专利名称：：治疗2型糖尿病下肢动脉粥样硬化的中药制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种用于治疗2型糖尿病下肢动脉粥样硬化的中药制剂，属于生物医药领域。
背景技术：
：2型糖尿病是一种以胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)为主，伴胰岛素分泌相对不足而导致的以高血糖为特征的慢性、全身性疾病，在我国患病率逐年上升，其慢性并发症的发生率也呈不断升高，其中大血管病变为常见并发症。在40岁以上，病程超过5年的患者中，90%患有周围血管病变，其中43%合并严重的血管病变。大血管病变是糖尿病致残、致死率的重要因素，幵展中医药的治疗研究是必要的。2型糖尿病并发下支血管病变的主要病理变化是动脉粥样硬化(AS)，因此寻求一种对动脉粥样硬化具有治疗作用的药物，是治疗2型糖尿病的有效措施之一。
发明内容针对上述现有技术，本发明提供了一种用于治疗2型糖尿病下肢动脉粥样硬化的中药制剂。本发明是通过以下技术方案实现的-一种治疗2型糖尿病下肢动脉粥样硬化的中药制剂，是由以下重量份的组分制成的肉桂1015份，黄芪4060份，桂枝1020份，仙灵脾3050份，鬼箭羽3050份，三七510份，红花1020份，川芎610份，黄连1015份，川牛膝1020份。优选以下组分肉桂15g，黄芪60g，桂枝20g，仙灵脾50g，鬼箭羽50g,三七8g，红花20g，川芎10g，黄连15g，川牛膝20g。本发明的中药制剂的制备方法，包括以下步骤1)将各组分粉碎混合，用体积浓度为5075%的乙醇在608(TC下提取1~3小时；2)离心取上清，6070°C回收乙醇，得药液；3)向药液中加适量水，制成合剂；或4)向药液中加入适量淀粉或糊精，加热浓縮或喷雾干燥后加入适量的淀粉制粒，制成颗粒剂或胶囊剂。服用时，每日两次，每次服用量为合剂50ml，颗粒剂10g，胶囊剂23粒。中医学认为糖尿病下肢血管病变属于本虚标实证，其病理关键在于阳虚气弱，治疗应温阳益气活血、行气化瘀通络为法。本发明的中药制剂以肉桂为君益补肾阳，补阳益气，治其本；仙灵脾和桂枝为辅益阳温经通脉；佐黄芪甘温益气，三七、红花、鬼箭羽、川芎温经行气、活血通络；佐黄连制诸温燥之性；以川牛膝为引经药，暨引药下行又可增益本方活血化瘀之功。纵观全方,有温阳益气活血、行气化瘀通络之功。现代临床和药理研究证实黄甚、三七等能够降低2型糖尿病大血管病变患者MMP-9的表达。本申请的发明人做了大量的实验研究，研究结果表明本发明的中药制剂具有改善动脉内膜增生，减少斑块厚度及稳定斑块的作用，其机制可能是通过抗炎症反应及降低MMP-9的表达来实现的。本发明在延缓糖尿病下血管病变的进展、预防急性大血管事件及治疗糖尿病早期LEAD病变、改善糖尿病大血管病变预后提供了新的治疗思路。具体实施例方式下面结合实施例和临床数据对本发明作进一步的说明实施例1:制备用于治疗2型糖尿病下肢动脉粥样硬化的中药制剂所需原料如下肉桂15g，黄芪60g，桂枝20g，仙灵脾50g，鬼箭羽50g，三七8g，红花20g，川芎10g，黄连15g，川牛膝20g。制备工艺为1)将各组分粉碎混合，用体积浓度为5(^的乙醇在7(TC下提取3小时；2)离心取上清，70°C回收乙醇，得药液；3)向药液中加适量水，制成合剂。实施例2:制备用于治疗2型糖尿病下肢动脉粥样硬化的中药制剂所需原料如下肉桂10g,黄芪40g，桂枝10g，仙灵脾30g，鬼箭羽30g,三七5g，红花10g，川芎6g，黄连10g，川牛膝10g。制备工艺为-1)将各组分粉碎混合，用体积浓度为75先的乙醇在60。C下提取1小时；2)离心取上清，6CTC回收乙醇，得药液；3)向药液中加入适量淀粉或糊精，加热浓縮后加入淀粉制粒，制成颗粒剂。实施例3:制备用于治疗2型糖尿病下肢动脉粥样硬化的中药制剂所需原料如下肉桂13g，黄芪50g，桂枝15g，仙灵脾40g，鬼箭羽40g,三七10g，红花15g，川芎8g，黄连13g，川牛膝15g。制备工艺为-1)将各组分粉碎混合，用体积浓度为60M的乙醇在80'C下提取2小时；2)离心取上清，70°C回收乙醇，得药液；3)向药液中加入适量淀粉或糊精，喷雾干燥后加入淀粉制粒，装入胶囊，制成胶囊剂。实施例4:制备用于治疗2型糖尿病下肢动脉粥样硬化的中药制剂所需原料如下肉桂12g,黄芪45g,桂枝18g，仙灵脾45g，鬼箭羽35g,三七7g，红花18g，川芎7g，黄连12g,川牛膝17g。