专利名称：二苯并氧杂氮杂的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物、其制备方法、包含其的药物组合物、以及其用于治疗和/或预防人或动物的病症，尤其是心血管病症，例如动脉粥样硬化的应用。
背景技术：
二苯并氧杂氮杂在WO 00/48603中被描述为ανβ3、ανβ5和/或ανβ6整联蛋白受体拮抗剂，特别是用于可治疗动脉粥样硬化。WO 99/11626描述了作为纤维蛋白原和/或玻璃粘连蛋白受体拮抗剂，特别是可用于治疗动脉粥样硬化的二苯并氧杂氮杂。
EP-A 419 861描述了二苯并氧杂氮杂用于治疗和/或预防AIDS的用途。
US 4,728,735要求保护用于治疗心血管病症的二苯并硫杂氮杂。
在CAPLUS 1982,423831(JP-A-57002278)和CAPLUS 1984，191915(JP-A-58225073)中描述了抗胃溃疡的二苯并氧杂氮杂酮类物质(dibenzoxazepinones)。
在动脉粥样硬化的病理生理学中的炎性组分现在一般是已知的。这些炎性血管改变的特征特别是单核细胞迁移和致炎细胞因子释放增加。从已经迁移的单核细胞形成泡沫细胞和这些泡沫细胞的代谢改变是斑块形成和稳定的核心。表明在在负载脂质的情况下，巨噬细胞可能极大地改变了其基因表达。在这种关系中特别显著的是氨基肽酶N的表达增加。
氨基肽酶N是一种与CD13抗原相同的跨膜胞外酶(EC3.4.11.12)。氨基肽酶N催化了氨基酸，优选天然氨基酸残基的N-末端消除。在突触膜中，氨基肽酶N由此使神经肽激素如内啡肽和脑磷脂灭活。另外的底物尤其包括激肽、趋化性肽(MCP-1)和细胞外基质的组分。许多公开物表明在肿瘤的血管形成和蔓延中涉及氨基肽酶N。膜蛋白酶不仅能通过裂解蛋白，而且还能通过信号转导过程表现出其生物学作用。已经证明氨基肽酶N可能与单核细胞中的信号转导有关(Santos等人，Cellular Immunology 2000，201，22-32)。
在与泡沫细胞形成条件下相似的条件下氨基肽酶N的强烈表达、和在淋巴细胞和单核细胞中的炎性过程中涉及氨基肽酶N表明抑制氨基肽酶N将对血管壁产生保护作用，并且对斑块形成和斑块稳定性具有有益影响。
发明内容
因此，本发明涉及式(I)的化合物以及其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物 其中Y 是任选地包含一个或多个双键或三键的C1-C6-亚烷基链，其中一个或多个碳原子任选地被氧代取代，并且其中一个或多个碳原子任选地彼此独立地被氮、氧或硫原子替代，其中在Y中的杂原子和R3之间必需存在至少一个碳原子，并且其中在Y的两个杂原子之间必需存在至少一个碳原子，R1是卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、羟基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基或烷基氨基羰基，其中烷氧基羰基和烷基氨基羰基可以被0、1或2个取代基取代，其中所说的取代基彼此独立地选自烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和三甲基甲硅烷基，n是数字0、1、2或3，其中如果n是2或3，则基团R1可以相同或不同，R2是烷基，其中烷基可以被0、1或2个取代基取代，其中所说的取代基彼此独立地选自卤素、羟基、氧代、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和杂环基羰基，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环基可以被0、1、2或3个取代基取代，其中所说的取代基彼此独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、羟基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基和烷基氨基羰基，R3是羟基或氨基，R4是卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、羟基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基或烷基氨基羰基，m是数字0、1或2，其中如果m是2，则基团R4可以相同或不同。
本发明的化合物是式(I)的化合物以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，以及在式(I)所包含的和下文所提及的这些化合物已经不是盐、溶剂化物以及盐的溶剂化物的情况中的式(I)所包含的和下文所提及的作为实例性实施方案(实施方案们)的这些化合物、以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
根据其结构，本发明的化合物可以以立体异构形式(对映异构体、非对映异构体)存在。因此，本发明涉及该对映异构体或非对映异构体以及其各自的混合物。可以用公知的方式将该立体异构纯的组分从该类对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离出来。
根据这些化合物的结构，本发明还涉及这些化合物的互变异构体。
对于本发明的目的而言优选的盐是本发明化合物生理学上可接受的盐。
化合物(I)的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、醋酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、枸橼酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
化合物(I)的生理学上可接受的盐还包括常规碱的盐如例如并优选地为碱金属盐(钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)以及得自氨或具有1至16个C原子的有机胺如例如并优选地为乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、二氢枞胺、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和甲基哌啶的铵盐。
对于本发明的目的而言，溶剂化物指的是通过与溶剂分子配位形成固态或液态的复合体的这些化合物形式。水合物是其中所说的配位是与水发生的特定的溶剂化物形式。
除非特定说明，否则对于本发明的目的而言，该取代基具有下面的含义烷基本身和烷氧基、烷基氨基、烷基氨基羰基和烷氧基羰基中的烷基(“alk”和“alkyl”)代表具有1至8个，通常1至6个，优选1至4个，特别优选1至3个碳原子的直链或支链烷基，例如并优选甲基、乙基、正-丙基、异丙基、叔-丁基、正-戊基和正-己基。
