专利名称：：一种盐酸奥洛他定片及其制备方法和检测方法
技术领域：
：本发明涉及一种盐酸奥洛他定片及其制备方法和检测方法，特别涉及一种治疗过敏性鼻炎、慢性荨麻疹或者过敏性结膜炎的盐酸奥洛他定片及其制备方法和检测方法。
背景技术：
：研究显示，奥洛他定对过敏性鼻炎、慢性荨麻疹、过敏性结膜炎效果较好。其中，对季节性过敏患者，奥洛他定能明显抑制组胺、草籽花粉皮肤划痕反应，且效果明显强于特非那定。对长年性过敏性鼻炎患者，奥洛他定的有效性及安全性与奥沙米特相当，且对鼻塞的治疗效果优于同类药物。慢性荨麻疹患者长期服用奥洛他定，疗效显著，与目前临床常用的酮替酚相比，奥洛他定作用明显优于酮替酚，且不良反应发生率低。一般认为，奥洛他定作为一种新型的相对选择性高的组胺Hi受体拮抗剂，对N^受体极少产生作用，对a-肾上腺素受体和血清素受体无效，因此中枢神经系统方面的副作用必然少。抗过敏剂量的奥洛他定对犬、小鼠、大鼠、豚鼠、兔、猫的中枢神经，自主神经，外周神经，心血管系，消化系和泌尿系的影响很小。据此预计它将是新一代的抗过敏首选药。由于目前文献公开的盐酸奥洛他定片剂溶出性不佳及制备成本高，本发明提供一种具有溶出性好且制备成本低的片剂，选用的辅料较少，且能达到很好的抗过敏效果。
发明内容本发明目的在于提供一种盐酸奥洛他定片；本发明另一目的在于提供该盐酸奥洛他定片的制备方法；本发明另一目的在于提供该盐酸奥洛他定片的检测方法。本发明目的是通过如下技术方案实现的本发明盐酸奥洛他定片的原料组成如下盐酸奥洛他定1-10重量份乳糖50-150重量份微晶纤维素25-75重量份2%羟丙甲基纤维素30-50重量份硬脂酸镁0.15-2.2重量份。本发明盐酸奥洛他定片的原料组成优选如下盐酸奥洛他定2重量份乳糖145重量份微晶纤维素30重量份2%羟丙甲基纤维素48重量份硬脂酸镁1.8重量份。本发明盐酸奥洛他定片的原料组成优选如下盐酸奥洛他定9重量份乳糖55重量份微晶纤维素70重量份2%羟丙甲基纤维素33重量份硬脂酸镁0.3重量份。本发明盐酸奥洛他定片的原料组成优选如下盐酸奥洛他定5重量份乳糖90重量份微晶纤维素45重量份2%羟丙甲基纤维素40重量份硬脂酸镁1.5重量份。本发明盐酸奥洛他定片制备方法如下将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素，分别过筛，备用；配制2%的羟丙甲基纤维素溶液，备用；取处方量的盐酸奥洛他定与处方量的乳糖混合均匀后，再与处方量的微晶纤维素混合均匀，用处方量的上述2%的羟丙甲基纤维素溶液制软材，制湿颗粒；湿颗粒沸腾干燥；整粒后，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀；测定干颗粒主药含量，确定片重，压片；检测，包装。本发明盐酸奥洛他定片制备方法优选如下将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素，分别过120目筛，备用；配制2%的羟丙甲基纤维素溶液，备用；取处方量的盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与微晶纤维素在高效湿法混合制粒机中混合均匀，用上述2%的羟丙甲基纤维素溶液制软材，高速剪切制湿颗粒；湿颗粒在65'C以下沸腾干燥；整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀；测定干颗粒主药含量，确定片重，压片；检测，包装。本发明盐酸奥洛他定片制备方法优选如下将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素，分别过200目筛，备用；配制2%的羟丙甲基纤维素溶液，备用；取处方量的盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与微晶纤维素在高效湿法混合制粒机中混合均匀，用上述2%的羟丙甲基纤维素溶液制软材，高速剪切制湿颗粒；湿颗粒沸腾干燥；整粒后，加入硬脂7酸镁混合均匀；测定干颗粒主药含量，确定片重，压片；检测，包装。本发明盐酸奥洛他定片制备方法优选如下将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素，分别过100目筛，备用；配制2%的羟丙甲基纤维素溶液，备用；取处方量的盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与微晶纤维素在高效湿法混合制粒机中混合均匀，用上述2%的羟丙甲基纤维素溶液制软材，高速剪切制湿颗粒；湿颗粒在65。C以下沸腾干燥；整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀；测定干颗粒主药含量，确定片重，压片；检测，包装。本发明的检测方法包括如下鉴别方法和/或有关物质测定方法和/或含量测定方法鉴别方法为取相当于盐酸奥洛他定l-15mg的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置50-150ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在293-303nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；本发明盐酸奥洛他定片的水溶液呈氯化物的鉴别反应。鉴别方法优选为取相当于盐酸奥洛他定5mg的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在298nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；本发明盐酸奥洛他定片的水溶液呈氯化物的鉴别反应。检测方法中的有关物质测定方法为色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅垸键合硅胶为填充剂，柱长15-25cm;20-60:40-80比例的乙腈10-30mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚垸磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C;理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;取相当于含盐酸奥洛他定l-10mg的本发明盐酸奥洛他定片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成lml中含盐酸奥洛他定150-250pg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液0.5-1.5ml，置50-150ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每lml含盐酸奥洛他定l-3pg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成150-250pg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各0.5-1.5ml，置5-15ml量瓶中，配成混合溶液，进样10-3(^1，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;精密量取对照溶液10-30nl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的1525%;再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5%;其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5%;8检测方法中的含量测定方法为高效液相色谱法测定色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充齐lj;25-45:55-75比例的乙腈10-30mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为220-240nm，柱温15-35'C，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;测定法称取相当于盐酸奥洛他定l-10mg的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液4.0-6.