专利名称：局部给药的盐酸奥洛他定制剂的制作方法
背景技术：
发明领域本发明涉及用于治疗过敏反应和炎症疾病的局部用制剂。具体而言，本发明涉及奥洛他定制剂，以及它们在治疗和/或预防眼和鼻的过敏反应或炎症疾病中的应用。
相关领域的描述在已转让给Burroughs Wellcome Co.的美国专利4,871,865和4,923,892(“Burroughs Wellcome专利”)中，均介绍了多虑平的某些羧酸衍生物，包括有抗组胺和抗哮喘活性的奥洛他定(化学名为Z-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]氧杂环庚三烯-2-乙酸)。这两个专利将多虑平的羧酸衍生物分类为具有抗组胺作用的肥大细胞稳定剂，因为他们认为多虑平的羧酸衍生物抑制了自体有效物质(autacoid)(即组胺、5-羟色胺等)从肥大细胞的释放，并直接抑制了组胺对靶组织的作用。Burroughs Wellcome专利公开了含有多虑平的羧酸衍生物的各种药用制剂，包括鼻喷雾剂和眼用制剂(参见专利4,871,865中的第7栏第7-26行以及实施例8(H)和8(I))。
转让给Kyowa Hakko Kogyo Co.，Ltd.的美国专利5,116,863(称为“Kyowa专利”)公开了具有抗过敏和抗炎症活性的多虑平的羧酸衍生物，尤其是奥洛他定。奥洛他定是具有下式的顺式化合物
Kyowa专利中介绍的多虑平羧酸衍生物的药物形式含有广泛的可接受的载体；然而，仅仅提及了口服和注射两种给药形式。
转让给Alcon Laboratories，Inc.和Kyowa Hakko Kogyo Co.，Ltd.的美国专利5,641,805公开了治疗过敏反应性眼病所用的含有奥洛他定的局部眼用制剂。根据专利5,641,805中的介绍，局部用制剂可以是溶液、混悬液或凝胶。所述制剂含有奥洛他定、等渗剂，并且“如果需要，还包括防腐剂、缓冲剂、稳定剂、粘性载体(viscous vehicle)等”(参见第6栏第30-43行)。“聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸等”被作为粘性载体提及(参见第6栏第55-57行)。
0.1％的PATANOL(盐酸奥洛他定眼溶液)是目前商业上唯一可获得的眼用奥洛他定产品。根据说明标签所提供的信息可知，它含有相当于0.1％奥洛他定的盐酸奥洛他定、0.01％苯扎氯铵和未知量的氯化钠、磷酸氢二钠、盐酸和/或用于调整pH值的氢氧化钠以及纯净水。它不包括聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙稀酸或其他聚合物成份。
人们仍然需要能够延长治疗效果及能够作为有效治疗眼和鼻过敏反应或炎症疾病的局部用奥洛他定制剂。需要每天一次给药的有效的局部用奥洛他定制剂，该制剂可有效治疗眼部过敏反应性疾病。
发明概述本发明提供有效治疗眼部过敏反应或炎症疾病的每天给药一次的局部用奥洛他定制剂，该制剂可有效治疗鼻腔过敏反应或炎症疾病。本发明制剂是含有大约0.2-0.6％奥洛他定的水溶液。除了相对高浓度的奥洛他定外，它还包含一定量的足以增强溶液的物理稳定性的聚乙烯吡咯烷酮或聚苯乙烯磺酸。
除其他因素外，本发明是基于这样一个发现，即聚乙烯吡咯烷酮和聚苯乙烯磺酸可以增加含有大约0.2-0.6％奥洛他定溶液的物理稳定性，在这一点上不同于聚乙烯醇和聚丙稀酸卡波姆974P。
发明详述除非特别说明，否则所有成份的含量均以％(w/v)表示，所提及的奥洛他定均为奥洛他定游离碱。