亚烷基代表任选地包含一个或多个双键或三键的直链或支链亚烷基，其中一个或多个碳原子可以任选地被氧代取代，并且其中一个或多个碳原子任选地彼此独立地被氮、氧或硫原子替换。可提及的优选实例有亚甲基、亚乙基、亚丙基、丙烷-1，2-二基、丙烷-2，2-二基、丁烷-1，3-二基、丁烷-2，4-二基、戊烷-2，4-二基、2-甲基-戊烷-2，4-二基、-O-CH2-、-S-CH2-、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、1-氧杂-丙烷-1，2-二基、3-氧杂-丁烷-2，4-二基、3-硫杂-丁烷-2，4-二基、-O-CH2C(＝O)-和-O-CH2-CH2C(＝O)-。
烷氧基代表例如并优选地是甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、叔-丁氧基、正-戊氧基和正-己氧基。
烷基氨基代表具有一个或两个烷基取代基(其选择是彼此独立的)的烷基氨基，例如并且优选地是甲基氨基、乙基氨基、正-丙基氨基、异丙基氨基、叔-丁基氨基、正-戊基氨基、正-己基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正-丙基氨基、N-异丙基-N-正-丙基氨基、N-叔-丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正-戊基氨基和N-正-己基-N-甲基氨基。
烷基氨基羰基代表具有一个或两个烷基取代基(其选择是彼此独立的)的烷基氨基羰基，例如并优选地是甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正-丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、叔-丁基氨基羰基、正-戊基氨基羰基、正-己基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-正-丙基氨基羰基、N-异丙基-N-正-丙基-氨基羰基、N-叔-丁基-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-正-戊基氨基羰基和N-正-己基-N-甲基氨基羰基。
烷氧基羰基代表例如并优选地是甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔-丁氧基羰基、正-戊氧基-羰基和正-己氧基羰基。
环烷基代表通常具有3至8个，优选5至7个碳原子的环烷基，对于环烷基而言，可作为实例提及并优选的是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
芳基代表通常具有6至14个碳原子的单环-至三环芳族基团；对于芳基而言，可作为实例提及并优选的是苯基、萘基和菲基。
杂芳基代表通常具有5至10个，优选5至6个环原子和最高至5个，优选最高至4个得自S、O和N的杂原子的芳族单-或二环基，例如并优选地是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基。
杂环基代表通常具有4至10个，优选5至8个环原子和最高至3个，优选最高至2个得自N、O、S、SO、SO2的杂原子和/或杂基的单环或多环，优选单环或二环杂环基。该杂环基可以是饱和或部分不饱和的。优选具有最高至两个得自O、N和S的杂原子的5-至8-员单环饱和的杂环基，如例如并优选地是四氢呋喃-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯啉基、哌啶基、吗啉基、全氢化氮杂基。
杂环基羰基代表通过羰基连接的杂环基，如例如并优选地是四氢呋喃-2-基羰基、吡咯烷-2-基羰基、吡咯烷-3-基羰基、吡咯啉基羰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基、全氢化氮杂基羰基。
卤素代表氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。
如果本发明化合物中的基团是被取代的，则除非特别说明，否则该基团具有一个或多个相同或不同的取代基。优选被最高至三个相同或不同的取代基取代。十分特别优选被一个取代基取代。
在另外的实施方案中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中Y是任选地包含一个或多个双键或三键的C1-C6-亚烷基链，其中一个或多个碳原子可以任选地被氧代取代，并且其中一个或多个碳原子可以任选地彼此独立地被氮、氧或硫原子替代，其中Y中的杂原子和R3之间必需存在至少一个碳原子，并且其中Y中的两个杂原子之间必需存在至少一个碳原子，R1是卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、羟基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基或烷基氨基羰基，n是数值0、1、2或3，其中如果n是2或3，则基团R1可以相同或不同，R2是烷基，其中烷基可以被0、1或2个取代基取代，其中所说的取代基各自彼此独立地选自卤素、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环基可以被0、1、2或3个取代基取代，其中所说的取代基各自彼此独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、羟基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基和烷基氨基羰基，R3是羟基或氨基，R4是卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、羟基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基或烷基氨基羰基，和m是数字0、1或2，其中如果m是2，则R4可以相同或不同。
在本发明另一个实施方案中，本发明涉及下列式(I)化合物，其中Y是-O-CH2C(＝O)-或-O-(CH2)2C(＝O)-，其中Y通过氧被连接到该二苯并氧杂氮杂环上，R1是卤素、三氟甲基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基或烷基氨基羰基，其中烷氧基羰基可以被0或1个取代基取代，其中所说的取代基选自烷氧基、芳基、环烷基和三甲基甲硅烷基，n是数字1或2，其中如果n是2，则R1可以相同或不同，
R2是烷基，其中烷基可以被0或1个取代基所取代，其中所说的取代基选自羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基可以被0、1、2或3个取代基所取代，其中所说的取代基彼此独立地选自卤素、氨基、烷基氨基、羟基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基和烷基氨基羰基，R3是羟基，和m是数字0。