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在lOO-ll(TC干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每lml中含盐酸奥洛他定10-30jag的溶液，分别精密量取10-30)^1注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。检测方法中的有关物质测定方法优选为色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm;25:75比例的乙腈15mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚垸磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C;理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;取相当于含盐酸奥洛他定9mg的本发明盐酸奥洛他定片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成lml中含盐酸奥洛他定200)ag的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每lml含盐酸奥洛他定2pg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200ng/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各l.Oml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20pl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;精密量取对照溶液2(^1注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的1525%;再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5%;其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，艮卩0.5%;检测方法中的含量测定方法优选为高效液相色谱法测定色谱条件与系统适应性试验用十八垸基硅烷键合硅胶为填充剂；30:70比例的乙腈15mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;测定法取本发明盐酸奥洛他定片20片，精密称定，研细，精密称9取相当于盐酸奥洛他定9mg的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105'C干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每lml中含盐酸奥洛他定20pg的溶液，分别精密量取20ial注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。检测方法中的有关物质测定方法优选为色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅垸键合硅胶为填充剂，柱长25cm;55:45比例的乙腈25mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚垸磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C;理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;取相当于含盐酸奥洛他定2mg的本发明盐酸奥洛他定片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成lml中含盐酸奥洛他定200pg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液l.Oml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每lml含盐酸奥洛他定2(ag的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200jag/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各l.Oml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20)al，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;精密量取对照溶液20pl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的1525%;再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5%;其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，艮卩0.5%;检测方法中的含量测定方法优选为高效液相色谱法测定色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；40:60比例的乙腈25mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;测定法称取相当于盐酸奥洛他定2mg的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105'C干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每lml中含盐酸奥洛他定20)Lig的溶液，分别精密量取20^1注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。检测方法中的有关物质测定方法优选为色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅垸键合硅胶为填充剂，柱长25cm;37:63比例的乙腈20mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚垸磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25。C;理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;取相当于含盐酸奥洛他定5mg的本发明盐酸奥洛他定片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成lml中含盐酸奥洛他定20(Hig的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每lml含盐酸奥洛他定2pg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成20(Vg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各l.Oml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样2(V1，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;精密量取对照溶液2(^1注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的1525%;再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5%;其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，艮卩0.5%;检测方法中的含量测定方法优选为高效液相色谱法测定色谱条件与系统适应性试验用十八垸基硅垸键合硅胶为填充剂；35:65比例的乙腈20mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚垸磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;测定法取本发明盐酸奥洛他定片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定5mg的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105t:干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每lml中含盐酸奥洛他定20ng的溶液，分别精密量取20nl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。