奥洛他定是可通过在美国专利5,116,863中公开的方法得到的一个公知的化合物，该专利文献的全部内容在此并入本申请中作为参考。本发明的溶液制剂含有0.17-0.62％的奥洛他定。眼用的溶液制剂优选含有0.17-0.25％的奥洛他定，更优选含有0.18-0.22％的奥洛他定。鼻用的溶液制剂优选含有0.38-0.62％的奥洛他定。
通常而言，将奥洛他定以药学上可接受的盐形式加入制剂中。奥洛他定的药学上可接受的盐的示例包括无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐如乙酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐；碱金属盐，如钠盐和钾盐；碱土金属盐，如镁盐和钙盐；金属盐，如铝盐和锌盐；以及有机胺加成盐，如三乙胺加成盐(也称氨丁三醇)、吗啉加成盐和哌啶加成盐。在本发明的溶液组合物中，所用奥洛他定的最优选形式是(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂环庚三烯-2-乙酸的盐酸盐。当以所述盐形式将奥洛他定加入本发明组合物时，0.222％的盐酸奥洛他定相当于0.2％的奥洛他定游离碱，0.443％的盐酸奥洛他定相当于0.4％的奥洛他定游离碱，而0.665％的盐酸奥洛他定相当于0.6％的奥洛他定游离碱。
除了奥洛他定外，本发明的水溶液组合物还包括用于增强组合物的物理稳定性的有效量的聚乙烯吡咯烷酮或聚苯乙烯磺酸。聚乙烯吡咯烷酮和聚苯乙烯磺酸都是公知的聚合物，不同等级和不同分子量的两者均可从各种商业渠道获得。例如，可从International Specialty Products (Wayne，NewJersey)得到很多等级的聚乙烯吡咯烷酮PlasdoneC-15(重均MW＝8K)、K-26/28(重均MW＝30K)、K-29/32(重均MW＝58K)、K-30(重均MW＝50K)以及K-90(重均MW＝1300K)。也可从BASF Corporation以Kollidon商品名得到聚乙烯吡咯烷酮。在此所用的“聚乙烯吡咯烷酮”包括乙烯吡咯烷酮的均聚物以及乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯的共聚物称为“聚维酮”，在商业上可从BASFCorporation以Kollidon VA 64得到。在本发明溶液组合物中所包括的聚乙烯吡咯烷酮成份的重均分子量为5000-1,600,000。最优选的聚乙烯吡咯烷酮重均分子量为50,000-60,000。通常而言，本发明组合物中聚乙烯吡咯烷酮的量为0.1-3％，优选0.2-2％，最优选1.5-2％。
在商业上可得到很多等级的聚苯乙烯磺酸，包括例如从Alco Chemical(National Starch & Chemical Company的一个分支机构)可得到如下等级的聚苯乙烯磺酸Versa TL-70(重均MW＝75,000)、Versa TL-125(重均MW＝200,000)和Versa TL-502(重均MW＝1,000,000)。在此所用的“聚苯乙烯磺酸”包括苯乙烯磺酸和盐的均聚物，以及苯乙烯磺酸和马来酐的共聚物。在本发明溶液组合物中所包括的聚苯乙烯磺酸成份的重均分子量为10,000-1,500,000，优选75,000-1,000,000，最优选75,000。通常而言，本发明组合物中聚苯乙烯磺酸的量为0.1-1％，优选0.15-0.4％，最优选0.25％。
