-K^^l(calciumphosphatedibasicdehydrate)、磷酸钙(calciumphosphatetribasic)、硫酸钙、乳糖、碳酸镁、氧化镁、甘露醇、二氧化硅、淀粉羟乙酸钠(sodiumstarchglycolate)、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖或其任何两种或更多种的混合物。其它赋形剂、载体和添加剂也可包括在所实施的固体剂型中。可使用这样的其它载体和添加剂以赋予所述药物制剂以粘合性、着色性、压缩性、填充性、矫味性、润滑性和/或防腐性，或这样的其它载体和添加剂可用于本领域技术人员已知的其它目的。例如，其它载体和添加剂可包括但不限于聚合物载体、磷脂载体、润滑剂、抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂、甜味剂、挥发油和/或其任何两种或更多种的混合物。本申请使用的术语“赋形剂”、“载体”和“添加剂”是可相互交换的。可用在所实施的药物制剂中的示例性的聚合物载体包括但不限于卡波姆(carbomer)、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、环糊精、环糊精、多库酯钠(ducosatesodium)、羟丙基-环糊精、、-环糊精、聚阴离子性-环糊精、磺基丁基醚-7-0-环糊精、甲基丙烯酸共聚物、泊洛沙姆(poloxamer)、聚右旋糖(polydextrose)、聚氧化乙烯、聚甲基丙烯酸酯聚合物、聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物(ammoniomethacrylatecopolymer)、聚(丙烯酸乙酯_甲基丙烯酸甲酯_甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵)(polykthylacrylate-methylmethacrylate-trimethylammonioethylmethacrylatechloride)、聚(丙j；希酸乙酉旨-甲基丙烯酸甲酯)、多糖、平均分子量为约20，000至约200，000g/mol的聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷/乙酸乙烯酯、平均分子量为约2，500至约300，000g/mol的聚维酮、淀粉羟乙酸钠或其任何两种或更多种的混合物。示例性的多糖包括但不限于阿拉伯胶(acacia)、海藻酸(alginicacid)、角叉菜胶(carrageenan)、角豆胶(ceratonia)、壳聚糖(chitosan)、可压缩糖(compressiblesugar)、糖粉(confectioner'ssugar)、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精(dextrin)、右旋糖(dextrose)、果糖(fructose)、富马酸(fumaricacid)、明胶(gelatin)、葡萄糖(glucose)、甘油山箭酸酉旨(glycerylbehenate)、瓜尔豆胶(guargum)、乳糖醇(lactitol)、乳糖、麦芽糖糊精、麦芽糖、甘露醇、聚右旋糖、聚甲基丙烯酸酯、预糊化淀粉、海藻酸钠、山梨醇、淀粉、可灭菌玉米淀粉(sterilizablemaize)、蔗糖、糖球(sugarsphere)、西黄蓍胶(tragacanth)、海藻糖(trehalose)、木糖醇(xylitol)或其任何两种或更多种的混合物。一些聚合物载体也可以是本领域公知的崩解剂、压缩助剂(compressionaid)或粘合剂。例如，崩解剂可包括但不限于基于纤维素的聚合物、多糖、其它物质例如交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、多库酯钠、硅酸镁铝、胶体二氧化硅、磷酸钙、聚维酮或其任何两种或更多种的混合物以及本领域技术人员已知的可用作崩解剂的其它物质和混合物。压缩助剂可包括但不限于多糖和基于纤维素的聚合物，也包括非聚合物质例如无机盐，所述无机盐包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化镁和氯化钠。粘合剂也可包括诸如多糖和其它合成或半合成聚合物那样的物质。可用在所实施的药物制剂中的示例性的磷脂载体包括但不限于二磷脂酰甘油、糖脂、磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂或其任何两种或更多种的混合物。