本发明盐酸奥洛他定片溶出性好，且选用较少的辅料，而且能达到很好的抗过敏效果。通过如下试验和实施例对本发明的技术方法作进一步的描述，但不作为对本发明的限制。实验例1处方筛选实验(一)处方辅料筛选实验l根据表1所示称取各原辅料，按照下述方法制备片剂(1)原料、辅料处理将原料药、辅料l，分别过100目筛，备用；配制辅料2溶液，备用；(2)工艺过程取处方量的原料药与辅料l，混合均匀，用辅料2溶液制软材，高速剪切制湿颗粒；湿颗粒在65"C以下沸腾干燥；整粒后，加入辅料3混合均匀。(3)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片；检测，包装。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>结果表明，从可压性看，微晶纤维素、乳糖、甘露醇的可压性好；从溶出度看，含有微晶纤维素的处方，溶出度好；长期6个月的外观考察看，含有微晶纤维素、乳糖和甘露醇的处方稳定性好；综合考虑，选择微晶纤维素、乳糖和甘露醇进行下一步筛选。(二)处方辅料筛选实验2根据表2所示称取各原辅料，按照下述方法制备片剂(1)原料、辅料处理将原料药、辅料l，分别过100目筛，备用；配制辅料2溶液，备用；(2)工艺过程取处方量的原料药与辅料l，混合均匀，用辅料2溶液制软材，高速剪切制湿颗粒；湿颗粒在65'C以下沸腾干燥；整粒后，加入辅料3混合均匀。(3)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片；检测，包装。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>结果表明，以上处方组合均可以使片剂的质量合格，但其中乳糖与微晶纤维素合用达到的溶出度高。(三)处方量的筛选实验按照表3处方及下述制备方法进行筛选，结果如下制备方法(1)原料、辅料处理将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素，分别过100目筛，备用；配制2%的羟丙甲基纤维素溶液，备用；(2)工艺过程取处方量的盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与微晶纤维素在高效湿法混合制粒机中混合均匀，用上述2%的羟丙甲基纤维素溶液制软材，高速剪切制湿颗粒；湿颗粒在65'C以下沸腾干燥；整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀；(3)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片；检测，包装。表3处方比例筛选处方处方11处方12处方13处方14盐酸奥洛他定5g5g5g5g乳糖45g45g90g135g微晶纤维素90g45g45g45g2%羟丙甲基纤维素40g40g40g40g硬脂酸镁1.5g1.5g1.5g1.5g30min时溶出度(°/。)90.797.299.594.2由表3可见，微晶纤维素与乳糖的比例为1:l-3时溶出度高，比例为l:2时溶出度最高，因此优选处方为微晶纤维素与乳糖的比例为1:2。(四)处方的筛选实验31、试验制剂l:处方(规格5mg/片)盐酸奥洛他定5g乳糖90g微晶纤维素45g2%羟丙甲基纤维素40g制成1000片。制备工艺(1)原料、辅料处理将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素，分别过100目筛，备用；配制2%的羟丙甲基纤维素溶液，备用；(2)工艺过程取处方量的盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与微晶纤维素在高效湿法混合制粒机中混合均匀，用上述2%的羟丙甲基纤维素溶液制软材，高速剪切制湿颗粒；湿颗粒在65'C以下沸腾干燥；整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀；(3)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片；检测，包装。2、参比制剂市售奥洛他定片，5mg/片，厂家日本协和发酵工业株式会社3、试验制剂2处方(规格5mg/片)盐酸奥洛他定5g乳糖45g微晶纤维素25g巴西棕榈蜡25g甘油脂肪酸酯25g2%HPMC40g硬脂酸镁1.5g轻质无水硅酸1.5g氧化钛lg三氧化二铁lg乙基纤维素25g聚乙烯醇40g制成1000片制备工艺(1)原料、辅料处理将原料药、乳糖、微晶纤维素分别过80目筛，于80。C下干燥2_4小时，备用。(2)工艺过程取处方量的奥洛他定与乳糖、微晶纤维素、巴西棕榈蜡、甘油脂肪酸酯按等量递增法混合后，加入2。/。HPMC制软材，制湿颗粒，6(TC下鼓风至干燥，整14粒后，加入硬脂酸镁、轻质无水硅酸混匀。(3)中间含量检测测定干颗粒主药含量后压片。(4)包衣氧化钛、三氧化二铁、乙基纤维素、聚乙烯醇混合后，包衣，增重2%。表4对比结果指标试验制剂1参比制剂试验制剂230min时溶出度(％)98.588.583.8结论试验制剂1中的处方溶出度符合要求，选择为最终处方。(五)辅料干扰性筛选试验将表4最终处方中选用的辅料混合，按分光光度法(中国药典2000版二部附录IVA)项下方法检测，结果表明，所选辅料对主药检测无干扰。实验例2稳定性实验1、影响因素试验按照中国药典有关要求，对实施例6制得的盐酸奥洛他定片样品进行影响因素试验，结果表明温度对本品稳定性影响较大，湿度和光照对本品影响不明显，试验结果如下-表6影响因素试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>2、工艺稳定性试验按照实施例6工艺，连续试制三批盐酸奥洛他定片，每批1000片，检测结果表明批间重现性好，工艺稳定，三批样品检测结果如下表5工艺稳定性试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>实验例3药理学实验实施例6制备的盐酸奥洛他定片为相对选择性组胺Hl受体阻滞剂及肥大细胞膜稳定剂。I型变态反应的本质是致敏的肥大细胞和嗜碱粒细胞再次接触变应原后，释放生物学活性物质引发临床超敏症状。实施例6制备的盐酸奥洛他定片能稳定肥大细胞膜，口服后可抑制IL-6，IL-8生成、渗出、游走，抑制嗜酸性粒细胞游走，抑制肥大细胞脱颗粒，同时又能阻滞组胺H1受体，起到拮抗组胺的作用。体内外试验均表明，实施例6制备的盐酸奥洛他定片对抑制I型变态反应有效，口服给药后，可有效用于治疗哮喘、季节性过敏性鼻炎、荨麻疹以及皮肤瘙痒等。实施例6制备的盐酸奥洛他定片的作用机理是通过对组胺受体Hl的拮抗、对各种炎症细胞化学介质的产生和释放的抑制起到抗过敏作用。除此外，实施例6制备的盐酸奥洛他定片对肌体的其他系统没有明显的影响。临床前研究显示给药后，盐酸奥洛他定对实验动物中枢神经系统的影响较微弱(结果见表7);对神经-骨骼肌反射基本没有影响(见表8);对呼吸、循环系统的影响比较小(见表9)。表7盐酸奥洛他定对实验动物中枢神经系统的影响实验动物给药方式实验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>表9盐酸奥洛他定对呼吸、循环系统的影响实验动物给药方式实验结果呼吸，血压，脉搏，血流量，心电图(麻醉)犬i.v5mg/kg时呼吸，脉搏增加，平均血压轻度下降，对心电图无影响心电图，心率，血压(非麻醉)犬PO100mg/kg时QTc延长，心率增加股动脉血流量犬i.v0.3mg/kg减少，1.5mg/kg增加肾动脉血流量犬i.v无影响血压反应犬i.v无影响肠道输炭实验小鼠PO无影响唾液分泌小鼠PO300mg/kg时抑制尿量小鼠PO30mg/kg时尿量有增多倾向电解质小鼠PO300mg/kg时排钾量增多血液凝固兔Invitro无影响溶血性人血Invitro104g/ml以上溶血实验例4毒理学实验单次给药的急性毒性研究结果小鼠口服给药的LD50:雄性为1150mg/kg，雌性为1830mg/kg。