专利名称：二苯并氧杂*化合物的制造方法
技术领域：
本发明涉及作为医药品有用的二苯并氧杂？化合物的制造方法，更详细地说，涉 及(Z)-ll-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂萆_2_乙酸的制造方法。
背景技术：
(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂革_2_乙酸(通用 名奥洛他定)是式(IV)所示的化合物。该化合物或其酸加成盐是作为对过敏性鼻炎、荨 麻疹等适用的抗过敏药有用的医药品化合物已为人所知(日本特公平5-86925号公报)。<formula>formula see original document page 4</formula>在用化学合成奥洛他定时，一般Z型的奥洛他定会与作为异构体的E型同时生成， 因此要想高效地获得作为目标物的Z型，异构化是必需的。在日本特公平5-86925号公报和日本特公平7-116174号公报中，记载了以顺-反 混合物(EZ混合物)获得目标物时，它们的分离可以经气相色谱法、重结晶等进行分离，根 据需要将顺式体(Z型)在乙酸回流中，在对甲苯磺酸等适当的酸催化剂的存在下进行1 24小时处理，由此可以异构化成反式体(E型)。然而，在这些公报中，并未记载从E型向Z 型的异构化。此外，在J.Med· Chem. 35,2074-2084(1992)中记载，将 11_(3_ 二甲氨基丙叉 基)-6，11_ 二氢二苯并[b，e]氧杂革-2-乙酸甲酯皂化，以E型Z型=1 2的混合物 获得与之对应的羧酸，用色谱柱从该混合物中离析E型，然后将E型的乙酸溶液在对甲苯磺 酸的存在下、在100°C加热21小时，引起异构化，得到E型Z型=65 35的混合物。然而，上述异构化方法并不是能够有效获取Z型的目标物的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供高效且在工业上有利地制造作为医药品有用的奥洛他定 的方法。根据本发明，用脱水剂对下式[I]所示的酯化物处理，衍生为下式(II)所示的化 合物和下式(III)所示的化合物的混合物之后，用酸对该混合物进行处理，由此高效地生 成下式(IV)所示的Z型。即，本发明涉及如下内容[1] 一种(EZ)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b,e]氧杂萆_2_乙 酸的叔烷基酯、即式(II)所示的(E)-ll-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e] 氧杂革,-2-乙酸的叔烷基酯和式(III)所示的(Z)-ll-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氢二苯并[b，e]氧杂革-2-乙酸的叔烷基酯的混合物的制造方法，其特征在于，用脱水剂对式
(I)所示的11-羟基-ll-(3-二甲氨基丙基)-6，11_ 二氢二苯并[b，e]氧杂萆_2_乙酸的
叔烷基酯进行处理。
<formula>formula see original document page 5</formula>(式中，R1、R2和R3分别独立地表示碳原子数1 2的烷基)
<formula>formula see original document page 5</formula>(式中，R1、R2和R3的意思与上述相同)
<formula>formula see original document page 5</formula>(式中，R1、R2和R3的意思与上述相同)[2]根据上述[1]所述的制造方法，其中，脱水剂是酸酐或氯化物。[3]根据上述[1]所述的制造方法，其中，脱水剂是选自乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、 三氟乙酸酐和三氯乙酸酐中的一种以上酸酐。[4]根据上述[1]所述的制造方法，其中，脱水剂是选自亚硫酰氯、三氯氧磷、五氯 化磷、三氯化磷和氯化氢中的一种以上氯化物。[5]根据上述[1]所述的制造方法，其中，脱水剂是三氟乙酸酐或乙酸酐。[6] 一种式(IV)所示的奥洛他定或其酸加成盐的制造方法，其特征在于，用酸对 式(II)所示的(E)-ll-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂$-2-乙酸的 叔烷基酯和式(III)所示的(Z)-ll_(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氢二苯并[b，e]氧杂 革-2-乙酸的叔烷基酯的混合物进行处理。<formula>formula see original document page 6</formula>(式中，R1、R2和R3的意思与上述相同)
<formula>formula see original document page 6</formula>
