一种稳定的糖-铁复合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药领域，涉及一种稳定的糖-铁复合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 铁是人体必须的微量元素，缺铁的治疗对缺铁性贫血的病人是十分必要的，静脉 注射铁剂是治疗多种缺铁性疾病的有效手段，如严重的缺铁性贫血、肠内铁吸收障碍、肠内 铁吸收不耐受、口服无效的缺铁性疾病（如透析患者）。
[0003] 糖-铁复合物是目前广泛应用的抗缺铁性贫血的补铁剂，特别是应用于肾脏疾病 血液透析所导致的缺铁性贫血，具有快速高效、定位准确、危险性低的优点。
[0004] -个意外的机会，我们发现有部分糖-铁复合物，如羧基麦芽糖铁，制得的溶液 (浓度50mgFe/ml，pH5-7)在较短的时间内，比如24小时内，即发生交联絮凝的现象形成 果冻状半固体或者有絮状沉淀，这样的产品稳定性较差，若制成注射液，具有较大的安全隐 患。
[0005] Dr. Nissim在〈〈Preparation and Standardisation of Saccharated Iron Oxide forlntravenous Adminstratior〇〉The Lancet. April 23,1949. (686-689)提出了糖铁复合 物浊点的概念，文中指出糖-铁复合物的溶液pH是影响糖和铁核心结合的重要因素。文中 指出，蔗糖和氢氧化铁形成的糖-铁复合物，在溶液pH下降至约4-5的范围，溶液会立刻发 生浑浊。但截止目前，尚没有文献提出羧基麦芽糖铁溶液存在和蔗糖铁相同的现象。而实践 中，我们将制得的上述羧基麦芽糖铁溶液PH调节至1左右，仍然没有发生所谓的浑浊现象； 而在相同pH和浓度情况下（5-7,浓度50mgFe/ml，此为羧基麦芽糖铁注射液的浓度和pH)， 制得的羧基麦芽糖铁复合物其发生交联絮凝的严重程度却各有不同。
[0006] 至目前为止，羧基麦芽糖铁复合物发生交联絮凝的不稳定性依然存在。且尚没有 文献注意到羧基麦芽糖铁复合物有发生交联絮凝的风险。目前，对羧基麦芽糖铁复合物交 联絮凝现象的研究尚处于空白。
[0007] 如上所述，我们在一个意外的机会，发现了羧基麦芽糖铁的交联絮凝现象，并通过 进一步研究发现，羧基麦芽糖铁复合物中游离糖的含量是影响其交联絮凝的关键因素。
[0008] 基于以上发现发明人完成了本发明。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是针对现有技术的不足之处，提供了一种稳定的糖-铁复合物。
[0010] 本发明的另一个目的是提供用于制备所述复合物的方法。
[0011] 本发明的目的可以通过如下技术方案实现：
[0012] 本发明通过研究发现，所述的糖-铁复合物的交联絮凝的发生和其中的游离糖比 例密切相关，当游离糖比例一旦小于一定的比例，糖-铁复合物溶液就会在很短的时间内， 比如24小时内，即发生交联絮凝形成果冻状半固体或者有絮状沉淀。只有控制游离糖比例 在合适的范围内，才能保证所述糖-铁复合物具有较高的稳定性。游离糖的含量可以通过 透析膜处理前后的糖含量之差计算得到。
[0013] 具体的，本发明涉及一种的用于制备注射剂的糖-铁复合物，包含与氢氧化铁复 合的结合糖以及少量未与氢氧化铁复合的游离糖，其必须同时满足以下条件：糖-铁复合 物中（1)铁含量与总糖含量的质量比例为1:0. 8至1:2. 0 ;并且（2)游离糖的含量不小于 总糖含量的1.0%。此时，所述的复合物具有较好的稳定性。其中，本发明所述的结合糖优 选羧基麦芽糊精、低聚麦芽糖、麦芽糖、蔗糖或葡萄糖的一种或多种；所述的游离糖相应地 优选羧基麦芽糊精、低聚麦芽糖、麦芽糖、蔗糖或葡萄糖的一种或多种。