大鼠口服给药的LD50:雄性为3000-5000mg/kg，雌性为3870mg/kg;静注给药的LD50:雄性为127.5mg/kg，雌性为144.1mg/kg。犬口服给药的LD50:雄性〉5000mg/kg，静注给药的LD50:雄性为300mg/kg。给药52周的长期毒性试验结果大鼠长期口服本品的无毒剂量为10mg/kg。犬口长期口服本品的无毒剂量为5mg/kg。细菌回复突变试验、中国仓鼠培养细胞染色体试验、鼠微核试验，结果均显示为阴性。在生殖毒性研究中，妊娠前及妊娠初期，大鼠给药剂量50mg/kg以上出现散瞳，睾丸下降等；400mg/kg组出现异常呼吸、体重增加受抑制、摄食量减少、受孕率下降，黄体数、着床数、着床率降低低；交配率未见异常，胎鼠未见异常。器官形成期给药剂量直至600mg/kg未见胎鼠异常和畸形。围产期及哺乳期给药剂量200mg/kg以上时，母体摄食量减少，600mg/kg组体重增加抑制。仔鼠4mg/kg以下剂量出现体重增加抑制。未见次生代生殖能力异常。本品103周致癌毒性研究中，各剂量组未见病变增加。下述实施例均能实现上述实验例的效果。具体实施方式实施例l:盐酸奥洛他定片盐酸奥洛他定2g乳糖145g微晶纤维素30g2%羟丙甲基纤维素48g硬脂酸镁1.8g以上原料按照常规工艺，制成盐酸奥洛他定片。实施例2:盐酸奥洛他定片盐酸奥洛他定9g乳糖55g微晶纤维素70g2%羟丙甲基纤维素33g硬脂酸镁0.3g以上原料按照常规工艺，制成盐酸奥洛他定片。实施例3:盐酸奥洛他定片盐酸奥洛他定5g乳糖90g微晶纤维素45g2%羟丙甲基纤维素40g硬脂酸镁1.5g以上原料按照常规工艺，制成盐酸奥洛他定片。实施例4:盐酸奥洛他定片盐酸奥洛他定2g乳糖145g微晶纤维素30g2%羟丙甲基纤维素50g硬脂酸镁1.8g将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素，分别过120目筛，备用；配制2%的羟丙甲基纤维素溶液，备用；取处方量的盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与微晶纤维素在高效湿法混合制粒机中混合均匀，用上述2%的羟丙甲基纤维素溶液制软材，高速剪切制湿颗粒；湿颗粒在65'C以下沸腾干燥；整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀；测定干颗粒主药含量，确定片重，压片；检测，包装。实施例5:盐酸奥洛他定片盐酸奥洛他定9g微晶纤维素70g2%羟丙甲基纤维素30g硬脂酸镁0.3g将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素，分别过200目筛，备用；配制2%的羟丙甲基纤维素溶液，备用；取处方量的盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与微晶纤维素在高效湿法混合制粒机中混合均匀，用上述2%的羟丙甲基纤维素溶液制软材，高速剪切制湿颗粒；湿颗粒沸腾干燥；整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀；测定干颗粒主药含量，确定片重，压片；检测，包装。实施例6:盐酸奥洛他定片盐酸奥洛他定5g乳糖90g微晶纤维素45g2%羟丙甲基纤维素40g硬脂酸镁1.5g将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素，分别过100目筛，备用；配制2%的羟丙甲基纤维素溶液，备用；取处方量的盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与微晶纤维素在高效湿法混合制粒机中混合均匀，用上述2%的羟丙甲基纤维素溶液制软材，高速剪切制湿颗粒；湿颗粒在65匸以下沸腾干燥；整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀；测定干颗粒主药含量，确定片重，压片；检测，包装。实施例7:鉴别方法取相当于盐酸奥洛他定2mg的实施例1制备的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在298nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；实施例1制备的本发明盐酸奥洛他定片的水溶液呈氯化物的鉴别反应。实施例8:鉴别方法取相当于盐酸奥洛他定9mg的实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在298nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定片的水溶液呈氯化物的鉴别反应。实施例9:鉴别方法19取相当于盐酸奥洛他定5mg的实施例3制备的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在298nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；实施例3制备的本发明盐酸奥洛他定片的水溶液呈氯化物的鉴别反应。实施例10:有关物质测定方法色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm;25:75比例的乙腈15mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4。/。的庚垸磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C;理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;取相当于含盐酸奥洛他定9mg的实施例1制备的本发明盐酸奥洛他定片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成lml中含盐酸奥洛他定200pg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液l.Oml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每lml含盐酸奥洛他定2吗的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200^ig/inl的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各l.Oml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20)al，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;精密量取对照溶液20pl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的1525%;再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5%;其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5%。实施例ll:含量测定方法高效液相色谱法测定色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅垸键合硅胶为填充剂；30:70比例的乙腈15mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;测定法取实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定9mg的实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105'C干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每lml中含盐酸奥洛他定20pg的溶液，分别精密量取20|nl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。