专利名称：治疗脱离的视网膜的组合物及其生产方法
治疗脱离的视网膜的组合物及其生产方法本发明涉及用于治疗视网膜脱离的组合物。具体地，本发明与提供用于治疗眼下 部脱离的视网膜的“重”视网膜填塞物(或填塞，tamponade)有关。视网膜脱离是感觉神经性视网膜与其下方的色素上皮分离。不经治疗，视网膜脱 离可导致永久性视力损失(vision loss)或失明。视网膜脱离是由玻璃体对视网膜的牵引 所造成的。该牵引可以是“动态的”，即由眼运动以及因此产生的玻璃体与视网膜之间的相 对运动所造成的；或是“静态的”，即由视网膜表面上的膜的收缩所引起的。视网膜脱离与近 视、假晶状体、外伤、糖尿病有关并且通常是导致眼病患者失明的常见途径。在视网膜脱离与视网膜断裂(也称为穿孔、裂孔或撕裂)有关的情况下，流体获得 从玻璃体腔进入视网膜下间隙(subretinalspace)的通路。这种形式的视网膜脱离被称为 “孔源性”。有几种闭合视网膜断裂的有效方法。第一种方法包括在眼睛外部使用外植体以 扣住巩膜(如US 6547714中所述)。第二种方法包括内部填塞物的使用。内部填塞物是注 入玻璃体腔以封闭视网膜断裂的试剂。它们是与水不混溶的流体并与水形成界面。该流体 可以是气态的，如空气、六氟化硫(SF6)或全氟丙烷(C3F8)。可以以少量体积不加稀释而使 用这些气体或与空气混合使用并且可以完全填充玻璃体腔。液体包括全氟化碳液体、半氟 化烷烃或烯烃和硅酮油。在这些液体中，只有硅酮油可以在眼睛中耐受数周。长时间使用 任何其他液体将引起表现为炎症反应或组织学变化的视网膜毒性。还可以通过充气性视网膜固定术治疗视网膜脱离，借此将气泡注入玻璃体腔 (vitreous space)从而帮助将视网膜撕裂紧靠眼壁向后推。如果需要，该方法也可以结合 激光和低温外科手术技术使用。该类手术优选的气体通常为全氟丙烷(C3F8)或六氟化硫 (SF6),它们在与无菌空气混合后具有在眼睛中保持较长时间的性能。RU2235527公开了也 可以结合该技术使用的多种其他气体。最终，该气体被眼睛自身的固有液体所取代。最近， 对于氟基组合物的毒理学令人担心。另一种治疗方法包括玻璃体切除术，借此将全部或部分的玻璃体凝胶从眼中移除 并用填塞剂代替，如全氟化碳液体、硅酮油或气体(使用如上所述的相似气体组合物)。液 体移除或气体再吸收后，随着时间而允许用机体自身的液体填充。在该技术中，在眼壁上切 开小切口并通过小型切除装置移除玻璃体凝胶。当玻璃体凝胶移除后，使用盐水溶液通过 连续输注以保持压力。然后，将该溶液与空气输注交换，并随后注入空气和气体的混合物。 作为另外一种选择，将全氟化碳液体、半氟化烷烃或烯烃以及更常用的硅酮油作为填塞剂 注入。该填塞剂为不混溶的流体，由于其界面张力及其浮力其封闭视网膜断裂。因此，该填 塞材料设计用于闭合视网膜撕裂和将视网膜再推(reoppose)至下方的脉络膜上。尽管这些治疗方法可以成功，但它们通常需要多次治疗并始终存在对视网膜本身 造成机械损伤的危险。由于较长期的填塞剂(例如硅酮油)或气体的比重比机体自身液体 的比重小并因此会浮在眼睛中存留的水溶液(aqueous)上部，因此治疗眼下部视网膜脱离 特别困难。为了解决与眼下部视网膜脱离有关的问题，已开发了多种“重”填塞物(填塞， tamponades) ο 例如，Wong 及其同事(Wong et al, (2006)Ann. Acad. Med. Singapore,