在另一个实施方案中，本发明涉及下列式(I)化合物其中Y是-O-CH2C(＝O)-，其中Y通过氧被连接到该二苯并氧杂氮杂环上，R1是卤素、氨基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基或烷基氨基羰基，n是数字0、1或2，其中如果n是2，则基团R1可以相同或不同，R2是烷基，其中烷基可以被0或1个取代基所取代，其中所说的取代基选自羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基可以被0、1、2或3个取代基所取代，其中所说的取代基彼此独立地选自卤素、氨基、烷基氨基、羟基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基和烷基氨基羰基，R3是羟基，和m是数字0。
在另一个实施方案中，本发明涉及下列式(I)化合物其中Y是-O-CH2C(＝O)-，其中Y通过氧被连接到该二苯并氧杂氮杂环的酰胺官能团的邻位上，R1是氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、羧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基，其中甲氧基羰基和乙氧基羰基可以被0或1个取代基所取代，其中所说的取代基选自甲氧基、苯基、环戊基和三甲基甲硅烷基，n是数字1，R2是烷基，其中烷基被1个取代基所取代，其中所说的取代基选自羟基、叔-丁氧基、叔-丁氧基羰基和2，2-二甲基丙-1-基氧基羰基，R3是羟基，和m是数字0。
对于本发明的目的而言，优选的是式(I)的化合物，其中Y是-O-CH2C(＝O)-，其中Y通过氧被连接到该二苯并氧杂氮杂环上，R3是羟基，和R1、R2、R4、m和n的定义如上所述。
对于本发明的目的而言，优选的是式(I)的化合物，其中Y是-O-CH2C(＝O)-，其中Y通过氧被连接到该二苯并氧杂氮杂环的酰胺官能团的邻位上，R3是羟基，和R1、R2、R4、m和n的定义如上所述。
对于本发明的目的而言，优选的还是式(I)的化合物，其中R1代表烷氧基羰基，和R2至R4、Y、m和n的定义如上所述。
对于本发明的目的而言，优选的还是式(I)的化合物，其中R1是三氟甲基、氰基、羧基或甲氧基羰基，和R2至R4、Y、m和n的定义如上所述。
对于本发明的目的而言，优选的还是式(I)的化合物，其中R1是三氟甲基或氰基，和R2至R4、Y、m和n的定义如上所述。
对于本发明的目的而言，优选的还是式(I)的化合物，其中n是数字1，和R1至R4、Y和m的定义如上所述。
对于本发明的目的而言，优选的还是式(I)的化合物，其中R2是烷基，其中烷基可以被1个取代基取代，其中所说的取代基选自羧基和烷氧基羰基，和R1、R3、R4、Y、m和n的定义如上所述。
对于本发明的目的而言，优选的还是式(I)的化合物，其中R2是叔-丁氧基羰基甲基，和R1、R3、R4、Y、m和n的定义如上所述。
对于本发明的目的而言，优选的还是式(I)的化合物，其中m是数字0，即不存在取代基R4，和R1至R3、Y和n的定义如上所述。
本发明还涉及用于制备式(I)的化合物的方法，其特征在于[A]将式(II)的化合物与式(III)的化合物进行反应 其中R1、R3、R4、Y、m和n具有上述含义，R2-X1(III)其中R2具有上述含义，和X1是卤素，优选氯或溴，或[B]将式(IV)的化合物与式(V)的化合物进行反应
其中R1、R2、R4、m和n具有上述含义， 其中R3具有上述含义，X2是卤素，优选氯或溴，和A是已经被重原子缩短的并且任选地包含一个或多个双键或三键的Y的C1-C6-亚烷基链，其中一个或多个碳原子可以任选地被氧代取代，并且其中一个或多个碳原子可任选地彼此独立地被氮、氧或硫原子所替代，其中在A中的杂原子和R3之间必需存在至少一个碳原子，并且其中在A中的两个杂原子之间必需存在至少一个碳原子，以得到式(Ia)的化合物 其中R1至R4、A、m和n具有上述含义。
式(Ia)的化合物是其中Y等于-O-A的式(I)的化合物。
方法[A]和方法[B]的反应通常是在惰性溶剂中，在存在碱的情况下进行的，任选是在存在碘化钾的情况下进行的，优选地在大气压下在室温至50℃的温度范围内进行反应。
碱的实例有碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾，或碱金属碳酸盐，如碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾，任选其位于水溶液中，优选是碳酸钾。
惰性溶剂的实例有醚类如1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，醇类如甲醇、乙醇、正-丙醇、异丙醇、正-丁醇或叔-丁醇、或二甲基甲酰胺，或这些溶剂的混合物，优选二甲基甲酰胺或二噁烷。
任选，式(I)的化合物中的R1、R2和R3可包含保护基团，它们可以在反应后通过去保护反应被消除。其可以用保护基团化学的标准方法来进行。
式(III)和(V)的化合物是已知的或可以由适宜的前体(Edukten)用已知的方法来合成。
式(II)的化合物是已知的或者可以通过将式(VI)的化合物与酸性有机催化剂进行反应来进行制备 其中R1、R3、R4、Y、m和n具有上述含义，和R5是烷基，优选甲基或乙基。
该反应通常是在惰性溶剂中进行的，优选地是在大气压下，在50℃至最高溶剂的回流温度范围内进行的。
酸性有机催化剂的实例有对-甲苯磺酸、甲磺酸、三氟醋酸或樟脑磺酸，优选对-甲苯磺酸。
惰性溶剂的实例有醚类如二噁烷、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃类如苯、二甲苯、甲苯或石油级分，优选二甲苯或甲苯。
式(VI)的化合物是已知的或者可以通过将式(VII)的化合物与还原剂进行反应来进行制备 其中R1、R3、R4、R5、Y、m和n具有上述含义。
该反应通常是在惰性溶剂中进行的，优选在常压至3巴下在室温至最高至该溶剂的回流温度范围内进行。
还原剂的实例有在氢气气氛下的钯披炭、在存在甲酸铵的情况下的钯披炭、位于浓醋酸中的铁、铁/氯化铁(III)、氯化锡(II)或位于盐酸中的锡优选氯化锡(II)。
惰性溶剂的实例有醚类如乙醚、甲基叔-丁醚、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，醇类如甲醇、乙醇、正-丙醇、异丙醇、正-丁醇或叔-丁醇，或醇与水的混合物，烃类如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油级分，或其它溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯或吡啶。
在钯披炭的情况中优选乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃或乙酸乙酯和乙醇的混合物，在铁/氯化铁(III)的情况中优选水和乙醇的混合物并且在氯化锡(II)的情况中优选二甲基甲酰胺、二噁烷或甲醇。
式(VII)的化合物是已知的或者可以由适宜的前体用公知的方法来合成。
式(IV)的化合物是已知的或者可以通过将式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物进行反应过来进行制备的， 其中R1、R4、m和n具有上述含义，R2-X3(IX)其中R3具有上述含义，和X3是卤素，优选氯或溴，其是与一当量的式(IX)的化合物来进行反应的。