示例性的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、甘油棕榈/硬脂酸酯(glycerylpalmitostearate)、甘油山嵛酸酯、轻质矿物油(lightmineraloil)、微粉化泊洛沙姆(micronizedpoloxamer)、聚乙二醇、L-亮氨酸和植物油。本申请所实施的液体剂型和/或固体剂型也可以包含可药用添加剂，例如但不限于抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂、甜味剂、挥发油或其任何两种或更多种的混合物。示例性的抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯(ascorbylpalmitate)、丁羟茴醚、丁羟甲苯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸盐、掊酸丙酯、焦亚硫酸钠、维生素E、维生素E酯或其任何两种或更多种的混合物。示例性的防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸丁酯(butylparaben)、山梨酸钙、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、二羟基丙硫醇、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、山梨酸钠、山梨酸或其任何两种或更多种的混合物。示例性的甜味剂包括但不限于阿司帕坦、甘草酸盐、甘草酸一铵、糖精、糖精钙、糖精钠、糖(sugar)、三氯半乳蔗糖(sucralose)或其任何两种或更多种的混合物。示例性的矫味剂包括但不限于茴香、香蕉、樱桃、巧克力、柠檬酸、柠檬、薄荷醇、柑橘(orange)、薄荷、菠萝、朗姆酒(rum)、柠檬酸钠、草莓、香草素、乙基香草素或其任何两种或更多种的混合物。示例性的着色剂包括但不限于FD&C蓝#1、FD&C蓝#2、FD&C绿#3、FD&C红#3、FD&C红#4、FD&C黄#5、FD&C黄#6、D&C蓝#4、D&C绿#5、D&C绿#6、D&C橙#4、D&C橙#5、氧化铁或其任何两种或更多种的混合物。示例性的挥发油包括但不限于滇荆芥油(balmoil)、月桂油(bayoil)、香柠檬油(bergamotoil)、柏木油(cedarwoodoil)、樱桃油(cherryoil)、肉桂油(cinnamonoil)、丁香油(cloveoil)、牛至油(origanumoil)、薄荷油(peppermintoil)或其任何两种或更多种的混合物。本申请所实施的药物制剂的口服剂型可以呈固体剂型或液体剂型。可以将所14述固体形式或液体形式配制成本领域技术人员已知的合适的剂型，例如胶囊剂、乳剂、片剂等。在一些实施方案中，所述多相药物组合物以约0.至约90wt%存在于所述药物制剂中。在一些实施方案中，API(即贝特类药物和他汀类药物的组合)以约0.1至约70wt%存在于所述药物制剂中。将液体多相制品转化成口服固体剂型已描述在美国临时申请60/857，511(标题为“MethodofPr印aringSolidDosageFormsofMu11i-PhasicPharmaceuticalCompositions”)中，将其全部内容通过引用的方式并入本文。就将药物口服、含服或直肠给药至受试者而言，固体剂型例如胶囊剂、片剂、锭剂和/或扁囊剂的使用是本领域公知的。本申请所实施的药物制剂可用于制备这样的胶囊剂、片剂、锭剂和/或扁囊剂。胶囊剂可以是硬胶囊剂或软胶囊剂，且可由本领域技术人员已知的各种物质来制备，所述物质包括但不限于纤维素物质、明胶、角叉菜胶、琼脂和果胶。当将这样的固体剂型置于含水介质中时，所述制剂崩解以释放活性药物成分。就将药物口服给药至受试者而言，液体剂型例如溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂、胶囊剂等的使用是本领域公知的。本申请所实施的药物制剂可用于制备这样的溶液剂、乳剂、胶囊剂等。胶囊剂可以是硬胶囊剂或软胶囊剂，且可由本领域技术人员已知的各种物质来制备，所述物质包括但不限于纤维素物质、明胶、角叉菜胶、琼脂和果胶。C.多相组合物和进食/禁食差异性所给药的多种药物，尤其是呈口服剂型的那些药物，易受由于在受试者的消化系统中存在或不存在食物而引起的生物利用度变化的影响。这样的差异性可如下证实当对受试者在进食前后所确定的值进行比较时，AUC、T_、C-或相对暴露发生变化。本发明的多相组合物可用于显著地减小或在某些情况下消除很多种药物的上述差异性。