[0014] 优选的用于制备注射剂的糖-铁复合物，包含与氢氧化铁复合的结合糖以及少量 未与氢氧化铁复合的游离糖，其同时满足以下条件：糖-铁复合物中1)铁含量与总糖含量 的比例为1:1. 2至1:1.8 ;并且⑵游离糖的含量占总糖含量的1 %~20%。
[0015] 进一步优选的用于制备注射剂的糖-铁复合物，包含与氢氧化铁复合的结合糖以 及少量未与氢氧化铁复合的游离糖，其同时满足以下条件：糖-铁复合物中1)铁含量与总 糖含量的比例为1:1. 2至1:1.6 ;并且（2)游离糖的含量占总糖含量的1 %~5%。
[0016] 同时，以上所述的糖-铁复合物具有11，0000-230, OOODa的重均分子量。
[0017] 以上优选的糖-铁复合物40°C下加速稳定性研究表明其分子稳定性更佳。
[0018] 本发明还提供了一种用于制备所述糖-铁复合物的方法，其制备方法包括以下步 骤：
[0019] (1)将糖与水溶性铁盐或氢氧化铁在水溶液中结合；
[0020] (2)向得到的水溶液中加入氢氧化钠调节pH至6. 5-10 ;
[0021] (3)加热得到的溶液至45°C -55°C，直至所述溶液变成黑色或深棕色胶体溶液，以 将所述的氢氧化铁胶体与糖络合得到糖-铁复合物；
[0022] (4)糖-铁复合物经纯化得到相应的糖铁复合物，并且进一步经过干燥、粉碎等常 规操作得到糖铁复合物的粉末。所得糖铁复合物，测定总糖和游离糖含量，加入羧基麦芽糊 精、低聚麦芽糖、麦芽糖、蔗糖或葡萄糖的一种或多种，使得其游离糖含量在规定的范围之 内。
[0023] 步骤（1)中所述的糖优选羧基麦芽糊精；水溶性铁盐优选氯化铁；其中糖与铁的 投加重量比优选2 :1至1 :1。
[0024] 步骤（4)中纯化步骤优选醇析，其中醇析溶剂优选乙醇或甲醇，醇析溶剂的质量 为所得料液中水质量的〇. 5 - 0. 8倍。
[0025] 本发明所述的用于制备注射液的糖-铁复合物，具有较好的稳定性，配制成注射 液后不会形成果冻状半固体或者有絮状沉淀。
[0026] 本发明的有益效果：
[0027] 与现有技术相比，本发明提供一种稳定的羧基麦芽糖铁复合物，并且提供了用于 制备所述复合物的方法。所述糖-铁复合物克服了现有合成方法制得的糖-铁复合物不稳 定性的缺点，能够使得其注射液在储存过程中不产生沉淀或凝胶化，从而降低在治疗缺铁 性贫血等疾病中病人的不良反应，提尚铁利用率。 具体实施例 [0028] 实施例1
[0029] 将I. 5kg羧基麦芽糊精，2. 9kg氯化铁和6kg纯化水加入到反应釜中，溶液用20 % 的氢氧化钠水溶液调节PH = 6. 55,加热至50°C反应5h，得到黑色或深棕色胶体溶液。将 反应液降温至35°C以下，加入4. 8kg的乙醇，醇析得到羧基麦芽糖铁复合物湿品，湿品经干 燥、粉碎得到羧基麦芽糖铁粉末。
[0030] 样品测定总糖含量、游离糖含量、铁含量及分子量，并将样品配制成50mg铁/ml的 糖-铁复合物溶液，pH调节至5-7,室温放置24小时观察样品稳定性。
[0031] 样品检测结果：总糖40. 7%，铁含量27. 2%，糖铁比1. 5:1，游离糖12. 0%，分子量 152870Da。复合物溶液室温放置24小时无沉淀或凝胶化。40°C 30天加速稳定性实验，分 子量 163800Da。
[0032] 实施例2
[0033] 将I. 5kg羧基麦芽糊精，2. 9kg氯化铁和6kg纯化水加入到反应釜中，溶液用20% 的氢氧化钠水溶液调节PH = 8. 60,加热至45°C反应5h，得到黑色或深棕色胶体溶液。将反 应液降温至35°C以下，加入3kg的乙醇，醇析得到羧基麦芽糖铁复合物湿品，湿品经干燥、 粉碎得到羧基麦芽糖铁粉末。