该反应是在方法[A]和[B]所述的反应条件下进行的。
式(IX)的化合物是已知的或者可以由适宜的前体用已知的方法来合成。
式(VIII)的化合物是已知的或者可以通过将式(X)的化合物与弱酸进行反应来进行制备
其中R1、R4、m和n具有上述含义。
该反应是在描述式(II)的化合物时所述的反应条件下进行的。
式(X)的化合物是已知的或者可以通过将式(XI)的化合物与还原剂进行反应来进行制备， 其中R1、R4、m和n具有上述含义。
该反应是在描述式(VI)的化合物时所述的反应条件下进行的。
式(XI)的化合物是已知的或者可以由适宜的前体用已知的方法来合成。
在另一种可供选择的方法中，式(IV)的化合物可以通过将式(XII)的化合物与还原剂进行反应来进行制备， 其中R1、R2、R4、m和n具有上述含义，优选与钯披炭在氢气气氛下在乙醇、甲醇、异丙醇或四氢呋喃中在室温至最高至该溶剂的回流温度的温度范围内在常压至3巴下进行反应。
式(XII)的化合物是已知的或者可以通过将式(XIII)的化合物与式(III)的化合物在方法[A]所述的反应条件下进行反应来进行制备 其中R1、R4、m和n具有上述含义。
式(XIII)的化合物是已知的或者可以通过将式(XIV)的化合物在描述式(II)的化合物时所述的反应条件下进行反应来进行制备， 其中R1、R4、m和n具有上述含义，和R6是烷基，优选甲基或乙基。
式(XIV)的化合物是已知的或者可以通过将式(XV)的化合物在描述式(VI)的化合物时所述的反应条件下进行反应来进行制备， 其中R1、R4、R6、m和n具有上述含义。
式(XV)的化合物是已知的或者可以由适宜的前体用已知的方法来合成。
在R2是叔-丁氧基羰基甲基的情况中，该反应可以用下面供替代的方法来进行制备1)将式(VIII)的化合物与两当量的溴乙酸叔-丁酯在方法[A]所述的反应条件下进行反应(比较实施例55A)。
2)通过与氯代三甲基硅烷和碘化钠在三氯甲烷中进行反应来选择性消除-Y-R3上的叔-丁基(比较实施例12)。
可以用下面的合成路线来说明本发明化合物的制备
路线1
路线2 本发明还涉及用于控制病症，尤其是心血管病症，例如动脉粥样硬化的式(I)的化合物、以及包含式(I)的化合物和助剂的药物以及式(I)的化合物用于制备治疗心血管病症，尤其是动脉粥样硬化的药物的应用。
其可用于预防和治疗心血管病症(如，例如动脉粥样硬化、中风后的再灌注性组织损害、心肌梗死或外周血管闭塞)或炎性病症和自身免疫性疾病(如，例如关节炎、类风湿关节炎、骨质疏松、克罗恩氏病、慢性炎性肺疾病如成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、移植排斥、器官的慢性炎性纤维变性性改变，如肝纤维化、或全身自身免疫疾病全身性红斑狼疮或其它形式的红斑狼疮或皮肤炎性疾病如牛皮癣)或癌症(如，例如，肺癌和前列腺癌)或慢性疼痛。
该活性成分可以全身和/或局部起效。为此，可以用适宜的方式，如，例如通过口服、胃肠外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、经皮、结膜或耳途径或以植入物形式被给药。
本发明的活性成分可以以适于这些给药途径的施用形式被给药。
适于口服给药适宜的是可以迅速和/或以被改变的方式传递活性成分的已知的给药形式，如，例如，片剂(未包衣或包衣片，例如具有肠包衣的片剂或膜包衣片)、胶囊、糖衣片、颗粒剂、小丸、粉剂、乳剂、混悬液和溶液。
可以采用胃肠外给药以避免吸收步骤(静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰髓内给药)或包含吸收步骤(肌内、皮下、皮内、经皮、或腹膜内给药)。适于胃肠外给药的给药形式特别是溶液、混悬液、乳剂、冷冻干燥物和无菌粉末形式的用于注射和输入的制剂。
优选口服给药。
适于其它给药途径的有例如用于吸入的药物形式(包括粉末吸入器、喷雾器)、鼻滴剂/溶液、喷雾剂；用于舌、舌下或颊给药的片剂或胶囊、栓剂、用于耳朵和眼睛给药的制剂、阴道胶囊、水性混悬液(洗剂、振摇混合物)、亲脂性混悬液、软膏、霜、乳液、糊剂、扑粉或植入物。
可以用本身已知的方法将该活性成分转化成所述的给药形式。可以用惰性无毒的适于药用的助剂来进行这种转化。这些助剂特别是包括载体(例如微晶纤维素)、溶剂(例如液态聚乙二醇)、乳化剂(例如十二烷基硫酸钠)、分散剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然的生物聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧剂如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料如氧化铁)或掩盖性香料和/或香味。
已经证明，每24小时胃肠外使用约5至250mg/kg体重的数量通常可以获得有效的结果。口服给药的数量为每24小时约5至100mg/kg体重。
然而，任选要求其偏离所述的数量，特别是根据体重、给药途径、活性成分的个体响应、给药采用的制剂类型和给药的时间点或时间间隔而定。
除非特别说明，否则在下面试验和实施例中的百分比数据是重量百分比；份数是重量份数。液/液溶液的溶剂比例、稀释比例和浓度数据在各种情况在中都是以体积为基础的。“w/v”的表述指的是“重量/体积”。因此，例如“10％w/v”指的是100ml溶液或混悬液包含10g物质。
具体实施例方式
实施例缩写Boc叔-丁氧基羰基BSA基础培养基CDCl3氘代氯仿CO2二氧化碳DIEA N，N-二异丙基乙胺DMAP 4-N，N-二甲基氨基吡啶DMF二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亚砜d.Th. 占理论值的EDCI N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺×HCleq.当量ESI电喷雾电离(在MS中)ges. 饱和的h 小时HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐HPLC 高压高效液相色谱Konz. 浓的LC-MS 偶合的液相色谱/质谱min分钟MOPS 3-吗啉代-丙磺酸
MPLC 中压液相色谱MS 质谱MW 分子量[g/mol]NMR核磁共振光谱Pd/C 钯/碳Rf保留指数(在TLC中)RP 反相RP-HPLC反相HPLCRT 室温Rt保留时间(在HPLC中)TFA三氟醋酸THF四氢呋喃Tris 三(羟基甲基)甲胺Tris-HCl 三(羟基甲基)甲胺盐酸盐HPLC和LC-MS方法方法1(HPLC)柱C18，2.1×150mm，温度50℃，洗脱剂A乙腈，洗脱剂B0.1％盐酸水溶液，梯度0-3min A∶B＝10∶90，流速0.9ml/min；3-6min A∶B＝90∶10，流速1.2ml/min。