制备方法同实施例l。临床数据一、资料与方法1、诊断标准(1)糖尿病的诊断标准参照1999WH0公布的糖尿病诊断标准；(2)下肢血管病变诊断标准参照Fontaine下肢动脉血管病变的诊断标准。2、纳入标准(1)年龄4570岁；(2)确诊为T2DM患者；(3)血管彩色多普勒超声证实足背动脉、胫前动脉和胫后动脉有一处以上动脉硬化斑块凸起、钙化斑、管腔不规则狭窄。3、排除标准(1)年龄小于45岁或大于70岁；(2)有出血性疾病及出血倾向；(3)有严重的心、脑、肝、肾、出血性疾病以及合并恶性肿瘤和精神病；(4)近3个月内发生过酮症酸中毒；(5)下肢出现皮肤溃破甚至坏疽；(6)下肢动脉闭塞的患者或FontaineIV期患者。4、一般资料45例患者参加试验,采用随机数字表分为两组，治疗组26例，男14例，女12例；平均年龄(58.24土28.46)岁；病程(62."土6.13)个月;按Fontaine标准按患者病情严重度进行分期，I期14例，II期IO例，IH期2例；对照组24例，男13例，女ll例，平均年龄(57.16土9.23)岁；病程(61.63士27.31)个月；分期I期15例，1I期8例，m期i例。两组患者性别、年龄、病程、分期等经统计学处理，差异无统计学意义。5、治疗方法治疗组给予实施例1中制备的中药制剂，每方制成400ml,每袋100ml，每日2袋，分早、晚两次饭后口服，连用12个周；对照组予西洛他唑(商品名培达，由日本大冢株式会社大冢制药研制)，每片50mg，每次50mg，每天两次，服用12个周。治疗期间停用其他抗血小板和抗凝药物。6、观察指标及方法两组患者均在治疗前及治疗后即做下肢动脉彩色多普勒超声，记录双足背动脉、胫前动脉、胫后动脉内中膜厚度(MT)，斑块厚度(采用Course法测量各斑块最大厚度，计算平均值等，下肢动脉B超采用Acuson公司SEQU0IA512电脑彩色多普勒超声诊断仪，15L8W高频探头，频率范围813MHz，由专业技术熟练技师专人操作。并采血检査血脂(TC、TG、HDL-C、LDL-C)、两组治疗后均有1/2患者査血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、白细胞介素(L-6)。MMP-9、L-6的检测采用夹心酶联免疫吸附测定法，醒P-9试剂盒购自美国腿DSystems公司，L-6试剂购自法国Diaclone公司，操作步骤严格按说明书操作。7、统计学方法全部结果分析以SPSS统计软件完成，结果以.x士s表示，计量资料组间比较采用t检验，自身对照采用配对t检验。P〈0.05为差异有统计学意义。二、结果1、一般情况对照组脱落l例，为外地患者，治疗8周后未再进一步诊治，失访。治疗组剔除l例患者，该患者未按规定服药，并擅自服用其他药物。2、两组治疗前后斑块厚度的比较如表1所示，治疗组与对照组比较治疗前斑块厚度无明显差异，治疗后斑块厚度差异明显，治疗组明显低于对照组；两组治疗后斑块厚度较治疗前降低，治疗组(P<0.01)，对照组(P<0.05)。表l两组治疗前后斑块厚度比较(mm,x±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>3、两组治疗前后各动脉IMTc的比较如表2所示，经配对t检验，治疗后，治疗组患者右足背动脉、左右胫后动脉IMTc较治疗前有明显的改善(P<0.05),而对照组各处动脉内中膜厚度均无明显改变(P〉0.05)。表2两组治疗前后各动脉IMTc比较_(咖，.x±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>治疗后0.052±0.0180.046士0.017'0.047土0.014'0.046土0.016'对照24治疗前0.060±0.0160,058±0,0140.059±0.0160.060±0.017_治疗后0.056土0.0150.049±0.016*0.052±0.0150.049土0.016'注*p〈0.054、两组治疗前后脂代谢指标TC、TG、HDL-C、LDL-C经配对t检验，两组治疗前后血脂变化均无统计学意义。5、两组患者治疗前后MMP-9及L-6的比较如表3所示，治疗后两组MMP-9、L-6较治疗前明显降低(P<0.05)。