(式中，R1、R2和R3的意思与上述相同)[7] 一种式(IV)所示的奥洛他定或其酸加成盐的制造方法，其特征在于，用脱水 剂对式(I)所示的11-羟基-ll-(3-二甲氨基丙基)-6，11_二氢二苯并[b，e]氧杂革-2-乙 酸的叔烷基酯进行处理，得到(ΕΖ)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氢二苯并[b，e]氧 杂革-2-乙酸的叔烷基酯、即式(II)所示的(E)-ll-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_二氢二苯 并[b，e]氧杂革-2-乙酸的叔烷基酯和式(III)所示的(Z)-ll-(3-二甲氨基丙叉基)-6， 11-二氢二苯并[b，e]氧杂$-2-乙酸的叔烷基酯的混合物，接着用酸对该混合物进行处理。<formula>formula see original document page 6</formula>(式中，R1、R2和R3的意思与上述相同)
(式中，R1、R2和R3的意思与上述相同)<formula>formula see original document page 7</formula>(式中，R1、R2和R3的意思与上述相同)[8] 一种式(II)所示的(E)-ll_(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氢二苯并[b，e]
氧杂革,-2-乙酸的叔烷基酯或其酸加成盐。
<formula>formula see original document page 7</formula>(式中，R1、R2和R3的意思与上述相同)[9] 一种式(III)所示的(Z)-ll_(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氢二苯并[b，e]
氧杂￥ -2-乙酸的叔烷基酯或其酸加成盐。<formula>formula see original document page 7</formula>(式中，R1、R2和R3的意思与上述相同)
具体实施例方式本发明中，通过用脱水剂对式⑴所示的11-羟基-ll-(3-二甲氨基丙基)_6， 11-二氢二苯并[b，e]氧杂革,-2-乙酸的叔烷基酯(以下，也称为化合物[I])进行处理， 可以制备式(II)所示的(E)-ll_(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氢二苯并[b，e]氧杂革， -2-乙酸的叔烷基酯(以下，也称为化合物[II])和式(III)所示的(Z)-ll-(3-二甲氨基丙 叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂革-2-乙酸的叔烷基酯(以下，也称为化合物[III]) 的混合物。该混合物可以直接如后面所述衍生为奥洛他定或其酸加成盐，也可以通过色谱法等通常的分离手段将化合物[II]和化合物[III]离析。
<image>image see original document page 8</image>(式中，R1、R2和R3的意思与上述相同)(式中，R1、R2和R3的意思与上述相同)
<image>image see original document page 8</image>(式中，R1、R2和R3的意思与上述相同)R1、R2和R3表示的烷基具体是甲基或乙基。在本发明中，作为上述式(I)所示的11-羟基-ll-(3-二甲氨基丙基)-6，11_ 二 氢二苯并[b，e]氧杂革-2-乙酸的叔烷基酯，优选下式[V]所示的11-羟基-ll-(3-二甲
氨基丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂革-2-乙酸叔丁酯。
<image>image see original document page 8</image>作为脱水剂，可以举出乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、三氟乙酸酐和三氯乙酸酐等酸酐 以及亚硫酰氯、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷和氯化氢等氯化物等，优选三氟乙酸酐。这些 脱水剂可以单独使用1种，或者可以将2种以上混合使用。作为脱水剂的使用量，相对于化 合物[I] 1摩尔，通常为约1摩尔 10摩尔，优选为约1摩尔 2摩尔。脱水的反应温度通常在约20 70°C进行，优选在约40 60°C进行。脱水反应时 间根据反应温度、原材料的使用量等而异，但通常是约1小时 8小时，优选约2小时 4 小时。该反应优选在搅拌下实施。此外，在本发明中，通过用脱水剂对上述化合物[I]进行处理而得到化合物[II] 和化合物[III]的混合物，用酸对该混合物进行处理，由此得到式(IV)所示的奥洛他定或其酸加成盐。
<formula>formula see original document page 9</formula>
作为酸，可以举出氯化氢(氯化氢气体或盐酸)和硫酸，特别优选氯化氢气体。此 夕卜，酸的使用量相对于化合物[II]和化合物[III]的混合物1摩尔，优选约为1摩尔 5摩尔。作为向反应容器中加入原料的方法，优选在加热溶剂中滴加已溶解于溶剂的化合 物[II]和化合物[III]的混合物的方式加入。滴加时间根据溶剂量而异，但通常当化合物 [II]和化合物[III]的混合物为Ikg时，约为30分钟 10小时，优选约为1小时 5小 时。使用氯化氢作为酸时，优选边将氯化氢气体鼓泡，边滴加已溶解于溶剂的化合物[II] 和化合物[III]的混合物。反应温度通常约为50 150°C，优选约为80 110°C。反应时间根据反应温度、 原材料的使用量等而异，但通常当化合物[II]和化合物[III]的混合物为Ikg时，约为3 小时 20小时，优选约为5小时 10小时。