方法2(LC-MS)仪器Micromass Platform LCZ mit HPLCAgilent Serie 1100；柱Grom-SIL120 ODS-4 HE，50mm×2.0mm，3μm；洗脱剂A1l水+1ml 50％浓度的甲酸，洗脱剂B1l乙腈+1ml50％浓度的甲酸；梯度0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→4.5min 10％A；恒温箱55℃；流速0.8ml/min；UV检测器208-400nm。
方法3(LC-MS)仪器Micromass Platform LCZ mit HPLCAgilent Serie 1100；柱Grom-SIL120 ODS-4 HE，50mm×2.0mm，3μm；洗脱剂A1l水+1ml 50％浓度的甲酸，洗脱剂B1l乙腈+1ml 50％浓度的甲酸；梯度0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→4.5min 10％A；恒温箱55℃；流速0.8ml/min；UV-检测器208-400nm。
方法4(LC-MS)仪器Micromass Quattro LCZ，mit HPLCAgilent Serie 1100；柱Grom-SIL120 ODS-4 HE，50mm×2.0mm，3μm；洗脱剂A1l水+1ml 50％浓度的甲酸，洗脱剂B1l乙腈+1ml 50％浓度的甲酸；梯度0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→4.5min 10％A；恒温箱55℃；流速0.8ml/min；UV-检测器208-400nm。
方法5(LC-MS)MS仪器类型Micromass ZQ；HPLC仪器类型Waters Alliance 2790；柱Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50X 2mm，3.0μm；洗脱剂A水+500μl50％浓度的甲酸/l；洗脱剂B乙腈+500μl 50％浓度的甲酸/l；梯度0.0min 0％B→0.2min 0％B→2.9min70％B→3.1min 90％B→4.5min 90％B；恒温箱45℃；流速0.8ml/min；UV-检测器210nm。
方法6(LC-MS)MS仪器类型Micromass ZQ；HPLC仪器类型HP 1100 Series；UV DAD；柱Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50X 2mm，3.0μm；洗脱剂A水+500μl50％浓度的甲酸/l，洗脱剂B乙腈+500μl 50％浓度的甲酸/l；梯度0.0min 70％B→4.5min 90％B；恒温箱50℃；流速0.8ml/min；UV-检测器210nm。
方法7(LC-MS)MS仪器类型Micromass ZQ；HPLC仪器类型HP 1100 Series；UV DAD；柱Grom-Sil 120 ODS-4-HE 50X 2mm，3.0μm；洗脱剂A水+500μl 50％浓度的甲酸/l，洗脱剂B乙腈+500μl 50％浓度的甲酸/l；梯度0.0min 0％B→2.9min 70％B→3.1min 90％B→4.5min 90％B；恒温箱50℃；流速0.8ml/min；UV-检测器210nm。
方法8(HPLC)仪器具有DAD检测器的HP 1100；柱KromasilRP-18，60mm×2mm，3.5μm；洗脱剂A5ml HClO4/l水，洗脱剂B乙腈；梯度0min 2％ B，0.5min 2％ B，4.5min 90％B，6.5min 90％B；流速0.75ml/min；温度30℃；UV-检测器210nm。
方法9(HPLC)仪器具有DAD检测器的HP 1100；柱KromasilRP-18，60mm×2mm，3.5μm；洗脱剂A5ml HClO4/l水，洗脱剂B乙腈；梯度0min 2％B，0.5min 2％B，4.5min 90％B，9min 90％B；流速0.75ml/min；温度30℃，UV-检测器210nm。
方法10(LC-MS)MS仪器类型Micromass ZQ；HPLC仪器类型Waters Alliance 2795；柱Merck Chromolith SpeedROD RP-18e50×4.6mm；洗脱剂A水+500μl 50％浓度的甲酸/l；洗脱剂B乙腈+500μl 50％浓度的甲酸/l；梯度0.0min 10％B→3.0min 95％B→4.0min 95％B；恒温箱35℃；流速0.0min 1.0ml/min→3.0min 3.0ml/min→4.0min 3.0ml/min；UV检测器210nm。
方法11(制备HPLC)柱材料YMC GEL ODS AQ S 5/15μm；流动相乙腈/水 梯度10∶90→90∶10。
起始化合物实施例1A4-[(2，2-二甲基-4-氧代-4H-1，3-苯并二噁烯(dioxin)-5-基)氧基]-3-硝基苯甲酸甲酯 将7.59g(35.2mmol)4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯和6.84g(35.2mmol)5-羟基-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮(参见A.Hadfield等人，Synth.Commun.1994，24，1025)在二甲基甲酰胺中的溶液与5.35g(38.8mmol)碳酸钾混合并将其在70℃下搅拌8小时。将该混合物倾倒到400ml冰水和250ml乙酸乙酯中。将有机相用150ml水和饱和150ml氯化钠溶液萃取。将有机相用硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。将残余物用硅胶柱纯化(环己烷∶乙酸乙酯2∶1)得到11.3g(理论值的86％)产物。
MS(DCI)m/z＝391(M+NH4)+.1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.67(s，9H，3.88(s，3H，7.04-7.1(m，3H，7.81(dd，1H)，8.11(dd，1H)，8.54(d，1H).
实施例2A3-氨基-4-[(2，2-二甲基-4-氧代-4H-1，3-苯并二噁烯-5-基)氧基]苯甲酸甲酯
将10.9g(29.1mmol)位于116ml浓醋酸和6ml水中的得自实施例1A的化合物与11.4g(204mmol)铁混合并将其在50℃下搅拌3小时。将该混合物倾倒到580ml丙酮中，然后将固体滤出。将滤液用硅胶柱纯化(二氯甲烷∶乙酸乙酯100∶5)，得到9.93g(理论值的95％)的产物。
MS(DCI)m/z＝361(M+NH4)+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6δ＝1.71(s，9H)，3.81(s，3H)，5.31(s，2H)，6.53(d，1H)，6.85(dd，2H)，7.16(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.56(dd，1H).