本发明组合物包含有0.17-0.62％的奥洛他定，以及主要由聚乙烯吡咯烷酮或聚苯乙烯磺酸组成的能增强溶液的物理稳定性的足够量的聚合的物理稳定增强成份。本发明组合物不包括聚乙烯醇、聚乙烯丙烯酸、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原酸胶或者其他聚合的物理稳定增强成份。
本发明组合物的粘度为0.5-10cps，优选0.5-5cps，最优选1-2cps。这个相对低的粘度可保证产品的舒适性，不会引起模糊，以及便于生产、运输和填充操作。
除了奥洛他定和聚乙烯吡咯烷酮成份外，本发明组合物还任选包括一种或多种赋形剂。在局部用于眼睛或鼻子的药物组合物(如溶液或喷雾剂)中通常使用的赋形剂可包括但不限于张力剂、防腐剂、螯合剂、缓冲剂、表面活性剂和抗氧化剂。适当的张力调节剂包括甘露糖醇、氯化钠、甘油、山梨醇等。适当的防腐剂包括对羟基苯甲酸酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、polyquaternium-1等。适当的螯合剂包括乙二胺四乙酸钠盐等。适当的缓冲剂包括磷酸盐、硼酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐等。适当的表面活性剂包括离子和非离子型表面活性剂，尽管优选非离子型表面活性剂，如多乙氧基醚、聚乙氧基蓖麻油衍生物和氧乙基化叔辛基酚甲醛聚合物[四丁酚醛(tyloxapol)]。适当的抗氧化剂包括亚硫酸盐、抗坏血酸、BHA和BHT。本发明组合物任选包括另外的活性物质。除了任选的防腐成份(如polyquaternium-1)外，优选的本发明组合物除了聚乙烯吡咯烷酮或聚苯乙烯磺酸外不包含任何其他的聚合物成份。
特别是作为滴眼剂给药的组合物，优选包括使最终组合物具有眼用可接受的重量克分子渗透浓度(通常150-450mOsm，优选250-350mOsm)的足够量的张力调节剂。用于眼的本发明组合物优选的pH为4-8，更优选pH为6.5-7.5，最优选pH为6.8-7.2。用于鼻部的本发明组合物优选的pH为3.5-8。鼻部给药的组合物优选pH为3.5-4.5，更优选pH为3.8-4.4。
当本发明组合物含有聚乙烯吡咯烷酮时，优选对其进行选择或通过加工将聚乙烯吡咯烷酮的过氧化物含量减为最小。新近生产的聚乙烯吡咯烷酮优于陈旧的。另外，特别是当组合物含有的聚乙烯吡咯烷酮多于0.5％时，为了减少聚乙烯吡咯烷酮成份中的过氧化物量和降低过氧化物对奥洛他定化学稳定性的影响，应该在与奥洛他定混合前将聚乙烯吡咯烷酮成份进行热处理(即将温度加热到室温以上)。尽管延长热处理聚乙烯吡咯烷酮水溶液的时间不能充分减少过氧化物量，但是却会导致聚乙烯吡咯烷酮溶液脱色(由黄色变为微黄褐色)。为使聚乙烯吡咯烷酮溶液不脱色，并且可充分地减少或去除过氧化物，需在加热前将聚乙烯吡咯烷酮水溶液的pH调整为11-13。如果升高聚乙烯吡咯烷酮水溶液的pH值，则需缩大大短加热时间才可显著降低过氧化物的水平。
如下为加热聚乙烯吡咯烷酮成份的一个适当方法。首先，将聚乙烯吡咯烷酮溶于纯净水中制成4-6％的溶液，然后升高溶液的pH值到11-13，优选11-11.5，然后加热到60-121℃之间，优选65-80℃，最优选70-75℃。维持升高的温度大约30-120分钟(优选30分钟)。将加热过的溶液冷却到室温后，依据奥洛他定组合物所需达到的pH值，加入HCl调整pH值为3.5-8之间。
本发明组合物优选用不透明的塑料容器包装。眼用产品优选的包装容器为用环氧乙烷代替γ-射线灭菌的低密度聚乙烯容器。鼻用产品优选的包装容器为配有鼻用喷雾泵的高密度聚乙烯容器。
本发明的某些实施方案在如下实施例中说明。
