专利名称：作为PI3K/mTOR抑制剂的苯并氧杂环庚三烯以及它们使用与制造方法
作为PI3K/mT0R抑制剂的苯并氧杂环庚三烯以及它们使用
与制造方法发明背景发明领域本发明涉及蛋白激酶及其抑制剂的领域。具体来说，本发明涉及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号传导途径的抑制剂，以及其使用与制备的方法。
背景技术：
磷脂酰肌醇3-激酶(PII α )，一种双重特异性蛋白激酶，是由85kDa调控亚单位和IlOkDa催化亚单位所组成。由此基因编码的蛋白质代表催化亚单位，其使用ATP以磷酸化Ptdlns、PtdIns4P和PtdInM4，5)P2。PTEN，一种经由多重机制抑制细胞生长的肿瘤抑制剂，可去磷酸化PIP3，PIK3CA的主要产物。PIP3为蛋白激酶B(AKT1，PKB)易位至细胞膜 (于此被上游激酶磷酸化及活化)所必须的。PTEN对细胞死亡的影响经由PIK3CA/AKT1途径所介导。ΡΙ3Κα已牵涉细胞构架再组织、细胞凋亡、囊泡运输、增殖及分化过程的控制。 PIK3CA的增加拷贝数及表达与多种恶性肿瘤有关，例如卵巢癌(Campbell等人，Cancer Res 2004，64，7678-7681 ;Levine 等人，Clin Cancer Res 2005，11，2875-2878 ;Wang 等人，Hum Mutat 2005，25，322 ;Lee 等人，Gynecol Oncol 2005，97，26-34)、子宫颈癌、乳癌 (Bachman 等人，Cancer Biol Ther 2004，3，772-775 ;Levine 等人，同上；Li 等人，breast cancer Res Treat 2006,96,91-95 ；Saal 等人，Cancer Res 2005,65,2554-2559 ；Samuels 和 Velculescu，Cell Cycle 2004，3，1221-1224)、结肠直肠癌(Samuels 等人，Science 2004，304，554 ;Velho 等人 Eur J Cancer 2005，41，1649-1654)、子宫内膜癌(Oda 等人 Cancer Res. 2005，65，10669-10673)、胃癌(Byun 等人，Int J Cancer 2003，104，318—327 ； Li 等人，同上；Velho 等人，同上；Lee 等人，Oncogene 2005，24，1477-1480)、肝细胞癌(Lee 等人，id.)、小细胞肺癌和非小细胞肺癌(Tang等人，Lung Cancer 2006，51，181-191 ； Massion 等人，Am J Respir Crit Care Med 2004，170，1088-1094)、甲状腺癌(Wu 等人，J Clin Endocrinol Metab 2005，90，4688_4693)、急性骨髓性白血病(AML) (Sujobert 等人， Blood 1997，106，1063-1066)、慢性骨髓性白血病(CML) (Hickey 和 Cotter J Biol Chem 2006,281,2441-2450)和胶质母细胞瘤(Hartmann 等人 Acta Neuropathol (Berl) 2005, 109,639-642 ；Samuels 等人，同上)。哺乳动物靶蛋白，mTOR，是一种蛋白激酶，其整合细胞生长、增殖和存活的细胞外和细胞内信号。来自细胞表面受体的细胞外促有丝分裂生长因子信号传导和传送缺氧负荷、能量和营养状态的细胞内途径所有均会聚在mTOR。mTOR以两种不同复合物存在mT0R 复合物1 (mTORCl)和mTOR复合物2 (mT0RC2)。mTORCl为一种转录和细胞生长(经由其底物p70S6激酶和4E-BP1)的关键媒介以及经由血清与糖皮质激素活化的激酶SGK促进细胞存活，反之mT0RC2促进促存活激酶AKT的活化。如果提供其在细胞生长、增殖和存活的重要作用，那么或许不会惊讶mTOR信号传导通常在癌症和其它疾病中调节异常(Bjornsti和Houghton Rev Cancer 2004,4(5), 335—48 ;Houghton 禾口 Huang Microbiol Immunol 2004, 279,339-59 ; Inoki，Corradetti 等人 Nat Genet 2005，37 (1)，19-24)。mTOR为非典型激酶的PIKK(PI3K-相关激酶)家族的一员，其包括ATM、ATR和 DNAPK，及其催化结构域与PI3K的催化结构域同源。PI3K信号传导的调节异常是肿瘤细胞的共同功能。一般而言，mTOR抑制可被认为是牵涉PUK信号传导的许多肿瘤类型(例如下文所叙述的那些)的策略。