多相组合物是很多种活性药物成分的通用媒介物，且可用于但不限于递送水溶性差的化合物如贝特类药物。例如，将水溶性差的药物递送至患者往往是非常困难的。然而，既含颗粒状态API又含溶解状态API的多相组合物提供了用于口服、含服、阴道、鼻内、肠胃外或直肠给药上述药物的新途径。在一些实施方案中，可以将多相组合物描述为包含以不同相或不同形式分布在同一组合物中的药物，例如以微米颗粒或纳米颗粒形式和/或以溶解形式(即在油、溶剂和/或胶束中)。这样的组合物赋予所述API以显著增加的表面积-这主要是由于其分布在多个相中(即固体微米颗粒或固体纳米颗粒、微米乳液或纳米乳液和/或微米胶束或纳米胶束)。在多个实施方案中，所述API(例如贝特类药物、他汀类药物或这二者)在所述乳液和/或胶束的媒介物中(i)完全可溶，(ii)完全不溶，和/或(iii)部分可溶。这种相多样性(phasevariation)有助于改善口服制剂的生物利用度和减小口服制剂的进食/禁食差异性。此外，产生有效作用所需要的API的量可由于提高的生物利用度和降低的进食/禁食差异性而减少。API的剂量减少随后可降低所述API(例如罗苏伐他汀和西立伐他汀)的任何副作用。在一些实施方案中，所述口服剂型是固体剂型，而在其它实施方案中，其是液体剂型。多相组合物的其它细节披露在美国临时申请60/881，470(标题为“Multi-PhasicPharmaceuticalFormulationsofPoorlyffater-SolubleDrugsforReducedFed/FastedVariabilityandImprovedOralBioavailability”)中，将其全部内容通过引用的方式并入本文。15在一些所实施的方法中和在所实施的药物制剂中，所述多相组合物包含非混溶性液体的球体，且所述球体具有小于约lOym的直径。例如，所述球体的直径可以小于约9微米、小于约8微米、小于约7微米、小于约6微米、小于约5微米、小于约4微米、小于约3微米、小于约2微米、小于约lOOOnm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约290nm、小于约280nm、小于约270nm、小于约260nm、小于约250nm、小于约240nm、小于约230nm、小于约220nm、小于约210nm、小于约200nm、小于约190nm、小于约180nm、小于约170nm、小于约160nm、小于约150nm、小于约140nm、小于约130nm、小于约120nm、小于约llOnm、小于约lOOnm、小于约90nm、小于约80nm、小于约70nm、小于约60nm、小于约50nm、小于约40nm、小于约30nm、小于约20nm或小于约10nm。在一些所实施的方法和药物制剂中，所述多相组合物包含至少一部分呈颗粒形式的API即贝特类药物或他汀类药物或这二者。在一些实施方案中，所述颗粒形式的粒子的平均直径为约lnm至约10微米。在一些实施方案中，所述颗粒形式的粒子的平均直径小于约10微米。例如，所述粒子的平均直径可以小于约9微米、小于约8微米、小于约7微米、小于约6微米、小于约5微米、小于约4微米、小于约3微米、小于约2微米或为约1微米或更甚。在其它实施方案中，所述粒子的平均直径小于约1微米，例如为约lnm至约1微米。例如，所述API粒子(即所述贝特类药物或所述他汀类药物或这二者的粒子)的直径可以小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约290nm、小于约280nm、小于约270nm、小于约260nm、小于约250nm、小于约240nm、小于约230nm、小于约220nm、小于约210nm、小于约200nm、小于约190nm、小于约180nm、小于约170nm、小于约160nm、小于约150nm、小于约140nm、小于约130nm、小于约120nm、小于约llOnm、小于约lOOnm、小于约90nm、小于约80nm、小于约70nm、小于约60nm、小于约50nm、小于约40nm、小于约30nm、小于约20nm或小于约10nm。在本发明的一个实施方案中，优选地给药至哺乳动物如人类，当进行比较时，在禁食条件下给药的药物的AUC、Cmax、T_或它们的任意组合与在进食条件下给药的相同药物(和相同药物量)的AUC、C_、T_或它们的任意组合的差异小于约1000%、小于约900%、小于约800%、小于约700%、小于约600%、小于约500%、小于约400%、小于约300%、小于约200%、小于约100%、小于约90%、小于约80%、小于约70%、小于约60%、小于约50%、小于约40%、小于约30%、小于约25%、小于约20%、小于约15%、小于约10%、小于约9%、小于约8%、小于约7%、小于约6%、小于约5%、小于约4%、小于约3%、小于约2%或小于约1%。