实施例1局部给药的眼用溶液成份浓度(％w/v)盐酸Z-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂环庚三烯-2-乙酸0.222*(“盐酸奥洛他定”)聚乙烯吡咯烷酮1.6-2.0氯化钠0.55苯扎氯铵 0-0.22乙二胺四乙酸二钠盐0.01磷酸氢二钠(无水的)0.5NaOH/HClq.s.pH 7.0±0.2纯净水q.s.100*相当于0.2％的游离碱如下提供了本实施例溶液组合物的典型的混合方法。
聚乙烯吡咯烷酮母液的制备通过将聚乙烯吡咯烷酮溶于纯净水中、加入NaOH使pH值升高到11.5、在70-75℃下加热30分钟来制备4％的聚乙烯吡咯烷酮母液。冷却到室温后，向母液中加入HCl调节pH值到7。
混合方法向容器内加入纯净水、磷酸氢二钠、氯化钠、乙胺四乙酸二钠、苯扎氯铵(1％母液)和聚乙烯吡咯烷酮(4％母液)，在加入每一成份后混合。用NaOH调节pH值到大约pH7，加入药物，接着将最终的pH值调整为7.0，加入剩余量的纯净水，在加入每一成份后混合。通过除菌过滤器过滤得到的溶液，在无菌条件下转入环氧乙烷灭菌的LDPE或聚丙烯容器内。
实施例2局部给药的眼用溶液成份浓度(％w/v)盐酸奥洛他定 0.222*N-月桂酰基肌氨酸 0.04聚苯乙烯磺酸 0.5甘露糖醇 4.4苯扎氯铵 0-0.02硼酸 0.45乙二胺四乙酸二钠盐0.05氨丁三醇 q.s.pH 6.5±0.2纯净水q.s.100*相当于0.2％的游离碱如下提供了本实施例溶液组合物的典型的混合方法。
混合方法向容器内加入纯净水、甘露糖醇、硼酸、乙二胺四乙酸二钠、苯扎氯铵(1％母液)和聚苯乙烯磺酸(粉末)，在加入每一成份后混合。用氨丁三醇调节pH值到大约6.5，依次加入N-月桂酰基肌氨酸和药物，接着将最终的pH值调整为6.5，加入剩余量的纯净水，在加入每一成份后混合。通过除菌过滤器过滤得到的溶液，在无菌条件下转入环氧乙烷灭菌的LDPE或聚丙烯容器内。
实施例3局部给药的鼻用溶液成份浓度(％w/v)盐酸奥洛他定 0.222*聚乙烯吡咯烷酮 1.6-2.0氯化钠 0.3-0.6苯扎氯铵 0-0.22乙二胺四乙酸二钠盐 0.01
磷酸氢二钠(无水的) 0.5NaOH/HCl q.s.pH3.8-7纯净水 q.s.100*相当于0.2％的游离碱如下提供了本实施例溶液组合物的典型的混合方法。
聚乙烯吡咯烷酮母液的制备通过将聚乙烯吡咯烷酮溶于纯净水中、加入NaOH使pH值升高到11.5、在70-75℃下加热30分钟来制备4％的聚乙烯吡咯烷酮母液。冷却到室温后，向母液中加入HCl调节pH值到7。
混合方法向容器内加入纯净水、磷酸氢二钠、氯化钠、乙二胺四乙酸二钠、苯扎氯铵(1％母液)、聚乙烯吡咯烷酮(4％母液)和药物，在加入每一成份后混合。用NaOH/HCl调节pH值到大约4，加入剩余量的纯净水。通过除菌过滤器过滤得到的溶液，在无菌条件下转入有喷雾泵的高密度聚乙烯容器内。
实施例4局部给药的鼻用溶液成份浓度(％w/v)盐酸奥洛他定 0.443*聚乙烯吡咯烷酮 1.6-2.0氯化钠 0.3-0.6苯扎氯铵 0.01+3％xs乙二胺四乙酸二钠盐 0.01磷酸氢二钠(无水的) 0.5NaOH/HCl q.s.pH3.8-4.4纯净水 q.s.100*相当于0.4％的游离碱用如上所描述的实施例3的溶液组合物的方法制备本实施例溶液组合物。
实施例5制备如下表1所示的组合物，并对这些组合物的稳定性进行研究。不可采用高压灭菌法对聚合成份灭菌，不能用0.2μm过滤器过滤组合物。使各组合物的每组样品(每组两瓶)经历三个冷藏-室温循环，另一组(每组两瓶)继续低温保存。结果如下表2所示。
表1