_治疗前后MMP-9及L-6的比较(.x±s)组别例数时间MMP-9(ixg/L)L-6(ng/L)治疗13治前502.23±167.560.786±0.263治后317.17±138.12'0.389土0.244'对照12治前479.41±178.320.790±0.291_治后330.25土141.12'0.398±0.265'注与治疗前比较，*P<0.057、不良事件对照组l例患者因服药后出现头晕、头痛要求停药；治疗组患者在服药过程中未见不良事件发生。三、讨论2型糖尿病并发下支血管病变的主要病理变化是动脉粥样硬化(AS),研究认为，AS从发生发展到转归的全过程是一个慢性炎症过程，AS是一种慢性炎症性疾病，炎症在斑块不稳定和斑块纤维帽的破裂上起着关键性作用。L-6是与炎症反应相关的细胞因子，它可以促进肝脏细胞合成急性时相蛋白，还可以通过其他途径导致AS的发生，血液中长期高浓度的CRP、L-6的侵蚀是导致糖尿病血管病变的发生的原因之一，炎症反应可增加醒P-9的表达，临床研究发现，T2DM大血管病变患者血清及斑块内MMP-9明显增高，MMP-9mRNA表达及炎症因子也明显增高。实验动物研究也表明在AS斑块处可见MMP-9的质量浓度和活性明显增加，这些在局部聚集的隨-29—方面通过降解血管壁细胞外基质(ECM),有利于血管壁平滑肌细胞VSMC)突破周围组织屏障及由蛋白多糖和胶原构成的致密网孔，从中膜向内膜迁移，并进行增殖、分泌大量ECM，形成AS斑块；其次画P-9可破坏覆盖于斑块表面的纤维帽，削弱其抵抗应力的作用，使斑块易于发生破裂，继发血栓形成和机化，导致AS损伤进展和斑块扩大；此外，MMP-9还可破坏细胞与基质间的相互作用，促进VSMC释放可溶Fas配体和膜结合型肿瘤坏死因子2a(TNF2d),诱导VSMC发生凋亡，从而加速AS的进展。因此，血清MMP-9水平升高可增加患者动脉粥样硬化的发生、发展，也可通过分解斑块引发急性大血管事件，醒P-9水平增高可能是糖尿病血管病变的循环标志物之一。如果能够合理控制顧P-9的表达和抑制其活性，则可预防和减轻粥样硬化、血管性疾病的发生发展，特别是醒P-9与AS斑块稳定性有密切关系，因此，隨P-9在AS斑块稳定性诊断方面的研究和醒P-9在稳定AS斑块治疗中的研究都能对未来众多的心血管患者有所裨益。研究结果表明本发明的中药制剂具有改善动脉内膜增生，减少斑块厚度及稳定斑块的作用，其机制可能是通过抗炎症反应及降低MMP-9的表达来实现的，为我们在延缓糖尿病下血管病变的进展、预防急性大血管事件及治疗糖尿病早期LEAD病变、改善糖尿病大血管病变预后提供了新的治疗思路。权利要求1.一种治疗2型糖尿病下肢动脉粥样硬化的中药制剂，其特征在于，是由以下重量份的组分制成的肉桂10～15份，黄芪40～60份，桂枝10～20份，仙灵脾30～50份，鬼箭羽30～50份，三七5～10份，红花10～20份，川芎6～10份，黄连10～15份，川牛膝10～20份。2.根据权利要求1所述的治疗2型糖尿病下肢动脉粥样硬化的中药制剂，其特征在于，是由以下组分制成的肉桂15g，黄芪60g，桂枝20g，仙灵脾50g，鬼箭羽50g，三七8g，红花20g，川芎10g，黄连15g，川牛膝20g。3.根据权利要求1所述的治疗2型糖尿病下肢动脉粥样硬化的中药制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤1)将各组分粉碎混合，用体积浓度为5075X的乙醇在608(TC下提取13小时；2)离心取上清，6070°C回收乙醇，得药液；3)向药液中加水，制成合剂；或4)向药液中加入淀粉或糊精，加热浓縮或喷雾干燥后加入淀粉制粒，制成颗粒剂或胶囊剂。全文摘要本发明公开了一种治疗2型糖尿病下肢动脉粥样硬化的中药制剂，是由以下重量份的组分制成的肉桂10～15份，黄芪40～60份，桂枝10～20份，仙灵脾30～50份，鬼箭羽30～50份，三七5～10份，红花10～20份，川芎6～10份，黄连10～15份，川牛膝10～20份。实验研究研究结果表明本发明的中药制剂具有改善动脉内膜增生，减少斑块厚度及稳定斑块的作用，其机制可能是通过抗炎症反应及降低MMP-9的表达来实现的。本发明在延缓糖尿病下血管病变的进展、预防急性大血管事件及治疗糖尿病早期LEAD病变、改善糖尿病大血管病变预后提供了新的治疗思路。文档编号A61K9/16GK101606999SQ20091001709公开日2009年12月23日申请日期2009年7月24日优先权日2009年7月24日发明者孙付军,李贵海,陆永辉,强陈申请人:山东省中医药研究院