在本发明的另一个实施方案中，在进食条件下给药至哺乳动物如人类的本发明组合物与在禁食条件下给药至哺乳动物如人类的相同组合物是生物等效的。在本发明的另一个实施方案中，“生物等效性”根据规章制度来定义。在美国食品和药品监督管理局(U.S.FDA)的规章下，如果AUC和Cmax的90%置信区间(CI)为0.80至1.25(就规章目的而言测量结果与生物等效性不相关)，则两种产品或方法是生物等效的。EuropeanMedicine’sAgency(EMEA)最近采纳了U.S.FDA的上述规章，而先前EMEA有关显示生物等效性的规章要求AUC的90%CI为0.80至1.25以及Cmax的90%CI为0.70至1.43。在不受这些限制束缚的情况下，如下提供的实施例表明在大鼠模型中在进食状态和禁食状态之间生物利用度的变化程度可以减小。因此，在其中所述API为非诺贝特和阿托伐他汀的一些实施方案中，当在大鼠或大鼠模型中测试时，所述制剂所提供的在进食状态和禁食状态之间平均AUC的变化可以小于约90，000h*ng/ml、小于约85，000h*ng/ml、小于约80，000h*ng/ml、小于约75，000h*ng/ml、小于约70，000h*ng/ml、小于约65，000h*ng/ml或小于约60，000h*ng/mlo相对暴露也可用于表示进食/禁食差异性。因此，在其中所述活性剂为本申请描述的任何API(包括但不限于其中所述活性剂为非诺贝特的情况)的一些实施方案中，所述制剂所提供的在进食状态和禁食状态之间相对暴露的变化可以小于约1000%、小于约900%、小于约800%、小于约700%、小于约600%、小于约500%、小于约400%、小于约300%、小于约200%、小于约100%、小于约90%、小于约80%、小于约70%、小于约60%,小于约50%、小于约40%、小于约35%、小于约30%、小于约25%、小于约20%、小于约15%、小于约14%、小于约13%、小于约12%、小于约11%、小于约10%、小于约9%、小于约8%、小于约7%、小于约6%、小于约5%、小于约4%或小于约3%。在其它实施方案中，本发明提供了这样的制剂，其中(a)所述API为本申请描述的任何活性剂，包括但不限于贝特类药物、他汀类药物或这二者；和(b)当给药至哺乳动物时，所述制剂提供了在进食状态和禁食状态之间平均AUC、平均C_和/或平均T_的极小差异。在其它实施方案中，当在大鼠或大鼠模型中测试时，本发明的制剂所显示的在进食状态和禁食状态之间平均AUC的差异选自小于约90，000h*ng/ml、小于约85，000h*ng/ml、小于约80，000h*ng/ml、小于约75，000h*ng/ml、小于约70，000h*ng/ml、小于约65，000h*ng/ml、小于约60，000h*ng/ml、小于约55，000h*ng/ml、小于约50，000h*ng/ml、小于约45，000h*ng/ml、小于约40，000h*ng/ml、小于约35，000h*ng/ml、小于约30，000h*ng/ml、小于约25，000h*ng/ml、小于约20，000h*ng/ml、小于约15，000h*ng/ml禾口小于约10，000h氺ng/ml。在进食状态和禁食状态之间AUC的差异可以按多种方式来表示，包括但不限于在所确定的任何两个AUC值之间的差异百分比或在相对暴露值之间的差异。因此，在一些实施方案中，当给药至哺乳动物时，在禁食状态确定的平均AUC、平均C_和/或平均T_与在进食状态确定的平均AUC、平均C_和/或平均Tmax的差异百分比小于约1000%、小于约900%、小于约800%、小于约700%、小于约600%、小于约500%、小于约400%、小于约300%、小于约200%、小于约100%、小于约90%、小于约80%、小于约70%、小于约60%,小于约50%、小于约40%、小于约30%、小于约20%或小于约10%。在其它实施方案中，所述差异百分比选自小于约9%、小于约8%、小于约7%、小于约6%、小于约5%、小于约4%、小于约3%、小于约2%、小于约1%和小于约0.05%。在本发明的其它实施方案中，本发明提供了这样的制剂，其中(a)所述API可以是但不限于贝特类药物、他汀类药物或这二者；和(b)当给药至哺乳动物时，所述制剂所显示的在进食状态和禁食状态之间相对暴露的差异小于约1000%。