*布氏粘度计(60RPM，CP-42)
表2
实施例6在两种情况(有和无晶种；晶种＝5mL制剂中含有1mg的0-1/2Canyon pumice(从Charles B.Chrystal Co.，Inc.，New York，New York得到))和温度(0℃或-20℃)下对如下表3所示组合物进行冷冻-解冻稳定性研究。不可采用高压灭菌法对聚合成份灭菌，不能用0.2μm过滤器过滤组合物。各组合物的每一种(每种两瓶)经历6次冷冻-解冻循环，每一次循环需在低温下(即0℃或-20℃)3天、随后在无控制的室温下1天。用肉眼观察组合物并记录结果。结果如下表4所示。
表3
表4
实施例7在两种情况(有和无晶种；晶种＝与实施例4相同)和温度(0℃或-20℃)下对如下表5所示组合物进行冷冻-解冻稳定性研究。不可采用高压灭菌法对聚合成份灭菌，不能用0.2μm过滤器过滤组合物。各组合物的每种(每种三瓶)经历6次冷冻-解冻循环，每一次循环需在低温下(即0℃或-20℃)3天、随后在无控制的室温下1天。用肉眼观察组合物并记录结果。结果如下表6所示。
表5
表6
实施例8制备表7所示制剂并对这些制剂进行5.5次的冷冻-解冻试验。其中一组样品在0℃下进行为期一周的循环、随后贮存于无控制的室温(大约21℃)下一周。另一组样品在-20℃下进行为期一周的循环、随后贮存于无控制的室温(大约21℃)下一周。结果如表8所示。
表7
表8
实施例9制备7份组合物进行冷冻-解冻稳定性试验。7份组合物中的每一份包含有纯净水、0.222％(w/w)盐酸奥洛他定、0.01％(w//w)(+3％)苯扎氯铵、0.06％(w/w)氯化钠、0.5％(w/w)磷酸氢二钠以及将pH调整为7的NaOH/HCl。如表9所示，通过聚乙烯吡咯烷酮成份的量或等级(分子量)的不同区别这7份样品。不可采用高压灭菌法对聚合成份灭菌，不能用0.2μm过滤器过滤组合物。将7份样品放置于有搅拌棒的闪烁瓶内，在两种情况和温度(3-4℃或-21℃)下进行冷冻-解冻稳定性研究。经过低温下的3天和室温下的1天(伴有搅拌)6次循环后，再在低温下放置1周，随后样品在室温(无搅拌)下1周的3.5次循环。在研究过程中，尽管在一些样品中观察到絮状物，但是直到研究结束在任何一份样品中都没有观察到结晶。在研究结束时，去除搅拌棒，用肉眼观察样品(每一组合物以一式两份进行)。结果如表9所示。
表9
实施例10制备表10所示的制剂，进行热循环研究和短期的稳定性研究。为了进行这些循环研究，每一次循环需在第一温度下进行2天、然后在第二温度下进行2天(共4天)。上述操作重复进行3次。每份样品一式三份。在如下两种条件下进行短期稳定性研究4℃和25℃。研究结果如表11所示。
表10
表11
√＝清澈，无色；Ppt＝在3份样品中均观察到沉淀；*在3份样品中的2份观察到沉淀(X制剂，4℃，4周)
实施例11制备表12所示制剂，贮存于所示温度下(RT＝室温大约25±4℃；冷藏＝大约3±2℃)。在所示的时间点上进行观察。结果如表13所示。
表12
表13
通过某些优选的实施方案描述了本发明；然而可以理解本发明的范围包括这些实施方案的其他具体形式或者变通方案而没有脱离其特定或基本的特征。因此，如上所描述的实施方案是用于说明本发明而不是用于限制本发明，本发明的范围由所附的权利要求限定而不是由前述的说明限定。
权利要求
1.一种治疗眼和鼻过敏反应或炎症疾病的局部给药的溶液组合物，该组合物含有0.17-0.62％(w/v)的奥洛他定以及主要由聚乙烯吡咯烷酮或聚苯乙烯磺酸组成的能增强溶液的物理稳定性的足够量的聚合的物理稳定增强成份，组合物中不包括聚乙烯醇、聚乙烯丙烯酸、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或黄原酸胶。