20实施例12:测定方法有关物质测定方法为色谱条件与系统适应性试验用十八垸基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm;25:75比例的乙腈15mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚垸磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C;理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;取相当于含盐酸奥洛他定9mg的实施例3制备的本发明盐酸奥洛他定片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成lml中含盐酸奥洛他定200pg的溶液，过滤，取续滤液作为供i式品溶液；精密量取上述供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每lml含盐酸奥洛他定2pg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200ng/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各l.Oml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20nl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;精密量取对照溶液20jxl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的1525%;再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5%;其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5%;含量测定方法为高效液相色谱法测定色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅垸键合硅胶为填充剂；30:70比例的乙腈15mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚垸磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;测定法取实施例3制备的本发明盐酸奥洛他定片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定9mg的实施例3制备的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105t:干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每lml中含盐酸奥洛他定20pg的溶液，分别精密量取2(^1注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。实施例13:有关物质测定方法色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm;55:45比例的乙腈25mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚垸磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C;理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;取相当于含盐酸奥洛他定2mg21的实施例4制备的本发明盐酸奥洛他定片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成lml中含盐酸奥洛他定200|Ig的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液l.Oml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每lml含盐酸奥洛他定2pg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200pg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各l.Oml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20pl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;精密量取对照溶液20nl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的1525%;再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5%;其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5%。实施例14:含量测定方法高效液相色谱法测定色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；40:60比例的乙腈25mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;测定法取实施例5制备的本发明盐酸奥洛他定片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定2mg的实施例5制备的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105t:干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每lml中含盐酸奥洛他定20pg的溶液，分别精密量取2(Vl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。实施例15:测定方法有关物质测定方法为色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm;55:45比例的乙腈25mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C;理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;取相当于含盐酸奥洛他定2mg的实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成lml中含盐酸奥洛他定200pg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液l.Oml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每lml含盐酸奥洛他定2pg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200pg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各l.Oml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20nl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;精密量取对照溶液20^1注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的1525%;再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5%;其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5%;含量测定方法为高效液相色谱法测定色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅垸键合硅胶为填充剂；40:60比例的乙腈25mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;测定法取实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定2mg的实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105。C干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每lml中含盐酸奥洛他定20|ag的溶液，分别精密量取20pl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。