实施例3A1-羟基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂(oxazepin)-8-甲酸甲酯 将9.87g(28.8mmol)位于140ml二甲苯中的得自实施例2A的化合物与0.55mg(2.9mmol)对-甲苯磺酸混合并将其在回流下搅拌一整夜。对已经分离出来的结晶用甲醇进行洗涤，产生了6.96g(理论值的84％)产物。
MS(ESI)m/z＝286(M+H)+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.85(s，3H)，6.80-6.90(m，2H)，7.45-7.54(m，2H)，7.77(dd，1H)，7.84(d，1H).
实施例4A10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-1-羟基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸甲酯 将300mg(1.05mmol)位于3ml二甲基甲酰胺中的得自实施例3A的化合物与205mg(1.05mmol)溴乙酸叔-丁酯和145mg(1.05mmol)碳酸钾混合并将其在室温下搅拌一整夜。将该混合物倾倒到20ml水和20ml乙酸乙酯中。将有机相用20ml水和20ml饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥。减压除去溶剂得到一种残余物，将其用硅胶柱纯化(二氯甲烷)，得到213mg(理论值的51％)产物。
MS(ESI)m/z＝422(M+Na)+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6δ＝1.44(s，9H，3.85(s，3H，4.70(s，2H)，6.82(d，1H)，6.90(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.85(d，1H)，7.91(s，1H)，10.44(s，1H).
实施例5A1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸甲酯
将95mg(0.24mmol)位于3ml二甲基甲酰胺中的得自实施例4A的化合物与46mg(0.24mmol)溴乙酸叔-丁酯和49mg(0.35mmol)碳酸钾混合并将其在室温下搅拌一整夜。将该混合物倾倒到20ml水和20ml乙酸乙酯中。将有机相用20ml水和20ml饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥。减压除去溶剂后，得到0.12g(理论值的99％)产物。
MS(DCI)m/z＝531(M+NH4)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.34(s，9H)，1.39(s，9H)，3.84(s，3H)，4.64-4.72(m，4H)，6.82(d，1H)，7.01(d，1H)，7.40-7.54(m，2H)，7.81(dd，1H)，7.96(d，1H).
实施例6A(R，S)-10-(2-叔-丁氧基-1-甲基-2-氧代乙基)-1-羟基-11-氧代-10，11-二氢二苯并-[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸甲酯 用与实施例4A相似的方法由400mg(1.4mmol)得自实施例3A的化合物和293mg(1.4mmol)(R，S)-溴丙酸叔-丁酯来进行制备。用硅胶柱进行纯化(乙酸乙酯∶环己烷5∶1)，得到37mg(理论值的7％)产物。
LC-MS(方法2)Rt＝4.2min，MS(ESI)m/z＝436(M+Na)+实施例7A(R，S)-1-[2-(苄氧基)-2-氧代乙氧基]-10-(2-叔-丁氧基-1-甲基-2-氧代乙基)-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸甲酯 将37mg(0.089mmol)得自实施例6A的化合物溶解于1ml DMF中并将其与18.5mg(0.13mmol)碳酸钾和20.5mg(0.089mmol)溴乙酸苄酯混合。将该混合物在RT下搅拌4小时，并且，在加入5ml水后，用乙酸乙酯萃取。将所合并的有机相用硫酸镁干燥并将其真空浓缩。得到18mg(理论值的36％)产物并在不进行进一步纯化的情况下使其进行反应。
实施例8A1-[2-(苄氧基)-2-氧代乙氧基]-10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-11-氧代-10，11二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸甲酯
与实施例7A相似地由2g(5.0mmol)得自实施例4A的化合物和1.15g(5.0mmol)溴乙酸苄酯来进行制备。用硅胶柱色谱进行纯化(二氯甲烷∶甲醇1∶0至3∶1)，得到2.47g(理论值的90％)产物。
LC-MS(方法3)Rt＝4.22min，MS(ESI)m/z＝548(M+H)+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.38(s，9H，3.81(s，3H，4.68(d，2H)，4.90(d，2H)，5.15(s，2H)，6.88(d，1H)，7.03(d，1H)，7.30(s，5H)，7.45(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.82(d，1H)，7.95(s，1H).
实施例9A[1-[2-(苄氧基)-2-氧代乙氧基]-8-(甲氧基羰基)-11-氧代二苯并[b，f][1，4]-氧杂氮杂-10(11H)-基]乙酸 将500mg(0.91mmol)得自实施例8A的化合物在4ml二氯甲烷中的溶液与0.35ml(4.6mmol)三氟醋酸混合。将该混合物在RT下搅拌16小时，然后再向其中加入0.35ml(4.6mmol)三氟醋酸。将该混合物在RT下再搅拌5小时，用乙酸乙酯稀释并用稀盐酸洗涤几次。在用硫酸镁干燥后，在真空下使易挥发性成分冷凝出来。将残余物用制备HPLC(方法11)纯化。得到240mg(理论值的53％)所需的产物。
LC-MS(方法3)Rt＝3.49min，MS(ESI)m/z＝492(M+H)+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.83(s，3H)，4.62(d，1H)，4.76(d，1H)，4.91(s，2H)，5.15(s，2H)，6.87(d，1H)，7.03(d，1H)，7.30(s，5H)，7.46(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.82(d，1H)，7.97(s，1H).
实施例10A1-[2-(苄氧基)-2-氧代乙氧基]-10-{2-[叔-丁基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸甲酯 将50mg(0.1mmol)得自实施例9A的化合物、10.6mg(0.12mmol)N-甲基-N-叔-丁基胺和77mg(0.2mmol)HATU在2ml DMF中的溶液与0.04ml(0.2mmol)N，N-二异丙基乙胺混合。将该混合物在RT下搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释并相继用0.1M盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液进行洗涤。其将其用硫酸镁干燥后，在真空下除去易挥发的组分。得到所说的产物，将其不进行进一步纯化地进行反应。
LC-MS(方法3)Rt＝3.88min，MS(ESI)m/z＝461(M+H)+.