在其它实施方案中，所述制剂所显示的在进食状态和禁食状态之间相对暴露的差异选自小于约900%、小于约800%、小于约700%、小于约600%、小于约500%、小于约400%、小于约300%、小于约200%、小于约100%、小于约90%、小于约80%、小于约70%、小于约60%、小于约50%、小于约1745%、小于约40%、小于约35%、小于约30%、小于约25%、小于约20%、小于约15%、小于约10%、小于约5%、小于约4%和小于约3%。本领域技术人员应该理解的是，贝特类药物和/或他汀类药物在本发明的药物制剂中的有效量可以根据经验来确定，且可以按纯的形式或按可药用盐、水合物、酯、活性代谢物或前药的形式(在这些形式存在的情况下)来使用。对于具体的组合物和给药方法，贝特类药物和/或他汀类药物在本发明的纳米颗粒组合物中的实际剂量水平可以变化以得到可有效实现所希望的治疗应答的所述API的量。因此，所选择的剂量水平取决于所希望的治疗作用、给药的途径、所给药的API的功效、所希望的治疗持续时间和其它因素。剂量单位组合物可以包含上述量或其约数(submultiple)，其中它们可用于构成日剂量。然而，应该理解的是，就任何特定患者而言的具体剂量水平可取决于多种因素待实现的细胞应答或生理学应答的类型和程度；所使用的特定药物或组合物的活性；所使用的特定药物或组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；药物的给药时间、给药途径和排泄速率；治疗的持续时间；与特定药物组合使用或同时使用的药物；和医药领域公知的其它因素。本领域技术人员可容易意识到的是，出于各种目的，所讨论的所有范围和比例可以且必然也描述了其中的所有亚范围和亚比例，且所有这些亚范围和亚比例也形成了本发明的部分和组群。可容易意识到的是，所列出的任何范围或比例充分地描述了所述范围或比例，并能使所述范围或比例被分成至少相等的两个范围或比例、三个范围或比例、四个范围或比例、五个范围或比例、十个范围或比例等。作为非限制性的实例，本申请讨论的每个范围或比例可容易地被分成下三分之一、中三分之一和上三分之一等。出于各种目的，在此将本说明书涉及的所有公开出版物、专利申请、专利出版物和其它文献(如果存在)引入作为参考，就如同专门并单独地表明各篇公开出版物、专利申请、专利出版物或其它文献被完整引入作为参考。在一定程度上排除包含在所引入作为参考的文本中的定义，所述程度是这些定义与本公开的定义矛盾。通过参考下述实施例，可更容易地理解以上大体描述的本发明，这些实施例以解释说明的方式来提供，而非意在对本发明进行限制。实施例制剂I对照品将非微粉化的非诺贝特粉末悬浮在羟丙基甲基纤维素(HPMC，E4M级)中，得到浓度为0.5衬％的悬浮液(48mg非诺贝特/克悬浮液)。对悬浮液进行非常充分的混合，得到不含团块和/或聚集物的均勻悬浮液。制剂II标准品使用研钵和研棒来研磨TriCor片剂(48mg非诺贝特/片)(得自AbbottPharma)，直到得到不含聚集物的物料。然后，将所述物料悬浮在1毫升纯净水中，得到均勻悬浮液。制剂III试验品I将非诺贝特(4.8克)与乙醇(8.8克)、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚油酸酯(polysorbate80)(9.4克)和大豆油(50.2克)混合。加入水(26.8克)，并使用桨式搅拌器来对全部混合物进行乳化。然后，所得到的乳液通过高压勻化(high-pressurehomogenization)(APV-1000)以10，OOOpsi(磅/平方英寸)处理三轮。制剂IV试验品II将非诺贝特(4.8g)与乙醇(15g)和中链甘油三酯(mediumchaintriglyceride)(40.0g,CrodamolGTCC)混合。对混合物进行温热(40°C)并轻轻混合以溶解非诺贝特。另外，将泊洛沙姆188(7.0g)溶于水(33.2g)中，形成溶液，接着将所述溶液加到上述非诺贝特溶液中。使用桨式搅拌器来对所得到的混合物进行乳化。乳液进一步通过高压勻化(APV-1000)以10，OOOpsi处理三轮。临床前研究在大鼠中如下进行研究使用口服强饲法以90mg非诺贝特/千克动物体重的剂量来给药制剂I-IV，然后观察作为时间函数的非诺贝酸的血液浓度。非诺贝酸是将非诺贝特给药至受试者所得到的活性初级代谢物。I期与对照品相比显示出改善的牛物利用度在第一期，在禁食条件下对对照品制剂、标准品制剂和试验品I制剂进行比较。在此初步研究中使用5只大鼠/组。给药每只大鼠以90mg非诺贝特/kg的单一剂量。就三组中的每组而言测量历时24小时的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)(与药物吸收量或生物利用度相关)、(；ax(药物在血液中的最大浓度)和T_(达到C_的时间)，且将数据提供在下表2中。