实施例16:检测方法色谱条件与系统适应性试验用十八垸基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm;37:63比例的乙腈20mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C;理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;取相当于含盐酸奥洛他定5mg的实施例3制备的本发明盐酸奥洛他定片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成lml中含盐酸奥洛他定200吗的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液l.Oml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每lml含盐酸奥洛他定2吗的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200pg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各l.Oml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20pl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;精密量取对照溶液20pl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的1525%;再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.523倍，即1.5%;其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5%;实施例17:检测方法高效液相色谱法测定色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；35:65比例的乙腈20mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;测定法取实施例3制备的本发明盐酸奥洛他定片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定5mg的实施例3制备的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105"C干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每lml中含盐酸奥洛他定20pg的溶液，分别精密量取20^1注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。实施例18:测定方法有关物质测定方法为色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm;37:63比例的乙腈20mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚垸磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C;理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;取相当于含盐酸奥洛他定5mg的实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成lml中含盐酸奥洛他定200ng的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液l.Oml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每lml含盐酸奥洛他定2pg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成20(Vg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各l.Oml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20pl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;精密量取对照溶液20^1注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的1525%;再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5%;其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5%;含量测定方法为高效液相色谱法测定色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；35:65比例的乙腈20mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚24烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;测定法取实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定5mg的实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105"C干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每lml中含盐酸奥洛他定20pg的溶液，分别精密量取20^1注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。实施例19:检测方法鉴别方法为取相当于盐酸奥洛他定2mg的实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在298nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定片的水溶液呈氯化物的鉴别反应；有关物质测定方法为色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm;25:75比例的乙腈15mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C;理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;取相当于含盐酸奥洛他定9mg的实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成lml中含盐酸奥洛他定200ng的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液l.Oml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每lml含盐酸奥洛他定2pg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200pg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各l.Oml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20nl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;精密量取对照溶液20^1注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的1525%;再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5%;其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5%;含量测定方法为高效液相色谱法测定色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅垸键合硅胶为填充剂；30:70比例的乙腈15mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm,柱温25°C，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;测定法取实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定9mg的实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105'C干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每lml中含盐酸奥洛他定20吗的溶液，分别精密量取20|Lil注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。