专利名称：一种奥洛他定或其盐的药用组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗过敏性结膜炎的奥洛他定或其盐的药用组合物及其制备方法
背景技术：
以奥洛他定为代表的多塞平衍生物，是一种具有抗组胺活性的肥大细胞稳定剂。用于预防或治疗变应性眼病。上市产品盐酸奥洛他定滴眼液，商品名为帕坦洛，其成分主要由奥洛他定盐酸盐、抑菌剂、PH调节剂组成，使用方法为患眼每次I 2滴，每日3 4次，每隔6 8小时用药一次。其副作用有头痛，乏力，视力模糊，烧灼或刺痛感，感冒综合征，眼干，异物感，充血，过敏，角膜炎，眼 睑水肿，恶心，咽炎，瘙痒，鼻炎，鼻窦炎及味觉倒错等。作为常规无菌纯水溶液滴眼剂，由于角膜屏障的存在，眼球表面上泪液的倒转等原因，滴眼液显示出较低的生物利用度。因此，为了维持正常的局部疗效，不得不频繁给药。这引起了两个问题，一是常规滴眼剂使用防腐剂而对眼部的损害，二是抗组胺活性物质产生的不良反应。为了避免抗组胺药物作用于全身，减少对眼部的损害，而且能使药物在眼部停留延长，持续不断的释放药物到眼部，寻找无毒无刺激性、能延长药物在眼部滞留时间的可药用的物质成为解决问题的关键。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能够延长奥洛他定或其盐在眼部的滞留时间的缓释眼用制剂。该眼用制剂主要由奥洛他定或其盐及聚卡波菲或聚卡波菲盐或卡波姆组成。聚卡波菲及其盐或卡波姆的粘附作用可大大提高药物在眼部的滞留性，并在泪液的慢慢溶蚀和体温的作用下，缓慢释放药物，不仅可减少给药次数，还能避免药物的全身副作用，从而提高药物的生物利用度和疗效。有文献报到，将卡波姆用于黄体酮的头皮给药系统时，由于皮肤角蛋白细丝周围是无定型的富含硫的蛋白质，巯基化高分子能够通过二硫键的交换而使得药物的总粘附力显著大于用PVP、HPMC制成的对照制剂，显示了卡波姆系列聚合物具有独特的生物粘附力(Pharm Res,2001,18,211.)。Ugwoke等人进行了阿扑吗啡粘膜粘附药物传递系统家兔鼻腔给药的生物利用度研究，分别用卡波姆、聚卡波菲和乳糖制成药物的粉末制剂。结果发现，前两者的f和MRT明显大于后者，且与皮下注射具有相等的AUC值。说明卡波姆类聚合物可以通过在鼻腔吸收部位的生物粘附作用来增加药物滞留时间并减少纤毛的清除(Eur J Pharm Sci, 1999,9,213.)。Bron等人在研究中发现，0.2%卡波姆与1.4%聚乙烯醇相比较，具有相似的安全性，而卡波姆制剂可以减少眼部给药次数(Eur J Ophthalmol, 1998,8,81.)。Nagarsenker等人制备了托吡卡胺的阳离子和中性脂质体，并且同时将中性脂质体分散在聚卡波菲的凝胶中制成中性脂质体凝胶，家兔眼部给药后记录瞳孔扩散情况。相对散瞳强度的经时曲线表明，中性脂质体凝胶给药后tmax显著大于药物的水溶液；单纯药物的凝胶给药后AUC与阳离子脂质体和中性脂质体凝胶相同，这个结果说明AUC增加的真正原因是聚卡波菲的粘度而非脂质体包裹了药物(Int J Pharm，1999，190，63.)。综上所述，将卡波姆和聚卡波菲用于皮肤、粘膜、眼部药物传递系统，具有刺激性小，表面滞留时间长，提高药物的生物利用度等特点，可作为凝胶剂和乳剂的基质。基于以上的研究结果，为了延长盐酸奥洛他定在眼部的滞留时间，可利用丙烯酸聚合物卡波姆或聚卡波菲及其盐来制备眼用的药用组合物。本发明提供的一种用于治疗过敏性结膜炎的奥洛他定或其盐的药用组合物，其特征在于该组合物主要含有奥洛他定或其盐、聚卡波菲或聚卡波菲盐或卡波姆。该组合物中含0.1%的奥洛他定或其盐(含量以奥洛他定计算)，和0.02 2% (w/v)的聚卡波菲或聚卡波菲盐或卡波姆。该组合物中含有的奥洛他定的盐是指盐酸盐。该组合物含有能稳定聚卡波菲或聚卡波菲盐或卡波姆的抗氧剂，且抗氧剂选自依地酸二钠、硫代硫酸钠或枸橼酸钠，优选依地酸二钠。该组合物中依地酸二钠的含量为0.005 0.05%。本发明提供的一种用于治疗过敏性结膜炎的奥洛他定或其盐的药用组合物的制备方法，其特征在于首先用适量的纯水将聚卡波菲或聚卡波菲盐或卡波姆充分溶胀，再加入奥洛他定或其盐及其他辅料。
具体实施例方式以下典型实施例用来 举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。实施例1:本发明制剂处方由以下组分组成:
盐酸奥洛他定 LOg (以奥洛他定计)
卡波姆9.0g
泊洛沙姆5.0g
甘露醇0.5g
氯化钠3.5g
依地酸二钠0.1g
苯扎氯铵0.1g
氢氧化钠适量