表2在禁食大鼠中非诺贝特的生物利用度数据然后，使用剂量和平均AUC来计算每组的相对暴露(％)。“相对暴露”表示API在受试者中整体生物利用度的程度。相对暴露反映出就得到最好结果的制剂而言试验品制剂和对照品制剂的性能如何。在这种情况下，具有最好结果的制剂是标准品制剂(100%)，相对于所述标准品制剂对其它制剂进行归一化(normalize)。将该数据提供在表3中。表3在禁食大鼠中非诺贝特的相对暴露表2和3显示，当与对照品制剂进行比较时，标准品制剂和试验品I制剂都提供了非诺贝特口服生物利用度的改善。与试验品I制剂相比，标准品制剂提供了统计学上显著较高的生物利用度。1与对照品相比具有统计学上显著的增加(P<0.05，双侧t-检验)2与试验品I相比具有统计学上显著的增加(P<0.05，双侧t-检验)II期讲食/禁食差异件的消除在第二期，在进食条件和禁食条件下对标准品制剂和试验品II制剂进行比较。将大鼠分成4组(5只大鼠/组)(i)标准品-禁食，(ii)标准品_进食，(iii)试验品II-禁食，和(iv)试验品II-进食。每种制剂按单一口服剂量以与90mg/kg的非诺贝特剂量等同的量来给药，且评价了所得到的血液药物代谢动力学(表4)。表4在进食和禁食大鼠中非诺贝特的生物利用度如表4所示，就两种制剂中的每种而言，在进食条件和禁食条件下AUC的差异是统计学上不显著的。也就是说，就标准品制剂而言，在大鼠中在进食状态和禁食状态之间非诺贝特的生物利用度没有变化。就试验品II制剂而言，同样如此。如上所述，该数据可以用表5所示的相对暴露来表达。表5在进食和禁食大鼠中非诺贝特的相对暴露表5清楚地显示，与标准品制剂相比，试验品II制剂具有较高的相对暴露。当以AUC表示时，与标准品制剂相比，试验品II制剂所致的较高暴露提供了统计学上显著的改善。因此，可以得出的结论是，就改善口服生物利用度和减小进食/禁食差异性而言，试验品II制剂与目前市售的非诺贝特制品相比具有显著的改善。非诺贝特+阿托伐他汀制剂的制备非诺贝特和阿托伐他汀的多相组合物通过使用如下所述的操作和成分来得到在约40°C将非诺贝特和阿托伐他汀溶解/分散在乙醇和甘油三酯的组合中，接着冷却至室温。在室温将泊洛沙姆188溶解在水中，并通过桨式搅拌器将所得到的溶液与上述非诺贝特和阿托伐他汀的溶液混合15分钟。将所得到的粗乳液加到勻化器(APV1000)中并以10，000psi处理三个周期。该过程得到呈液体形式的非诺贝特和阿托伐他汀的多相组合物。将该液体多相制品转化成口服固体剂型可以通过美国临时申请60/857,511(feH%"MethodofPreparingSolidDosageFormsofMulti-PhasicPharmaceuticalCompositions")所述的操作来进行，将其全部内容通过引用的方式并入本文。表6非诺贝特+阿托伐他汀的制剂的成分非诺贝特+罗苏伐他汀制剂的制备非诺贝特和罗苏伐他汀的多相组合物通过使用下述成分和上面在非诺贝特+阿托伐他汀制剂的制备中所述的操作来得到，不同的是用罗苏伐他汀钙代替阿托伐他汀钙。表7非诺贝特+罗苏伐他汀的制剂的成分尽管已经就其优选实施方案具体显示和描述了本发明，但本领域技术人员应该理解的是，在不脱离本发明的主旨和范围的情况下可以在形式和细节方面进行前述和其它改变。因此，本发明不限于所描述和说明的确切形式和细节，而是落入所附权利要求书的范围内。权利要求一种呈口服剂型的含多相药物组合物的药物制剂，其中所述多相药物组合物包含(a)贝特类药物或其可药用盐、酯、水合物、活性代谢物或前药；(b)他汀类药物或其可药用盐、酯、水合物、活性代谢物或前药；(c)溶剂；(d)非混溶性液体；(e)稳定剂；和(f)水；其中所述贝特类药物或他汀类药物或这二者呈颗粒状态和/或溶解状态。2.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述多相药物组合物包含多于一种的稳定剂，且所述非混溶性液体是非水混溶性的。3.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述贝特类药物选自苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、吉非贝齐、非诺贝特、非诺贝酸及其任何两种或更多种的混合物。4.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述他汀类药物选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀及其任何两种或更多种的混合物。5.