435(3) 181-184)已利用Densiron -68 (Fluoron,德国)作为比水重的填塞物。 Densiron -68是全氟己基辛烷和常规硅酮油的均勻混合物。近年来，已开发出对磁性颗粒的使用。ES2132029和ES2024242公开了使用生物相 容性磁性颗粒，其悬浮在生物相容的粘弹性物质中并且被吸引至位于邻近脱离视网膜的巩 膜上的磁铁。US6547714 ；US 6135118和US 6464968说明了将二甲基硅氧烷载体中的磁性 流体注入(insert)至眼中并通过磁化巩膜扣带(scleral buckle)对该流体施加磁场。这 两种技术均可能对巩膜造成损伤。本发明的目的是解决与现有技术方法有关的一个或多个问题，并且具体地，是提 供可以在治疗视网膜脱离中有效使用的填塞剂。此外，本发明的目的是提供可以用于治疗 眼下部视网膜脱离的填塞剂。根据本发明，提供了用于治疗脱离视网膜的组合物，其包含纳米颗粒在液体中的 分散系(dispersion)，其中纳米颗粒的比重比液体的大并且纳米颗粒和液体各自的折射率 基本上彼此相似。纳米颗粒在液体中的浓度优选地在按重量计0. 1至30%的范围。更优选地，纳米 颗粒在液体中的浓度在按重量计0. 1至20%的范围。最优选地，纳米颗粒在液体中的浓度 在按重量计0. 1至10%的范围。术语“基本上相似”旨在表示所选的纳米颗粒和液体的折射率尽可能相似，例如在 士 10%之内。对于熟练的操作人员(skilledaddressee)来说显而易见的是，彼此之间的折 射率越相似，则组合物中的光学浊度(光学混浊度，optical turbidity)越小。优选地，纳 米颗粒和液体各自的折射率(差异)在彼此的0. 5之内。更优选地，纳米颗粒和液体各自 的折射率(差异)在彼此的0.05之内。如果需要，液体可以包含混合在一起的两种或多种 液体从而构成具有与纳米颗粒基本上相似的折射率的液体。纳米颗粒和液体各自的折射率的下限优选为1. 2。更优选地，各个折射率的下限为 1. 3。最优选地，各个折射率的下限为1. 4。纳米颗粒与液体各自的折射率上限优选为1. 8。 更优选地，各个折射率的上限为1.7。最优选地，各个折射率的上限为1.6。纳米颗粒和液 体各自的折射率范围可以选自如本文上述的上限或下限中的任一个(例如，1.2至1.8、1.3 至1. 7和1. 4至1. 6)。在最优选的实施方案中，纳米颗粒与液体各自的折射率在1. 5士0. 05 的范围内。所述组合物可以用于替代眼后部的部分或全部玻璃体凝胶。对纳米颗粒的包含提 高了液体的比重，从而使得该组合物能够作为“重”视网膜填塞物而使用以修复眼下半部中 的脱离视网膜。可以通过任何适当的方法实现纳米颗粒在液体中的分散系(或分散， dispersion)。通过非限制性实施例，可以使用超声波混合以形成纳米颗粒在液体中的分散 系。这类混合可以使得较大量的纳米颗粒在液体中分散并因此在保留低剪切粘度的同时实 现高比重组合物。因此，在一些情况下，纳米颗粒在液体中的重量浓度可以相对较高，例如高达 30%，例如，5至18%或10至15%。优选地，纳米颗粒包括二氧化硅颗粒。根据本发明的另一方面，提供用于治疗脱离视网膜的组合物，其包含二氧化硅纳
5米颗粒在液体中的分散系。对于上述两个方面，纳米颗粒将优选地具有下列多种特性。该二氧化硅纳米颗粒可以是无定形的。优选地，该二氧化硅颗粒包括煅制二氧化 硅，如Degussa-Silanes以Aerosil 380作为商品名出售的煅制二氧化硅。二氧化硅的 折射率(根据来源和形式)在ι. 4-1. 55之间。该纳米颗粒可以采取载有其他试剂、部分、分子或化合物(例如，药物、生物活性 分子或其他有益或有用物质)的基质微珠和/或珠粒形式。因此，该颗粒可以包括凝胶化 或聚集的纳米颗粒(例如，凝胶化或聚集的二氧化硅纳米颗粒)。该颗粒可以通过各种机制 (包括吸附、吸收或包埋)含有或载有其他试剂，特别是当它们包含凝胶化或聚集的纳米颗 粒时(例如，凝胶化或聚集的二氧化硅纳米颗粒)。该纳米颗粒可以包括彼此尺寸相似的纳米颗粒。作为另外一种选择，该纳米颗粒 可以包括尺寸不同的纳米颗粒。优选地，该纳米颗粒的尺寸为小于lOOnm。更优选地，该纳 米颗粒的尺寸为小于50nm。对于熟练操作人员显而易见的是，将通过多种因素确定所使用 的纳米颗粒的浓度，如所需的比重(其可能取决于视网膜脱离的位置与尺寸)。