专利名称：一种改进的4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸制备方法
技术领域：
本发明涉作为医药品中间体4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸及其制备方法。
背景技术：
作为有用的抗组胺Hl受体拮抗剂奥洛他定(olopatadine)的制备方法，在日本特许公开平6-9606中，描述了以6，11-二氢-I I-氧代-二苯并[b，e]氧杂环庚二烯-2-乙酸为原料制备奥洛他定的方法，工艺流程如式(5)所示，
权利要求
1.用式(I)表示的4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸，
2.用式(I)表示的4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸的制造方法，
3.一种改进的4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸制备方法，其特征是包括以下步骤 a.苯酞溶于由二甲亚砜和一种烃类溶剂组成的混合溶剂中； b.在二甲亚砜中加入4-羟基苯乙酸，升温溶解4-羟基苯乙酸，搅拌，滴加无机碱的水溶液，控制温度；加入烃类溶剂，升温回流分水，分水完全后，蒸除烃类溶剂，得到对羟基苯甲酸二钠盐的二甲亚砜溶液； c.分取一半在步骤a中配好的苯酞溶液，加至步骤b中得到的4-羟基苯乙酸二钠盐二甲亚砜溶液中，将烃类溶剂蒸除，升温反应直至苯酞反应完全；再次加入剩余的苯酞溶液，将烃类溶剂蒸除，升温反应直至苯酞反应完全； d.将反应液冷却至100°C左右，搅拌下加入水，待反应液冷却至室温时，再次加入水，用浓盐酸调PH值至I左右，冷却，过滤干燥后得到4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸。
4.如权利要求2所述制备-(2-羧基苄氧基)苯乙酸的方法，其特征是包括以下步骤 a.苯酞溶于由二甲亚砜和一种烃类溶剂组成的混合溶剂中； b.在二甲亚砜中加入4-羟基苯乙酸，升温至40°C4-羟基苯乙酸全部溶解，搅拌下滴加50%氢氧化钠水溶液，控制温度不超过95°C;加入烃类溶剂,升温回流分水,分水完全后，蒸除烃类溶剂，得到对羟基苯甲酸二钠盐的二甲亚砜溶液；C.分取一半在步骤a中配好的苯酞溶液，加至步骤b中得到的4-羟基苯乙酸二钠盐的二甲亚砜溶液中，常压蒸除烃类溶剂，升温至125至150°C，直至苯酞反应完全；再次加入剩余的苯酞溶液，常压蒸除烃类溶剂，再次升至125至150°C反应直至苯酞反应完全； d.将反应液冷却至100°C，加入水，反应液冷却至室温时，再次加入水，用浓盐酸调pH值至I左右，搅拌，冷却至5°C，过滤干燥后得到4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸。
5.根据上述权利要求3或4的方法，其特征是步骤a所述反应所用的烃类溶剂选自甲苯、二甲苯。
6.根据上述权利要求3或4的方法，其特征是步骤b中的无机碱选自氢氧化钠，氢氧化钠的用量是对羟基苯甲酸的的2倍当量。
7.根据上述权利要求3或4的方法，其特征是步骤c中苯酞的用量是对羟基苯甲酸的的I倍当量。
8.根据上述权利要求3或4的方法，其特征是步骤c中苯酞与4-羟基苯乙酸二钠盐反应温度在125-150°C间。
9.用式(4)表示的6，11-二氢-11-氧代-二苯并[b，e]氧杂环庚二烯-2-乙酸的制造方法
10.根据上述权利要求9的方法，其特征是使用多聚磷酸为脱水剂环化4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸得到6，11- 二氢-11-氧代-二苯并[b，e]氧杂环庚二烯-2-乙酸。
全文摘要
本发明提供了一种改进的4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸制备方法，得到4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸可以经过环合反应制得6，11-二氢-11-氧代-二苯并[b，e]氧杂环庚二烯-2-乙酸。6，11-二氢-11-氧代-二苯并[b，e]氧杂环庚二烯-2-乙酸是生产抗过敏药品奥洛他定的原料。
文档编号C07C51/09GK102757339SQ20121026988
公开日2012年10月31日 申请日期2012年8月1日 优先权日2012年8月1日
发明者刘贵斌, 吕关锋, 郭荣耀 申请人:北京联本医药化学技术有限公司