实施例20:检测方法鉴别方法为取相当于盐酸奥洛他定9mg的实施例4制备的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在298nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；实施例4制备的本发明盐酸奥洛他定片的水溶液呈氯化物的鉴别反应；有关物质测定方法为色谱条件与系统适应性试验用十八垸基硅垸键合硅胶为填充剂，柱长25cm;55:45比例的乙腈25mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C;理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;取相当于含盐酸奥洛他定2mg的实施例4制备的本发明盐酸奥洛他定片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成lml中含盐酸奥洛他定200吗的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液l.Oml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每lml含盐酸奥洛他定2pg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200|ag/tnl的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各l.Oml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20pl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;精密量取对照溶液2(^1注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的1525%;再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5%;其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5%;含量测定方法为高效液相色谱法测定色谱条件与系统适应性试验用十八垸基硅烷键合硅胶为填充剂；40:60比例的乙腈25mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;测定法取实施例4制备的本发明盐酸奥洛他定片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定2mg的实施例4制备的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105'C干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每lml中含盐酸奥洛他定20pg的溶液，分别精密量取20^1注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。实施例21:检测方法鉴别方法为取相当于盐酸奥洛他定5mg的实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在298nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定片的水溶液呈氯化物的鉴别反应；有关物质测定方法为色谱条件与系统适应性试验用十八垸基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm;37:63比例的乙腈20mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25'C;理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;取相当于含盐酸奥洛他定5mg的实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成lml中含盐酸奥洛他定200pg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液l.Oml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每lml含盐酸奥洛他定2pg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200ng/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各l.Oml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20pl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;精密量取对照溶液20^1注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的1525%;再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5%;其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5%;含量测定方法为高效液相色谱法测定色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；35:65比例的乙腈20mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚27垸磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;测定法取实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定5mg的实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105t;干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每lml中含盐酸奥洛他定20^g的溶液，分别精密量取20^1注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。权利要求1、一种盐酸奥洛他定片，其特征在于该片剂是由如下原料制成盐酸奥洛他定1-10重量份乳糖50-150重量份微晶纤维素25-75重量份2％羟丙甲基纤维素30-50重量份硬脂酸镁0.15-2.2重量份。2、如权利要求1所述的盐酸奥洛他定片，其特征在于该片剂是由如下原料制成盐酸奥洛他定2重量份乳糖145重量份微晶纤维素30重量份2%羟丙甲基纤维素48重量份硬脂酸镁1.8重量份。3、如权利要求l所述的盐酸奥洛他定片，其特征在于该片剂是由如下原料制成盐酸奥洛他定9重量份乳糖55重量份微晶纤维素70重量份2%羟丙甲基纤维素33重量份硬脂酸镁0.3重量份。4、如权利要求1所述的盐酸奥洛他定片，其特征在于该片剂是由如下原料制成盐酸奥洛他定5重量份乳糖90重量份微晶纤维素45重量份2%羟丙甲基纤维素40重量份硬脂酸镁1.5重量份。5、如权利要求l-4任一所述的一种盐酸奥洛他定片的制备方法，其特征在于该方法为将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素，分别过筛，备用；配制2%的羟丙甲基纤维素溶液，备用；取处方量的盐酸奥洛他定与处方量的乳糖混合均匀后，再与处方量的微晶纤维素混合均匀，用处方量的上述2%的羟丙甲基纤维素溶液制软材，制湿颗粒；湿颗粒沸腾干燥；整粒后，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀；测定干颗粒主药含量，确定片重，压片；检测，包装。