所述液体可以包括一种或多种油剂(或油，oils)。优选地，该液体包括硅酮油。 一类硅酮油已经显示出具有0. 97g/cm3的比重(Wetterqvist等，2004，Br. J. Ophthalmol, 88,692-6) 0该液体可以包含二甲基硅氧烷和联苯硅氧烷的混合物，例如，(85-88%) 二甲 基硅氧烷-(12-15% )联苯硅氧烷。(85-88% ) 二甲基硅氧烷-(12-15% )联苯硅氧烷的 折射率为 1. 479(CAS#68083-14-7，得自 FluorochemLimited，UK)。如果需要，该组合物还可以包含改善该流体流变性质的添加剂。最期望的添加剂 将不会损害所述组合物的光学特性。尽管根据本发明使用的液体可以是目前治疗视网膜脱离中所使用的，但是对于熟 练操作人员来说显而易见的是，术语“液体”还将涵盖尚有待于开发的液体。根据本发明的另一方面，提供了生产用于治疗脱离视网膜的组合物的方法，所述 方法包括将多种(或多数，a plurality of)纳米颗粒与液体混合，其中纳米颗粒的比重比 液体的大，并且纳米颗粒和液体各自的折射率基本上彼此相似。根据本发明的另一方面，提供了生产用于治疗脱离视网膜的组合物的方法，所述 方法包括将多种二氧化硅颗粒与液体混合以形成分散系。两种方法均可以用于生产本文如上所述的组合物。根据本发明的另一方面，提供了生产用于治疗脱离视网膜的组合物的试剂盒(a kit of parts),其包括a)液体；b)多种纳米颗粒，其比重比液体的大并且折射率与液体基本上相似；和c)将纳米颗粒分散在液体中的装置。根据本发明的另一方面，提供了生产用于治疗脱离视网膜的组合物的试剂盒，其 包括a)液体；b)多种二氧化硅纳米颗粒；和c)将纳米颗粒分散在液体中的装置。
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优选地，两种试剂盒均可以用于生产本文如上所述的组合物。该试剂盒还可以包括在使用前测量纳米颗粒和液体给定量的装置。根据本发明的另一方面，提供了治疗脱离的视网膜的方法，其包括以下步骤a)从靠近或邻近视网膜脱离区域的位置移除至少部分的玻璃状液和/或其他流 体；以及b)用包含纳米颗粒在液体中的分散系的组合物替代移除的玻璃状液和/或其他 流体。对于熟练操作人员显而易见的是，治疗脱离视网膜的方法将与现有的眼外科方 法相容。例如，可以在玻璃体切除术后或切除时通过标准手术设备将所述组合物注入 (insert)至眼中。纳米颗粒提高了液体的比重，从而允许外科医生使用液体对下眼底实施 延长的内填塞。优选地，所述治疗方法利用了本文如上所述的组合物。现在将仅参考下列实施例，通过举例的方式更具体地说明本发明实施例1通过将0. 3g 的 Aerosil R972 (Degussa GmbH,德国)分散于 9. 9g 的(85-88% ) 二甲基硅氧烷-(12-15 % )联苯硅氧烷共聚物(CAS#68083-14-7，得自Fluorochem Limited, UK)制备作为比水重的填塞而使用的组合物。将该分散系置于滚轮式混合机 (rollermixer)中并进行混合直到二氧化硅颗粒彻底地分散于硅氧烷共聚物中，从而形成 光学澄清的组合物。Aerosil 二氧化硅颗粒的折射率将在1. 44至1. 48的范围内，这基 本与硅氧烷共聚物1. 479的折射率相似。实施例2还使用聚二甲基硅氧烷油替代硅氧烷共聚物而进行实验。聚二甲基硅氧烷油的折 射率为约1.4。所产生的组合物具有一定程度的浑浊，但仍可以作为重视网膜填塞物而使 用。显而易见的是，由于为了恢复个体的长期视力可以将该填塞物暂时引入眼中，因此在治 疗脱离视网膜中一定程度的浑浊是可接受的。实施例3通过将9. 6g Aerosil R972 Pharma 二氧化硅(购自 Evonik)加入至 78. 