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述溶剂选自醇、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇甲基醚、聚乙二醇、聚氧化乙烯、乙基二甘醇醚、甘油三乙酸酯、二甲基亚砜、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯、甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、二乙二醇单乙基醚或其任何两种或更多种的混合物。6.如权利要求5所述的药物制剂，其中所述醇为苄醇、乙醇或其任何两种或更多种的混合物。7.如权利要求5所述的药物制剂，其中所述聚乙二醇具有约200g/mol或更大的平均分子量，且所述聚乙二醇甲基醚具有约lOOOg/mol或更大的平均分子量。8.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述非混溶性液体选自脂肪酸、中链甘油酯、长链甘油酯、脂肪酸乙酯、丙二醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、甘油一辛酸酯、甘油二辛酸酯、甘油三辛酸酯、甘油一癸酸酯、甘油二癸酸酯、甘油三癸酸酯、短链、中链或长链脂肪酸的甘油一酯、短链、中链或长链脂肪酸的甘油二酯、短链、中链或长链脂肪酸的甘油三酯或其任何两种或更多种的混合物。9.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述非混溶性液体选自植物油、坚果油、鱼油、猪油、矿物油、角鲨烷、三辛精(1，2，3_三辛酰基甘油)及其任何两种或更多种的混合物。10.如权利要求9所述的药物制剂，其中所述非混溶性液体为扁桃仁油(甜)、杏仁油、琉璃苣油、芸苔油、椰子油、玉米油、棉籽油、鱼油、霍霍巴豆油、猪油、亚麻籽油(经煮沸)、澳洲坚果油、中链甘油三酯、矿物油、橄榄油、牛至油、花生油、红花油、麻油、大豆油、葵花籽油、小麦胚芽油、矿物油(轻质)、DL-α-生育酚、油酸乙酯、亚油酸乙酯、甘油山嵛酸酯、甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油棕榈/硬脂酸酯、亚油酸、亚麻酸、油酸、棕榈/硬脂酸、薄荷油、聚甘油油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇三油酸酯、硬脂酸、三缩四甘油单油酸酯或其任何两种或更多种的混合物。11.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述稳定剂选自非磷脂表面活性剂、非苯酚聚乙二醇醚、失水山梨醇酯、聚乙二醇酯、嵌段聚合物、丙烯酸(酯)聚合物、乙氧基化脂肪酸、乙氧基化醇、乙氧基化脂肪酸酯、甘油一酯、基于硅的表面活性剂、聚山梨醇酯、Tergitol,糖脂肪酸酯、蔗糖单脂肪酸酯、蔗糖二脂肪酸酯、蔗糖三脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油化合物、聚氧乙烯失水山梨醇醚脂肪酸酯、聚氧乙烯单脂肪酸酯、聚氧乙烯二脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、甘油单脂肪酸酯、甘油二脂肪酸酯、甘油三脂肪酸酯、聚氧乙烯单C8-C22脂肪酸酯或聚氧乙烯二C8-C22脂肪酸酯的混合物、甘油单C8-C22脂肪酸酯、甘油二C8-C22脂肪酸酯、甘油三C8-C22脂肪酸酯或其任何两种或更多种的混合物。12.如权利要求11所述的药物制剂，其中所述稳定剂选自ARLACEL、BRIJ、CremophoreRH-40、甘油单硬脂酸酯、PEMULEN、PLUR0NIC、聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧化烯(35)蓖麻油、聚氧化烯(40)氢化蓖麻油、聚氧化烯(60)氢化蓖麻油、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚月桂酸酯、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚棕榈酸酯、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚硬脂酸酯、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚油酸酯、聚氧化烯(40)硬脂酸酯、聚氧化烯(40)油酸酯、聚氧化烯(20)十六/十八烷基醚、聚氧化烯(10)油基醚、磺基琥珀酸二辛酯钠、月桂基硫酸钠、SPAN、TERGIT0LNP-40,TERGIT0LNP-70,DL-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、TWEEN20,TWEEN60,TWEEN80或其任何两种或更多种的混合物。