实施例11A
1-2-苄氧基-2-氧代乙氧基)-10-(2-(2′，2′-二甲基丙氧基)-2-氧代乙基)-11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸甲酯 将50mg(0.1mmol)得自实施例9A的化合物、6.2mg DMAP和29mg(0.15mmol)EDCI在6ml二氯甲烷中的溶液与10.7mg(0.12mmol)新戊醇混合。将该混合物在RT下搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释并将其相继用0.1M盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。在用硫酸镁干燥后，在真空下除去易挥发的组分。得到55mg(理论值的98％)的产物。
LC-MS(方法3)Rt＝4.06min，MS(ESI)m/z＝562(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.38(s，9H)，3.52(s，2H)，3.83(s，3H)，4.70(d，2H)，4.90(s，2H)，5.16(s，2H)，6.86(d，1H)，7.02(d，1H)，7.31(s，5H)，7.42(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.82(d，1H)，8.00(s，1H).
实施例12A10-(4，4-二甲基-2-氧代戊基)-1-羟基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸甲酯
与实施例4A相似地由500mg(1.75mmol)得自实施例3A的化合物和338mg(1.75mmol)1-溴-4，4-二甲基-2-戊酮来进行制备。用硅胶柱进行纯化(乙酸乙酯∶环己烷5∶1)，得到290mg(理论值的41％)产物。
LC-MS(方法3)Rt＝4.60min，MS(ESI)m/z＝398(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.03(s，9H)，1.40(s，2H)，3.83(s，3H)，4.91(s，2H)，6.82(d，1H)，6.90(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.68(s，1H)，7.83(d，1H).
实施例13A1-(2-苄氧基-2-氧代乙氧基)-10-(4，4-二甲基-2-氧代戊基)-11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f] [1，4]氧杂氮杂-8-甲酸甲酯 与实施例7A相似地由230mg(0.58mmol)得自实施例12A的化合物和133mg(0.58mmol)溴乙酸苄酯来进行制备。用硅胶柱色谱进行纯化(二氯甲烷∶甲醇1∶0至3∶1)，得到302mg(理论值的91％)产物。
LC-MS(方法3)Rt＝4.04min，MS(ESI)m/z＝546(M+H)+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.02(s，9H)，2.37(d，1H)，2.52(d，1H)，3.81(s，3H)，4.76(d，1H)，4.89(s，2H)，4.99(d，1H)，5.16(s，2H)，6.87(d，1H)，7.03(d，1H)，7.30(s，5H)，7.45(dd，1H)，7.51)(d，1H)，7.77(s，1H)，7.79(d，1H).
实施例14A2-苄氧基-6-羟基苯甲酸甲酯 向10g(57.7mmol)2，6-二羟基苯甲酸甲酯在100ml丙酮中的溶液中相继加入4.8ml(40.4mmol)苄基溴和7.97g(57.7mmol)碳酸钾。将该混合物在RT下搅拌一整夜，并在加入500ml乙酸乙酯后，用水进行洗涤并用硫酸镁干燥，然后，在真空下除去易挥发性组分。将残余物用50ml丙酮吸收并将其再与2.4ml苄基溴和4g碳酸钾混合。重复搅拌一整夜，并将该混合物如上所述那样进行后处理。将所得的混合物在硅胶柱上进行分离(乙酸乙酯∶环己烷1∶5)。得到3.93g(理论值的26％)所需产物。
LC-MS(方法3)Rt＝3.47min，MS(ESI)m/z＝259(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.75(s，3H)，5.12(s，2H)，6.50(d，1H)，6.58(d，1H)，7.17(dd，1H)，7.35(m，5H)，9.98(s，1H).
实施例15A
2-羟基-6-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯 与实施例14A相似地由15g(89.2mmol)2，6-二羟基-苯甲酸甲酯、12.3g(80.3mmol)溴乙酸甲酯、12.3g(89.2mmol)碳酸钾在120ml丙酮中进行制备。将所得的混合物在硅胶柱上进行分离(乙酸乙酯∶环己烷1∶5)。得到3.38g(理论值的16％)所需的产物。
LC-MS(方法4)Rt＝3.73min，MS(ESI)m/z＝241(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.68(s，3H)，3.76(s，3H)，4.75(s，2H)，6.38(d，1H)，6.52(d，1H)，7.15(dd，1H)，10.00(s，1H).
实施例16A2-(苄氧基)-6-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯 与实施例14A相似地由11g(58.6mmol)2，6-二羟基-4-甲基苯甲酸甲酯和9.02g(52.7mmol)苄基溴来进行制备。将所得的混合物在硅胶柱上进行分离(乙酸乙酯∶环己烷1∶5)。得到4.4g(理论值的28％)所需的产物。
LC-MS(方法5)Rt＝3.72min，MS(ESI)m/z＝273(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.22(s，3H)，3.73(s，3H)，5.09(s，2H)，6.33(s，1H)，6.44(s，1H)，7.31(m，1H)，7.39(m，4H)，9.98(s，1H).
实施例17A4-[3-(苄氧基)-2-(甲氧基羰基)苯氧基]-3-硝基苯甲酸甲酯 向3.22g(12.5mmol)得自实施例14A的化合物在30ml DMF中的溶液中相继加入2.96g(13.7mmol)4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯和1.90g(13.7mmol)碳酸钾。将该混合物在70℃的油浴温度下搅拌5小时。将其冷却至RT，然后将其用200ml乙酸乙酯稀释。在用水洗涤并用硫酸镁干燥后，在真空下除去易挥发性组分。将残余物用硅胶色谱进行处理(乙酸乙酯∶环己烷1∶5)。得到4.3g(理论值的79％)所需的产物。
LC-MS(方法3)Rt＝3.67min，MS(ESI)m/z＝438(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.68(s，3H)，3.90(s，3H)，5.23(s，2H)，6.89(d，1H)，7.12(d，1H)，7.20(d，1H)，7.40(m，5H)，7.54(dd，1H)，8.19(d，1H)，8.51(d，1H).