2g 苯基 三甲基聚硅氧烷油(phenyltrimethicone oil) (556化妆品级流体，购自Dow Corning)制 备作为比水重的填塞物而使用的含有11. 0% w/w 二氧化硅的组合物。在环境温度下，将该 组合物置于滚轮式混合机约48小时，即直到二氧化硅完全分散于整个油中以形成光学澄 清的分散系。二氧化硅颗粒的折射率将在1.44至1.48的范围内，这基本与该油的折射率 (1.46)相似。实施例4如下分别制备作为比水重的填塞物而使用的三种组合物，即在苯基三甲基聚硅氧 烷油(556化妆品级流体，购自Dow Corning)中分别含有10. O% w/w、12. 5% w/w和15. O% w/w 的 Aerosil R972Pharma 二 氧化硅(购自 Evonik)的组合物。将 3. Og 的 Aerosil R972Pharma 二氧化硅加入27. Og苯基三甲基聚硅氧烷油中；将3. 75g的Aerosil R972 Pharma 二氧化硅加入26. 25g苯基三甲基聚硅氧烷油中；将4. 5g的Aerosil R972 Pharma 二氧化硅加入25. 5g苯基三甲基聚硅氧烷油中。在环境温度下将每种组合物置于滚轮式混
7合机上10天，之后在每种情况下二氧化硅完全分散在整个油中以形成光学澄清的分散系。 使用 TA Instruments 的高级旋转 AR500 流变仪(Advanced Rotational AR500 rheometer) 测量各种共混物的剪切粘度。另外，使用Misonix Microson超声波探头对各种组合物的5g 等份进行超声波混合(在功率设置为10瓦的情况下将各个等份混合2分钟)。使用AR500 流变仪测量经超声波混合的等份的剪切粘度。以下列出了仅使用滚轮混合的组合物和超声 波混合的等份的剪切粘度数据。
对于所有三种组合物，超声波混合造成剪切粘度大幅降低。很明显，这种混合允许 更大量的二氧化硅在硅酮油中分散，并因此在保留相对低剪切粘度的同时实现了更高的组 合物比重。
权利要求
一种用于治疗脱离的视网膜的组合物，包含纳米颗粒在液体中的分散系，其中，所述纳米颗粒的比重比所述液体的比重大，而所述纳米颗粒和所述液体各自的折射率基本上彼此相似。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述纳米颗粒在所述液体中的浓度在按重量 if 0. 1-30%的范围内。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，所述纳米颗粒和所述液体各自的折射率在 1.4至1.6的范围内。
4.根据以上权利要求任一项所述的组合物，其中，所述纳米颗粒和所述液体各自的折 射率在彼此的0.5内。
5.根据以上权利要求任一项所述的组合物，其中，所述纳米颗粒和所述液体的折射率 在彼此的0. 05内。
6.根据以上权利要求任一项所述的组合物，其中，所述纳米颗粒包括二氧化硅颗粒。
7.一种用于治疗脱离的视网膜的组合物，包含二氧化硅纳米颗粒在液体中的分散系。
8.根据以上权利要求任一项所述的组合物，其中，所述纳米颗粒的尺寸小于lOOnm。
9.根据以上权利要求任一项所述的组合物，其中，所述纳米颗粒的尺寸小于50nm。
10.根据权利要求6至9中任一项所述的组合物，其中，所述液体包括硅酮。
11.根据权利要求6至10中任一项所述的组合物，其中，所述二氧化硅纳米颗粒是无定 形的。
12.根据权利要求6至11中任一项所述的组合物，其中，所述二氧化硅颗粒包括煅制二氧化硅。
13.根据权利要求6至12中任一项所述的组合物，其中，所述二氧化硅颗粒包括凝胶化 或聚集的二氧化硅纳米颗粒。
14.根据权利要求6至13中任一项所述的组合物，其中，所述二氧化硅纳米颗粒含有吸 附的、吸收的或包埋的药物或其他生物活性分子。