2.根据权利要求1的溶液，其中溶液含有0.18-0.22％(w/v)的奥洛他定。
3.根据权利要求1的溶液，其中溶液含有0.38-0.62％(w/v)的奥洛他定。
4.根据权利要求1的溶液，其中溶液含有重均分子量为5000-1,600,000的聚乙烯吡咯烷酮。
5.根据权利要求4的溶液，其中聚乙烯吡咯烷酮的重均分子量为50,000-60,000。
6.根据权利要求4的溶液，其中溶液含有0.1-3％(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮。
7.根据权利要求6的溶液，其中溶液含有1.5-2％(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮。
8.根据权利要求4的溶液，其中聚乙烯吡咯烷酮是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。
9.根据权利要求1的溶液，其中溶液含有重均分子量为10,000-1,500,000的聚苯乙烯磺酸。
10.根据权利要求9的溶液，其中溶液含有0.1-1％(w/v)的聚苯乙烯磺酸。
11.根据权利要求10的溶液，其中聚苯乙烯磺酸是苯乙烯磺酸和马来酐的共聚物。
12.制备根据权利要求1的溶液的方法，其中溶液包括聚乙烯吡咯烷酮，所述方法包括在将聚乙烯吡咯烷酮与奥洛他定混合前，在室温以上的温度下将聚乙烯吡咯烷酮水溶液处理一段时间以充分减少或消除聚乙烯吡咯烷酮水溶液中的过氧化物的步骤。
13.根据权利要求12的方法，该方法包括在将聚乙烯吡咯烷酮与奥洛他定混合前，在温度为60-121℃之间、在pH 11-13下将聚乙烯吡咯烷酮水溶液处理30-120分钟的步骤。
14.治疗眼部过敏反应或炎症疾病的方法，该方法包括每天一次给予眼睛局部施用水溶液组合物，该组合物包括0.17-0.25％(w/v)的奥洛他定以及主要由聚乙烯吡咯烷酮或聚苯乙烯磺酸组成的能增强溶液的物理稳定性的足够量的聚合的物理稳定增强成份，其中组合物不包括聚乙烯醇、聚乙烯丙烯酸、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或黄原酸胶。
15.治疗鼻部过敏反应或炎症疾病的方法，该方法包括局部给予鼻部施用水溶液组合物，该组合物包括0.17-0.62％(w/v)的奥洛他定以及主要由聚乙烯吡咯烷酮或聚苯乙烯磺酸组成的能增强溶液的物理稳定性的足够量的聚合的物理稳定增强成份，其中组合物不包括聚乙烯醇、聚乙烯丙烯酸、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或黄原酸胶，其中组合物的pH值为3.5-8。
16.根据权利要求15的方法，其中组合物含有0.38-0.62％(w/v)的奥洛他定，并且其pH值为3.8-4.4。
全文摘要
本发明公开用于治疗眼、鼻过敏反应或炎症疾病的奥洛他定局部用制剂。该含水制剂含有大约0.17－0.62％(w/v)的奥洛他定以及能增强制剂的物理稳定性的足够量的聚乙烯吡咯烷酮或者聚苯乙烯磺酸。
文档编号A61P37/08GK1525849SQ02812043
公开日2004年9月1日 申请日期2002年6月19日 优先权日2001年6月27日
发明者E·J·卡斯蒂略, E J 卡斯蒂略, 巴加特, 韩维新, H·张, 辛格, H·G·巴加特, 布洛克, O·N·辛格, 迪克西, J·P·布洛克, S·C·迪克西 申请人:爱尔康公司