该反应优选在搅拌下实施。作为溶剂优选有机溶剂。这里，作为有机溶剂可以举出例如酮溶剂(例如，甲基 乙基酮、甲基异丁基酮、环己酮、环戊酮等)、芳香族溶剂(例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯 苯、硝基苯等)，优选氯苯。溶剂的使用量若是完全溶解化合物[II]和化合物[III]的混 合物的量，则没有特别限制，但通常相对于化合物[II]和化合物[III]的混合物1kg，约为 5L 40L，优选约为IOL 20L。这样，在进行化合物[II]和[III]的脱酯化反应的同时，生成的化合物从E型向 Z型进行异构化。将几乎完全进行了异构化的反应溶液进行冷却、过滤，滤除析出的结晶 后，用适当的溶剂(例如丙酮等)洗涤，由此作为与所使用的酸对应的酸加成盐获得化合物 [IV]。作为酸加成盐的具体例，可以举出盐酸盐和硫酸盐。此外，不是酸加成盐的游离化合 物[IV]可以利用通常的碱处理得到。另夕卜，在本发明中，例如11-羟基-ll-(3-二甲氨基丙基)_6，11-二氢二苯并[b， e]氧杂革-2-乙酸叔丁酯也可以命名为(11-羟基-ll-(3- 二甲氨基丙基)-6，11- 二氢二
苯并[b，e]氧杂萆_2_基)乙酸叔丁酯。实施例以下，使用实施例说明本发明，但是本发明不限于这些实施例。另外，在实施例中， E型、Z型的纯度用下述条件的HPLC进行测定。(HPLC 条件)色谱柱Inertsil 0DS-2 5 μ m(4. 6mmIDX 15cm)流动相A = 5mmol十二烷基硫酸钠水溶液(pH = 3. OH3PO4)B =乙月青Α/Β = 5/5 — 3/7 (20 分钟)
流速1.0ml/分钟柱温30°C检测波长UV254nm实施例1(E)-ll_(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氢二苯并[b，e]氧杂革_2_乙酸叔丁酯和(Z)-ll-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氢二苯并[b，e]氧杂革_2_乙酸叔丁酯的制备在烧瓶中加入11-羟基-ll-(3-二甲氨基丙叉)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂 革-2-乙酸叔丁酯20. Og (0. 0486摩尔)和甲苯60ml，边搅拌在室温滴加三氟乙酸酐(= 三氟乙酸的酸酐)11. 2g(0. 0535摩尔)。滴加后，在50°C的温浴中搅拌2小时后，冷却到 25°C。在该反应溶液中加入水90ml进行分液，进而加入水60ml进行分液，然后加入碳酸 钾7. 34g(0. 053摩尔)和水60ml的溶液进行洗涤、分液后，添加硫酸镁10g，进行脱水、过 滤。将该溶液浓缩后，得到(E)-ll_(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氢二苯并[b，e]氧杂革 -2-乙酸叔丁酯和(Z)-ll-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氢二苯并[b，e]氧杂革-2-乙 酸叔丁酯的混合物18. 94g(0. 0481摩尔)。表观收率为99%，经HPLC测定的纯度是Z型 19. 9%, E 型 77. 4%。E型和Z型的各种物性如下所述。(E)-ll_(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氢二苯并[b，e]氧杂革_2_乙酸叔丁酯1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 1. 44(s，9H)，2. 16(s，6H)，2. 34(t，J = 7·6Ηζ，2Η)， 2. 36 (dt, J = 7· 6，7· 6Ηζ，2Η)，3· 42(s，2H)，4· 75(brs，1Η)，5· 56(brs，1Η)，6· 03(t，J = 7. 6Hz, 1Η)，56. 70 (d, J = 8. 4，1Η)，7. 02 (dd, J = 8. 8，1. 6Hz, 1Η)，7. 17-7. 35 (m, 5Η)(Ζ)-11_(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂革_2_乙酸叔丁酯1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 42(s,9H) ,2. 22(s,6H) ,2. 44 (t, J = 7·2Ηζ，2Η)， 2. 60(dt, J = 7. 2,7. 2Hz，2H)，3. 42(s，2H)，5. 19 (brs, 2H), 5. 70(t, J = 7. 2Hz, 1H)，6. 80 (d, J = 8. OHz, 1H), 7. 05 (dd, J = 8. 8,2. OHz, 1H)，7. 06 (s, 1H)，7. 22-7. 32 (m, 4H)熔点68.8°C。实施例2(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂革._2_乙酸 盐酸 盐的制备在烧瓶中加入一氯苯190ml，在浴温100 105°C进行搅拌(内温升温到96°C )。 