mTOR抑制剂可用于治疗多种癌症，包括下列乳癌(Nagata，Lan等人，Cancer Cell 2004,6(2), 117-27 ；Pandolfi N Engl J Med 2004，351 (22)，2337-8 ；Nahta, Yu 等人 Nat Clin Pract Oncol 2006，3 (5)，269-280)；套细胞淋巴瘤(MCL) (Dal Col，Zancai 等人 Blood 2008，111(10)，5142-51)；肾细胞癌(Thomas，Tran 等人 Nat Med 2006,12(1), 122-7 ；Atkins, Hidalgo 等人 J Clin Oncol 2004，22(5)，909-18 ；Motzer, Hudes 等人 J Clin Oncol 2007，25 (25)，3958-64)；急性骨髓性白血病(AML) (Sujobert，Bardet 等人 Blood 2005，106(3)，1063-6 ;Billottet， Grandage 等人 Oncogene 2006，25(50)， 6648-6659 ；Tamburini, Elie 等人 Blood 2007，110(3)，1025-8)；慢性骨髓性白血病 (CML) (Skorski, Bellacosa 等人 Embo J 1997,16 (20), 6151-61 ；Bai, Ouyang 等人 Blood 2000,96(13), 4319-27 ；Hickey ^P Cotter Biol Chem 2006，281 (5)，2441-50)；弥散性大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL) (Uddin，Hussain 等人 Blood 2006，108 (13)，4178-86)；肉瘤的一些亚型(Hernando, Charytonowicz 等人 Nat Med 2007，13(6), 748-53 ；Wan 和 Helman Oncologist 2007，12(8)，1007-18)；横纹肌肉瘤(Cao，Yu 等人 Cancer Res 2008,68(19), 8039-8048 ；Wan, Shen 等人 Neoplasia 2006，8 (5)，394-401)；卵巢癌(Shayesteh, Lu 等人 Nat Genet，1999，21(1)，99-102 ;(Lee，Choi 等人 Gynecol Oncol 2005,97(1)26-34)； 子宫内膜瘤(Obata，Morland 等人 Cancer Res 1998，58 (10)，2095-7 ;Lu，Wu 等人 Clin Cancer Res 2008，14 (9)，2543-50)；非小细胞肺癌(NSCLC) (Tang，He 等人 Lung Cancer 2006，51 (2)，181-91 ;Marsit，Zheng 等人 Hum Pathol 2005，36 (7)，768-76)；小细胞、鳞状细胞、大细胞和腺癌(Massion, Taflan 等人 Am J Respir Crit Care Med 2004，170 (10)， 1088-94)；一般性肺癌(Kokubo，Gemma 等人 Br J Cancer 2005,92(9), 1711-9 ；Pao, Wang 等人 Pub Library of Science Med 2005，2(1)，el7)；结肠直肠癌(Velho, Oliveira 等人 Eur J Cancer 2005，41 (11)，1649-54 ;Foukas，Claret 等人 Nature，2006，441 (7091)， 366-370)，特别是显示微卫星不稳定性的那些(Goel，Arnold等人Cancer Res 2004， 64 (9)，3014-21 ；Nassif，Lobo 等人 Oncogene 2004，23 (2)，617-28)、KRAS-突变型结肠直肠癌(Bos Cancer Res 1989. 49 (17), 4682-9 ；Fearon Ann N Y Acad Sci 1995,768, 101-10) ’ 胃癌(Byun, Cho 等人 ht J Cancer 2003，104 (3)，318-27)；肝细胞肿瘤(Lee, Soung 等人 Oncogene 2005，24 (8)，1477-80)；肝肿瘤(Hu，Huang 等人 Cancer 2003，97 (8)， 1929-40 ;Wan，Jiang 等人 Cancer Res Clin Oncol 2003,129(2), 100-6)；原发性黑素瘤及相关的增加肿瘤厚度(Guldberg，thor Straten 等人 Cancer Res 1997，57 (17)，3660-3 ； Tsao, Zhang 等人 Cancer Res 2000，30 (7)，1800-4 ；ffhiteman, Zhou 等人 Int J Cancer 2002,99(1)，63-7 ;Goel，Lazar 等人 J Invest Dermatol 1 (1)，2006，154-60)；胰腺肿瘤(Asano, Yao 等人 Oncogene 2004，23 (53)，8571-80)；前列腺癌(Cairns, Okami 等人 Cancer Res 1997，57(22)，4997-5000 ;Gray， Stewart 等人 Br J Cancer 1998,78(10),1296-300 ;Wang，Parsons 等人 Clin Cancer Res 1998，4 (3)，811-5 ;Whang，Wu 等人 Proc Natl Acad Sci U S A 1998,95 (9), 5246-50 ；Majumder 禾口 Sellers Oncogene 2005， 24(50)7465-74 ;Wang，Garcia等人Proc Natl Acad Sci U S A 2006，103 (5)，1480-5 ; (Lu、 Ren 等人 ht J Oncol 2006，沘(1)，245-51 ;Mulholland，Dedhar 等人 Oncogene 25(3)， 2006,329-37 ;Xin，Teitell 等人 Proc Natl Acad Sci U S A 12006,03 (20), 7789-94 ； Mikhailova，Wang 等人 Adv Exp Med Biol 2008，617，397-405 ;Wang，Mikhailova 等人 Oncogene 2008，27 (56)，7106—7117)；甲状腺癌，特别是间变性亚型(Garcia-Rostan， Costa等人Cancer Res 2005,65(22), 10199-207)；滤泡性甲状腺癌(Wu，Mambo等人J Clin Endocrinol Metab 2005，90 (8)，4688-93)；间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)；错构瘤、血管髓性脂肪瘤、TSC-相关及散发性淋巴管平滑肌瘤病=Cowden氏病(多发性错构瘤综合征) (Bissler，McCormack 等人 N Engl J Med 2008,358(2), 140-151)；硬化性血管瘤(Randa M. S. Amin 病理学 hternational 2008，58 (1)，38-44) ；Peutz-Jeghers 综合征(PJS)；头颈癌(Gupta, McKenna 等人 Clin Cancer Res 2002，8 (3)，885—892)；神经纤维瘤病(Ferner Eur J Hum Genet 2006,15(2), 131-138 ；Sabatini Nat Rev Cancer 2006，6 (9)，729—734 ； Johannessen, Johnson 等人 Current Biology 2008，18 (1)，56-62)；黄斑变性；黄斑水肿； 骨髓性白血病；系统性红斑；和自身免疫性淋巴细胞增生综合征(ALPS)。发明概述下面仅概述了本发明的某些方面并且本质上不意欲限制。下面更详细地描述这些方面和其它方面与实施方案。本说明书中所引用的所有参考文献据此通过引用整体并入。 在本说明书的表述公开内容与通过引用并入的参考文献之间存在不一致时，以本说明书的表述公开内容为准。我们认识到PII和mTOR在生物过程和疾病状态的重要作用，并且由此了解这些蛋白激酶抑制剂是可取的。因此，本发明提供抑制、调节和/或调控PII和/或mTOR并且可用于治疗哺乳动物中过度增殖性疾病例如癌症的化合物。本发明还提供制备该化合物的方法、将此类化合物用于哺乳动物中(特别是人)治疗过度增殖性疾病的方法以及包含此类化合物的药物组合物。本发明的第一方面提供式I化合物
权利要求
1.式I (a)化合物
2.权利要求1所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R1是被一个或两个R6基团取代的苯基；或 R1是任选被一个、两个或三个R7取代的杂芳基； R2 是-NR3R4 ；R3是氢、烷基、或烷氧基羰基烷基；且R4是任选取代的环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、或任选取代的杂芳基烷基；或R3和R4与它们所连接的氮一起形成HET，其在该环的任何可取代原子上任选被R1(l、R1Qa 和Rltlb取代； HET是(a)饱和或部分未饱和的、但非芳族的、单环5-至8-元环，其任选地含有另外的一个或两个独立地是氧、硫或氮的环杂原子，其中剩余环原子是碳；或(b)部分未饱和的、但非芳族的、单环5-至8-元环，其任选地含有另外的一个或两个独立地是氧、硫或氮的环杂原子且剩余的环原子是碳，以及其环稠合至苯并环；或(c)稠合的、桥接的、或螺环、二环7-至11-元环，其任选地含有另外的一个或两个独立地是氧、硫或氮的杂原子且剩余的环原子是碳，其中7-至11-元环的每个环是饱和或部分未饱和的但不是完全芳族的；或(d)稠合的、桥接的、或螺环、二环7-至11 -元环，其任选地含有另外的一个或两个独立地是氧、硫或氮的环杂原子且剩余的环原子是碳，其中7-至11-元环的每个环是饱和或部分未饱和的但不是完全芳族的，且其中二环7-至11-元环稠合至苯并环； R5a、R5。、R5\ R5\ R5d、R5e、R5f 和 R5g 是氢；每个R6，当R6存在时，独立地是硝基、-NR8R8a, -C(O)NR8R8a, -NR8C(0)OR9、或任选被1、2 或3个R14取代的杂芳基；每个R7，当存在时，独立地是烷基、环烷基、-NR8R8a, -C(0)NR8R8a, -NR8C(0) OR9、 或-NIfC (0) R9 ；R8是氢、烷基、或烯基；R8a是氢、烷基、商代烷基、任选取代的杂环烷基、或任选取代的苯基烷基； R9是烷基或商代烷基；且1 1°、1 1(\1^、1 1°。