6、如权利要求5所述的盐酸奥洛他定片的制备方法，其特征在于该方法为将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素，分别过100目筛，备用；配制2%的羟丙甲基纤维素溶液，备用；取处方量的盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与微晶纤维素在高效湿法混合制粒机中混合均匀，用上述2%的羟丙甲基纤维素溶液制软材，高速剪切制湿颗粒；湿颗粒在65'C以下沸腾干燥；整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀；测定干颗粒主药含量，确定片重，压片；检测，包装。7、如权利要求l-4任一所述的盐酸奥洛他定片的检测方法，其特征在于该方法包括如下鉴别和/或有关物质测定和/或含量测定方法A鉴别方法为取相当于盐酸奥洛他定l-15mg的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置50-150ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在293-303nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；本发明盐酸奥洛他定片的水溶液呈氯化物的鉴别反应；B有关物质测定方法为色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长15-25cm;20-60:40-80比例的乙腈10-30mmol/L磷酸二氢钾溶液为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C;理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;取相当于含盐酸奥洛他定l-10mg的本发明盐酸奥洛他定片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成lml中含盐酸奥洛他定150-250pg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液0.5-1.5ml，置量瓶中，加流动相至刻度，配成每lml含盐酸奥洛他定l-3pg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成150-250pg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各0.5-1.5ml，置量瓶中，配成混合溶液，进样10-3(^1，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;精密量取对照溶液10-30^1注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的1525%;再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5%;其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5%;C含量测定方法为高效液相色谱法测定色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅垸键合硅胶为填充剂；25-45:55-75比例的乙腈10-30mmol/L磷酸二氢钾溶液为流动相，检测波长为220-240nm，柱温15-35°C，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;测定法称取相当于盐酸奥洛他定l-10mg的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液4.0-6.0ml置量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在lOO-ll(TC干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每lml中含盐酸奥洛他定10-30pg的溶液，分别精密量取10-3(^1注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。8、如权利要求7所述的盐酸奥洛他定片的检测方法，其特征在于该方法为A鉴别方法取相当于盐酸奥洛他定5mg的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在298nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；本发明盐酸奥洛他定片的水溶液呈氯化物的鉴别反应；B有关物质测定色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm;37:63比例的乙腈20mmol/L磷酸二氢钾溶液为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C;理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;取相当于含盐酸奥洛他定5mg的本发明盐酸奥洛他定片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成lml中含盐酸奥洛他定200)Lig的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每lml含盐酸奥洛他定2吗的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成20(Vg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.0ml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20pl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;精密量取对照溶液注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的1525%;再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5%;其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5%;C含量测定方法为高效液相色谱法测定色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；35:65比例的乙腈20mmol/L磷酸二氢钾溶液为流动相，检测波长为230nm，柱温25"，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;测定法称取相当于盐酸奥洛他定5mg的本发明盐酸奥洛他定片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液(5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105'C干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每lml中含盐酸奥洛他定20pg的溶液，分别精密量取20nl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。全文摘要本发明公开了一种盐酸奥洛他定片及其制备方法和检测方法，该盐酸奥洛他定片的原料组成为盐酸奥洛他定1-10重量份、乳糖50-150重量份、微晶纤维素25-75重量份、2％羟丙甲基纤维素30-50重量份、硬脂酸镁0.15-2.2重量份。本发明所制得的盐酸奥洛他定片溶出性好，选用的辅料较少，且能达到很好的抗过敏效果。文档编号A61K9/20GK101632646SQ200910085119公开日2010年1月27日申请日期2009年5月31日优先权日2009年5月31日发明者张建立,曹相林,李海冰,刚蔡,婧陈,陈红燕申请人:北京四环科宝制药有限公司