注射用水加至 IOOOml制备工艺:I)在无菌条件下，将卡波姆与适量注射用水在室温条件下充分溶胀后得溶液I ;2)将盐酸奥洛他定、苯扎氯铵分别用适量注射用水溶解后，合并得溶液2 ；3)将甘露醇、氯化钠、依地酸二钠、泊洛沙姆依次溶解于适量的注射用水中，得溶液3 ；
4)在无菌条件下将溶液1、溶液2、溶液3合并，通过高速乳匀机混合均匀，以IM氢氧化钠溶液调pH值至5 7，再加注射用水至总量；5)灭菌后，冷却至室温，无菌条件下分装至已灭菌的滴眼剂瓶。实施例2:本发明制剂处方由以下组分组成:
盐酸奥洛他定 l.0g (以奥洛他定计)
聚卡波菲6.0g
聚山梨酯80l.0g
甘露醇0.5g
氯化钠4.5g
依地酸二钠0.lg
苯扎溴铵0.lg
氢氧化钾适量
注射用水加至 IOOOml制备工艺:I)在无菌条件下，将聚卡波菲与适量注射用水在室温条件下充分溶胀后，得溶液
I;2)将盐酸奥洛他定、苯扎溴铵分 别用适量注射用水溶解后，合并得溶液2 ；3)将甘露醇、氯化钠、依地酸二钠、聚山梨酯80依次溶解于适量的注射用水中，得溶液3 ;4)在无菌条件下将溶液1、溶液2、溶液3合并，通过高速乳匀机混合均匀，以IM氢氧化钠溶液调pH值至5 7，再加注射用水至总量；5)灭菌后，冷却至室温，无菌条件下分装至已灭菌的滴眼剂瓶。实施例3:家兔眼部滞留时间实验
目的:眼部滞留时间的长短是衡量眼用缓释滴眼剂的一个重要指标，为考察本品与市售滴眼剂产品之间在眼部滞留时间的区别，采用荧光素法，对二者在家兔眼部滞留时间进行比较。供试品的制备:在实施例1和实施例2所制得的产品与市售的帕坦洛(盐酸奥洛他定滴眼液，爱尔康公司)中分别加入0.05%的荧光素钠。方法:选用健康家兔18只，平均分成三组，将家兔固定头部，提起下眼睑，把结膜囊拉成环状，分别在三组家兔左眼的结膜囊内滴入含荧光素钠的实施例1产品、实施例2产品和市售的帕坦洛各20 μ L，滴入20 μ L含荧光素钠的帕坦洛作为对照组。给药后，使家兔眼睛被动闭合10s，放在兔夹中用裂隙灯观察，每隔一定时间观察兔眼角膜表面及结膜囊内荧光层强弱。将结膜囊内表面连续荧光层消失的时间定为眼部滞留时间。实验结果见附图1中的表格所示。分析:观察中发现帕坦洛在兔眼角膜上难以停留，部分从眼角流出，实施例1和实施例2的产品滴入结膜囊内后，均匀分布于结膜和角膜上。与对照组相比，实施例1和实施例2的产品在眼部滞留时间增加了 2 3倍，显示按本发明所制备的含奥洛他定的药用组合物具有良好的眼部滞留效果，结果见附图2。
图1是实施例1组、实施例2组及帕坦洛对照组的家兔眼部滞留时间数据；图2是根据实施例1组、实施 例2组及帕坦洛对照组的家兔眼部滞留时间柱形图。
权利要求
1.一种用于治疗过敏性结膜炎的奥洛他定或其盐的药用组合物，其特征在于该组合物主要含有奥洛他定或其盐、聚卡波菲或聚卡波菲盐或卡波姆。
2.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于该组合物含有0.1 %的奥洛他定或其盐(含量以奥洛他定计算)。
3.根据权利要求1和2所述的药用组合物，其特征在于该组合物含有奥洛他定的盐为盐酸盐。
4.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于该组合物含有0.02 2% (w/v)的聚卡波菲或聚卡波菲盐或卡波姆。
5.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于该组合物含有能稳定聚卡波菲或聚卡波菲盐或卡波姆的抗氧剂。
6.根据权利要求1和5所述的药用组合物，其特征在于该组合物含有的抗氧剂选自依地酸二钠、硫代硫酸钠或枸橼酸钠，优选依地酸二钠。
7.根据权利要求1、5和6所述的药用组合物，其特征在于该组合物含有0.005 0.05%的依地酸二钠。
8.权利要求1所述的药用组合物的制备方法，其特征在于首先用适量的纯水将聚卡波菲或聚卡波菲盐或卡波 姆充分溶胀，再加入奥洛他定或其盐及其他辅料。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗过敏性结膜炎的奥洛他定或其盐的药用组合物及其制备方法。该组合物主要含有奥洛他定或其盐、聚卡波菲或聚卡波菲盐或卡波姆。其制备方法，首先用适量的纯水将聚卡波菲或聚卡波菲盐或卡波姆充分溶胀，再加入奥洛他定或其盐及其他辅料。
文档编号A61K31/335GK103202833SQ20121056766
公开日2013年7月17日 申请日期2012年12月25日 优先权日2012年12月25日
发明者王淑娟, 陈再新, 赵晓红, 毛白杨, 蒋建中, 徐丽洁, 庄鹏飞, 孙海棠, 王丞, 陆文娟, 刘雯 申请人:常州市亚邦医药研究所有限公司, 亚邦医药股份有限公司, 江苏亚邦爱普森药业有限公司