、1 1°<1、1^和1^独立地是氢、烷基、卤代烷基、卤代烯基、羟基烷基、烷硫基、烷基磺酰基、羟基、烷氧基、商代烷氧基、氰基、烷氧基羰基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)R1^-C(O)NR11Rlla、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的苯基氧基、任选取代的苯基氧基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳基烷基；或R"1、 R10a> R10\ R10c> R10d> R10e和Rltlf中的两个当连接于相同碳时形成氧代； R11氢、烷基、或烯基； Rlla氢、烷基、或烯基； R12是烷基、或任选取代的杂芳基；及每个R14，当存在时，是卤素、烷基、或烷氧基羰基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R1是被一个或两个R6基团取代的苯基；或 R1是任选被一个、两个或三个R7取代的杂芳基；R2是-NR3R4,其中R3是氢、烷基、或烷氧基羰基烷基；且R4是任选取代的环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、或任选取代的杂芳基烷基；或R2是-NR3R4,其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成吲哚啉-1-基、异吲哚啉-2-基、 1,2,3,4-四氢喹啉-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉_2_基、或1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚氨基萘-9-基，其中所述环上的任何可取代原子任选被R1(l、Rltla和Rltlb取代；或 R2是-NR3R4,其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET
4.根据权利要求1、2或3所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中化合物是根据式1(b)
5.根据权利要求1、2或3所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中化合物是根据式I(Cl)或I(c2)
6.根据权利要求1、2或3所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中化合物是根据式I (dl)或I (d2)
7.根据权利要求1、2或3所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R1是任选被一个或两个R7取代的6-元杂芳基。
8.根据权利要求1、2或3所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R1是任选被一个或两个R7取代的吡啶-3-基。
9.根据权利要求1、2或3所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R1是任选被一个或两个R7取代的5-元杂芳基。
10.根据权利要求4、5、6、7、8或9所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R7，当存在时，是烷基、卤代烷基、环烷基、-NR8R8a、或-NR8C (0) OR9。
11.根据权利要求1、2或3所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R1是被一个或两个R6基团取代的苯基。
12.权利要求11所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R1是被一个或两个R6基团取代的苯基，所述R6基团是-OR8a ；-NR8R8a ；-C(O)NR8R8a ；或任选被1、2或3个R14取代的杂芳基。
13.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R2是-NR3R4且R3是氢、烷基、或烷氧基羰基烷基；且R4是任选取代的环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、或任选取代的杂芳基烷基。
14.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R2是吲哚啉-1-基、异吲哚啉-2-基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉_2_基或1,2,3,4-四氢_1， 4-桥亚氨基萘-9-基，其中HET上的任何可取代原子任选被R1(l、Rltla和Rltlb取代。