[0034] 样品测定总糖含量、游离糖含量、铁含量及分子量，并将样品配制成50mg铁/ml的 糖-铁复合物溶液，pH调节至5-7,室温放置24小时观察样品稳定性。
[0035] 样品检测结果：总糖41.0%，铁含量28. 2%，糖铁比1.5:1，游离糖1.5%，分子量 188050Da。复合物溶液室温放置24小时无沉淀或凝胶化。40°C 30天加速稳定性实验，分 子量 187150Da。
[0036] 实施例3
[0037] 将I. 5kg羧基麦芽糊精，2. 9kg氯化铁和6kg纯化水加入到反应釜中，溶液用20 % 的氢氧化钠水溶液调节PH = 9. 95,加热至55°C反应5h，得到黑色或深棕色胶体溶液。将 反应液降温至35°C以下，加入4. 2kg的乙醇，醇析得到羧基麦芽糖铁复合物湿品，湿品经干 燥、粉碎得到羧基麦芽糖铁粉末。
[0038] 样品测定总糖含量、游离糖含量、铁含量及分子量，并将样品配制成50mg铁/ml的 糖-铁复合物溶液，pH调节至5-7,室温放置24小时观察样品稳定性。
[0039] 样品检测结果：总糖40. 9%，铁含量27. 5%，糖铁比1.5:1，游离糖6. 4%，分子量 176520Da。复合物溶液室温放置24小时无沉淀或凝胶化。40°C 30天加速稳定性实验，分 子量 183580Da。
[0040] 实施例4
[0041 ] 将I. 3kg羧基麦芽糊精，2. 9kg氯化铁和6kg纯化水加入到反应釜中，溶液用20 % 的氢氧化钠水溶液调节PH = 9. 85,加热至55°C反应5h，得到黑色或深棕色胶体溶液。将 反应液降温至35°C以下，加入4. 2kg的甲醇，醇析得到羧基麦芽糖铁复合物湿品，湿品经干 燥、粉碎得到羧基麦芽糖铁粉末。
[0042] 样品测定总糖含量、游离糖含量、铁含量及分子量，并将样品配制成50mg铁/ml的 糖-铁复合物溶液，pH调节至5-7,室温放置24小时观察样品稳定性。
[0043] 样品检测结果：总糖38. 2%，铁含量27. 9%，糖铁比1.2:1，游离糖4. 2%，分子量 159580Da。复合物溶液室温放置24小时无沉淀或凝胶化。40°C 30天加速稳定性实验，分 子量 160221Da。
[0044] 实施例5
[0045] 将2kg羧基麦芽糊精，2. 9kg氯化铁和7kg纯化水加入到反应釜中，溶液用20 %的 氢氧化钠水溶液调节PH = 8. 66,加热至50°C反应5h，得到黑色或深棕色胶体溶液。将反 应液降温至35°C以下，加入5. 25kg的乙醇，醇析得到羧基麦芽糖铁复合物湿品，湿品经干 燥、粉碎得到羧基麦芽糖铁粉末。
[0046] 样品测定总糖含量、游离糖含量、铁含量分子量，并将样品配制成50mg铁/ml的 糖-铁复合物溶液，pH调节至5-7,室温放置24小时观察样品稳定性。
[0047] 样品检测结果：总糖48. 6%，铁含量24. 5%，糖铁比1. 98:1，游离糖7. 5%，分子量 157850Da。复合物溶液室温放置24小时无沉淀或凝胶化。40°C 30天加速稳定性实验，分 子量 180850Da。
[0048] 实施例6
[0049] 将2kg羧基麦芽糊精，2. 9kg氯化铁和7kg纯化水加入到反应釜中，溶液用20 % 的氢氧化钠水溶液调节PH =7. 00,加热至48°C反应5h，得到黑色或深棕色胶体溶液。将 反应液降温至35°C以下，加入3. 5kg的乙醇，醇析得到羧基麦芽糖铁复合物湿品，湿品经干 燥、粉碎得到羧基麦芽糖铁粉末。
[0050] 样品测定总糖含量、游离糖含量、铁含量及分子量，并将样品配制成50mg铁/ml的 糖-铁复合物溶液，pH调节至5-7,室温放