用30分钟向该溶液中滴加将实施例1中得到的(E)-ll-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氢 二苯并[b，e]氧杂革-2-乙酸叔丁酯和(Z)-ll-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氢二苯并 [b，e]氧杂I-2-乙酸叔丁酯的混合物19g(0. 048摩尔)溶解于一氯苯76ml而得到的溶 液，在滴加过程中，使氯化氢5. 4g(0. 148摩尔)鼓泡，搅拌12小时。在此时刻的E型Z 型=2. 5 97.5。将反应液冷却到室温，过滤结晶。将结晶用甲苯各30ml洗涤2次，然后 用丙酮各50ml洗涤2次。在50°C、7hPa减压干燥，得到(Ζ)-11_(3_ 二甲氨基丙叉基)_6， 11-二氢二苯并[b，e]氧杂革-2-乙酸·盐酸盐17.81g。表观收率为98.0%，经HPLC测 定的纯度是Z型93. 9%，E型2. 5%。
工业实用性根据本发明，可以提供能够高效且在工业上有利地制造作为医药品有用的(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂革_2_乙酸(通用名奥洛他 定)及其酸加成盐的方法。
权利要求
一种(EZ)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸的叔烷基酯的制造方法，其特征在于，用脱水剂对式(I)所示的11-羟基-11-(3-二甲氨基丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸的叔烷基酯进行处理，式中，R1、R2和R3分别独立地表示碳原子数1～2的烷基。FPA00001078755800011.tif,FPA00001078755800012.tif,FPA00001078755800013.tif
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，脱水剂是酸酐或氯化物。
3.根据权利要求1所述的制造方法，其中，脱水剂是选自乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、三氟 乙酸酐和三氯乙酸酐中的一种以上酸酐。
4.根据权利要求1所述的制造方法，其中，脱水剂是选自亚硫酰氯、三氨氧磷、五氯化 磷、三氯化磷和氯化氢中的一种以上氯化物。
5.根据权利要求1所述的制造方法，其中，脱水剂是三氟乙酸酐或乙酸酐。
6.一种奥洛他定或其酸加成盐的制造方法，其特征在于，用酸对式(II)所示的(E)-ll-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氢二苯并[b，e]氧杂革_2_乙酸的叔烷基酯和式(III)所示的(Z)-ll_(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氢二苯并[b，e]氧杂萆-2-乙酸的叔烷基酯的混合物进行处理，<formula>formula see original document page 2</formula>式(II)中，R1、R2和R3分别独立地表示碳原子数1 2的烷基，<formula>formula see original document page 2</formula>ι式(III)中，R1、R2和R3的意思与上述相同。
7.一种奥洛他定或其酸加成盐的制造方法，其特征在于，用脱水剂对式(I)所示的 11-羟基-ll-(3-二甲氨基丙基)-6，11_ 二氢二苯并[b，e]氧杂革_2_乙酸的叔烷基酯进 行处理，得到(EZ)-11-(3- 二甲氨基丙叉基)_6，11- 二氢二苯并[b，e]氧杂革-2-乙酸的 叔烷基酯，接着用酸对其进行处理，<formula>formula see original document page 2</formula>式中，R^R2和R3分别独立地表示碳原子数1 2的烷基。
8.一种式(II)所示的伍)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂 ^-2-乙酸的叔烷基酯或其酸加成盐，<formula>formula see original document page 3</formula>式中，R1、R2和R3分别独立地表示碳原子数1 2的烷基。
9.一种式(III)所示的(Z)-ll_(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氢二苯并[b，e]氧杂 ？-2-乙酸的叔烷基酯或其酸加成盐，式(III)中，R^R2和R3分别独立地表示碳原子数1 2的烷基。
全文摘要
本发明涉及二苯并氧杂化合物的制造方法，用脱水剂对式(I)(式中，R1、R2和R3分别独立地表示碳原子数1～2的烷基。)所示的二苯并氧杂衍生物进行处理，得到式(II)(式中，R1、R2和R3的意思与上述相同)所示的二苯并氧杂衍生物和式(III)(式中，R1、R2和R3的意思与上述相同)所示的二苯并氧杂衍生物的混合物，接着用该混合物进行处理，从而制备作为医药品有用的(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸(通用名奥洛他定)或其酸加成盐。
文档编号C07D313/12GK101815709SQ20088010997
公开日2010年8月25日 申请日期2008年9月26日 优先权日2007年10月5日
发明者小松庆, 林健人, 桂正, 田中正英 申请人:住友化学株式会社