15.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R2是-NR3R4且R3和R4与它们所连接的氮一起形成根据式(a)的HET
16.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R2是-NR3R4,其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成根据式(b)的HET
17.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R2是-NR3R4,其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成根据式(c)的HET
18.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R2是-NR3R4,其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成根据式(g)的HET
19.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的化合物、或其单一立体异构体或异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R2是-NR3R4,其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成根据式(h)的HET
20.根据权利要求1的化合物，其为下列化合物
21.一种药物组合物，其包括权利要求 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、 17、18、19和20中任一项所述的化合物，任选地为其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
22.一种制备根据权利要求 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 和 20中任一项所述的式I化合物的方法，所述方法包括(a)将下式或其盐
23.一种用于治疗疾病、病症或综合征的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的权利要求 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 和 20 中任一项所述的化合物，任选地为其药学上可接受的盐，或包含权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、 14、15、16、17、18、19和20中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
24.权利要求23所述的方法，其中所述疾病是癌症。
25.权利要求23所述的方法，其中所述癌症是乳癌、套细胞淋巴瘤、肾细胞癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、NPM/ALK-转化的间变性大细胞淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肝细胞癌、黑素癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、间变性大细胞淋巴瘤、血管瘤、胶质母细胞瘤或头颈癌。
全文摘要
本发明涉及式I化合物本发明提供抑制、调节和/或调控PI3K和/或mTOR并且可用于治疗哺乳动物中过度增殖性疾病例如癌症的化合物。本发明还提供制备该化合物的方法、将此类化合物用于哺乳动物中(特别是人)治疗过度增殖性疾病的方法以及包含此类化合物的药物组合物。例如，对PI3K-α、mTOR或两者的活性造成该疾病的病理学和/或症状学的癌症包括乳癌、套细胞淋巴瘤、肾细胞癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、NPM/ALK-转化的间变性大细胞淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肝细胞癌、黑素癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、间变性大细胞淋巴瘤、血管瘤、胶质母细胞瘤或头颈癌。
文档编号C07D413/14GK102459248SQ201080031870
公开日2012年5月16日 申请日期2010年5月25日 优先权日2009年5月26日
发明者A·I·金, A·阿卡拉斯, C·J·佩托, E·E·杰克逊-乌格托, J·K·柯蒂斯, J·R·哈里斯, J·布泽纽斯, J-C·L·马纳洛, K·D·赖斯, L·杜本科, M·佩克, N·阿伊, O·J·鲍尔斯, S·C·德菲纳, T·H·曾 申请人:埃克塞里艾克西斯公司