13.如权利要求1所述的药物制剂，其还包含吸附载体。14.如权利要求13所述的药物制剂，其中所述吸附载体为粘土、硅酸盐、基于纤维素的聚合物、微型海绵、多孔物质、其它合成聚合物或其任何两种或更多种的混合物。15.如权利要求14所述的药物制剂，其中所述吸附载体选自凹凸棒石、膨润土、高岭土、珍珠岩、滑石、蛭石、沸石、硅酸铝、硅酸镁铝、水合硅酸钙、胶体二氧化硅、硅镁铝、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、粉状纤维素、交联丙烯酸(酯)聚合物、聚丙烯、聚氨酯泡沫、碳酸钙、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、硫酸钙、乳糖、碳酸镁、氧化镁、甘露醇、二氧化硅、淀粉羟乙酸钠、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖及其任何两种或更多种的混合物。16.如权利要求13所述的药物制剂，其还包含一种或多种赋形剂，所述赋形剂选自聚合物载体、磷脂载体、抗氧化剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、防腐剂、甜味剂、挥发油或其任何两种或更多种的混合物。17.如权利要求16所述的药物制剂，其中所述多相药物组合物以约0.1至约90衬％存在。18.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述口服剂型为固体口服剂型或液体口服剂型。19.如权利要求18所述的药物制剂，其中所述固体剂型为胶囊剂、片剂、锭剂或扁囊剂。20.如权利要求18所述的药物制剂，其中所述液体剂型为溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆齐U、酏剂或胶囊剂。21.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述多相药物组合物还包含所述非混溶性液体的球体，且所述球体具有小于约10μm的直径。22.如权利要求21所述的药物制剂，其中所述球体的直径小于约9微米、小于约8微米、小于约7微米、小于约6微米、小于约5微米、小于约4微米、小于约3微米、小于约2微米、小于约lOOOnm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约290nm、小于约280nm、小于约270nm、小于约260nm、小于约250nm、小于约240nm、小于约230nm、小于约220nm、小于约210nm、小于约200nm、小于约190nm、小于约180nm、小于约170nm、小于约160nm、小于约150nm、小于约140nm、小于约130nm、小于约120nm、小于约llOnm、小于约lOOnm、小于约90nm、小于约80nm、小于约70nm、小于约60nm、小于约50nm、小于约40nm、小于约30nm、小于约20nm或小于约10nm。23.如权利要求1所述的药物制剂，其中呈颗粒状态的粒子的平均直径小于约1微米。24.如权利要求1所述的药物制剂，其中对在将所述多相药物组合物给药至在进食条件下的哺乳动物之后与在将所述多相药物组合物给药至在禁食条件下的哺乳动物之后进行比较，所述多相药物组合物在平均AUC、平均Cmax和/或平均Tmax方面呈现出降低的差异性。25.如权利要求24所述的药物制剂，其中当给药至哺乳动物时，所述药物制剂呈现出这样的在进食条件下的吸收分布，其与在禁食条件下给药的相同药物制剂的吸收分布基本上相似或生物等效。全文摘要本发明披露了呈口服剂型的含多相药物组合物的药物制剂。所述多相药物组合物含有(a)贝特类药物或其可药用盐、酯、水合物或前药；(b)他汀类药物或其可药用盐、酯、水合物或前药；(c)溶剂；(d)非混溶性液体；(e)稳定剂；和(f)水。所述贝特类药物或他汀类药物或这二者呈颗粒状态和/或溶解状态。该药物制剂能够降低进食/禁食差异性和改善口服生物利用度，多种活性药物成分易于受到所述口服生物利用度的影响。因此，本发明的药物制剂在进食状态下和在禁食状态下是生物等效的并具有改善的口服生物利用度。文档编号A61K9/00GK101854912SQ200880115277公开日2010年10月6日申请日期2008年9月8日优先权日2007年9月7日发明者罗伯特·李,迪尼什·谢诺伊申请人:诺瓦瓦克斯股份有限公司