15.根据以上权利要求任一项所述的组合物，其中，所述液体包括一种或多种油剂。
16.根据以上权利要求任一项所述的组合物，其中，所述液体包括硅氧烷油。
17.根据以上权利要求任一项所述的组合物，其中，所述液体包括官能化硅氧烷。
18.根据以上权利要求任一项所述的组合物，其中，所述液体包括甲基硅氧烷。
19.根据以上权利要求任一项所述的组合物，其中，所述液体包括苯基硅氧烷。
20.根据以上权利要求任一项所述的组合物，其中，所述液体包括甲基硅氧烷和苯基硅 氧烷的混合物或苯代甲基硅氧烷。
21.根据以上权利要求任一项所述的组合物，其中，所述液体包括三甲基苯基硅氧烷。
22.根据以上权利要求任一项所述的组合物，其中，所述液体包括二甲基硅氧烷和联苯 硅氧烷的混合物或共聚物。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中，所述液体包括85-88%二甲基硅氧烷和 12-15%联苯硅氧烷的共聚物。
24.根据以上权利要求任一项所述的组合物，其中，所述液体包括苯基三甲基聚硅氧焼。
25.根据以上权利要求任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包含改善所述液体的流变性质的添加剂。
26.—种生产用于治疗脱离的视网膜的组合物的方法，所述方法包括将多种纳米颗粒 与液体混合，其中所述纳米颗粒的比重比所述液体的比重大，而所述纳米颗粒和所述液体 各自的折射率基本上彼此相似。
27.根据权利要求26所述的方法，其中，通过超声波进行所述混合。
28.根据权利要求26或27所述的方法，其中，所述方法用于生产根据权利要求1至25 中任一项所述的组合物。
29.—种生产用于治疗脱离的视网膜的组合物的方法，所述方法包括将多种二氧化硅 颗粒与液体混合以形成分散系。
30.根据权利要求29所述的方法，其中，通过超声波进行所述混合。
31.根据权利要求29或30所述的方法，其中，所述方法用于生产根据权利要求7至25 中任一项所述的组合物。
32.—种生产用于治疗脱离的视网膜的组合物的试剂盒，包括a)液体；b)多种纳米颗粒，其比重大于所述液体的比重并且折射率与所述液体的折射率基本上 相似；和c)将所述纳米颗粒分散在所述液体中的装置。
33.根据权利要求32所述的试剂盒，其中，所述试剂盒用于生产根据权利要求1至25 中任一项所述的组合物。
34.一种生产用于治疗脱离的视网膜的组合物的试剂盒，包括a)液体；b)多种二氧化硅纳米颗粒；和c)将所述纳米颗粒分散在所述液体中的装置。
35.根据权利要求34所述的试剂盒，其中，所述试剂盒用于生产根据权利要求7至25 中任一项所述的组合物。
36.根据权利要求32至35中任一项所述的试剂盒，其中，所述试剂盒还包括在分散前 测量所述纳米颗粒和所述液体的给定量的装置。
37.一种治疗脱离的视网膜的方法，包括以下步骤a)从靠近或邻近视网膜脱离区域的位置移除至少部分的玻璃状液和/或其他液体；和b)用包含纳米颗粒在液体中的分散系的组合物替代所述移除的玻璃状液和/或其他 液体。
38.根据权利要求37所述的方法，其中，所述组合物包括根据权利要求1至25中任一 项所述的组合物。
全文摘要
本发明涉及用于治疗脱离的视网膜的组合物，其包含纳米颗粒在液体中的分散系，其中纳米颗粒的比重比液体的大，而纳米颗粒与液体各自的折射率基本上彼此相似。本发明还涉及用于治疗脱离的视网膜的、包含二氧化硅纳米颗粒在液体中的分散系的组合物，用于生产该组合物的方法和试剂盒以及治疗脱离的视网膜的方法。
文档编号A61K9/51GK101917966SQ200880120411
公开日2010年12月15日 申请日期2008年12月3日 优先权日2007年12月12日
发明者大卫·世·雄·黄, 迈克尔·约瑟夫·加维, 雷切尔·雷辛达·威廉斯 申请人:尤利夫企业有限公司