实施例18A2-(4-氰基-2-硝基苯氧基)-6-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯
与实施例17A相似地由1.52g(6.33mmol)得自实施例15A的化合物、1.27g(6.96mmol)4-氯-2-硝基苄腈和960mg(6.96mmol)碳酸钾在15ml DMF中进行制备。将粗品用硅胶色谱进行处理(乙酸乙酯∶环己烷1∶5)。得到2.21g(理论值的90％)所需的产物。
LC-MS(方法2)Rt＝3.40min，MS(ESI)m/z＝409(M+Na)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.68(s，3H)，3.72(s，3H)，4.95(s，2H)，6.93(d，1H)，7.04(d，1H)，7.11(d，1H)，7.52(dd，1H)，8.10(d，1H)，8.68(s，1H).
实施例19A2-(苄氧基)-6-[4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯氧基]-4-甲基苯甲酸甲酯 与实施例17A相似地由2.20g(8.1mmol)得自实施例16A的化合物和1.92g(8.9mmol)4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯来进行制备。将粗品用硅胶色谱进行处理(乙酸乙酯∶环己烷1∶5)。得到1.0g(理论值的27％)所需的产物。
LC-MS(方法4)Rt＝3.33min，MS(ESI)m/z＝452(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝2.33(s，3H)，3.64(s，3H)，3.88(s，3H)，5.23(s，2H)，6.75(s，1H)，7.04(s，1H)，7.11(d，1H)，7.37-7.48(m，5H)，7.54(dd，1H)，8.19(d，1H)，8.51(d，1H).
实施例20A4-[(2，2-二甲基-4-氧代-4H-1，3-苯并二噁烯-5-基)氧基]-3-硝基苄腈 将3.0g(16.43mmol)4-氯-3-硝基苄腈和3.2g(16.43mmol)5-羟基-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮溶解于25ml DMF中，并且，在加入2.498g(18.08mmol)碳酸钾后，将其在70℃下搅拌一整夜。通过将该混合物倾倒到250ml水中并用乙酸乙酯萃取三次来对其进行后处理。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩。得到4.89g(理论值的78％)产物并且其不需要进行进一步纯化。
LC-MS(方法4)Rt＝3.60minMS(ESIpos)m/z＝341(M+H)+实施例21A4-氯-3-硝基苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯 将3.00g(13.64mmol)4-氯-3-硝基苯甲酰基氯溶解于8ml吡啶中，并在用冰冷却的同时，向其中加入1.93g(16.36mmol)三甲基甲硅烷基乙醇，然后将该混合物在室温下搅拌3小时。通过用甲苯稀释并用1N盐酸和饱和氯化钠溶液进行洗涤来对该反应混合物进行后处理。将有机相用硫酸钠干燥并将其真空浓缩。得到3.99g(理论值的87％)产物并不需要对其进行进一步纯化。
MS(EI)m/z＝319(M+NH4)+实施例22A4-[(2，2-二甲基-4-氧代-4H-1，3-苯并二噁烯-5-基)氧基]-3-硝基苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯 将3.9g(12.92mmol)4-氯-3-硝基苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯和2.51g(12.92mmol)5-羟基-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮溶解于25ml DMF中，并在向其中加入1.96g(14.21mmol)碳酸钾后，将其在70℃下搅拌一整夜。通过倾倒到250ml水中并用乙酸乙酯萃取三次来对该混合物进行后处理。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩。得到5.91g(理论值的84％)并且不需要对其进行进一步纯化。
LC-MS(方法6)Rt＝1.30min，MS(ESIpos)m/z＝460(M+H)+实施例23A2，2-二甲基-5-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基]-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮
将3.7g(13.7mmol)1-溴-2-硝基-4-(三氟甲基)苯和2.66g(13.70mmol)5-羟基-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮溶解于25ml DMF中，并且在向其中加入2.08g(15.07mmol)碳酸钾后，将其在70℃下搅拌一整夜。通过将其倾倒到250ml水中并用乙酸乙酯萃取三次来对该混合物进行后处理。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩。得到5.16g(理论值的95％)产物。
LC-MS(方法7)Rt＝3.95min，MS(ESIpos)m/z＝384(M+H)+实施例24A2-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-6-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸甲酯 将2000mg(8.33mmol)2-羟基-6-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯和2066mg(9.16mmol)1-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯溶解于30mlN，N-二甲基甲酰胺中，并在加入1266mg(9.16mmol)碳酸钾后，将其在70℃下搅拌4小时。在冷却后，将该混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将有机相用氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。在真空下除去易挥发性组分。将粗品用硅胶色谱进行处理(流动相∶二氯甲烷/乙酸乙酯20∶1)。得到2965mg(理论值的82％)产物。
LC-MS(方法4)Rt＝2.94min，MS(ESIpos)m/z＝430(M+H)+实施例25A5-(4-氟-2-硝基苯氧基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮 将2.0g(10.3mmol)5-羟基-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮在氩气下溶解于20ml无水DMF中，向其中加入1.64g(10.3mmol)2，5-二氟硝基苯和1.42g(10.3mmol)无水碳酸钾。然后，将该混合物在70℃下搅拌一整夜。对于后处理而言，在真空下除去DMF，将残余物用乙酸乙酯吸收，用水洗涤两次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，最后用硫酸镁干燥。用柱色谱进行纯化(硅胶∶环己烷/二氯甲烷3∶1)。得到2g(理论值的52％)产物。
HPLC(方法8)Rt＝4.74minMS(DCI)m/z＝334(M+H)+实施例26A5-(4-氯-2-硝基苯氧基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮
将2.0g(10.3mmol)5-羟基-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮在氩气下溶解于34ml无水DMF中，向其中加入1.81g(10.3mmol)5-氯-2-氟硝基苯和1.42g(10.3mmol)无水碳酸钾。然后，将该混合物在70℃下搅拌一整夜。对于后处理而言，将其用乙酸乙酯稀释并用水和饱和氯化钠溶液洗涤几次。用硫酸镁干燥，然后用柱色谱纯化(硅胶∶环己烷/乙酸乙酯10∶1至2∶1)。得到2.79g(理论值的76％)产物。
HPLC(方法8)Rt＝4.81minMS(DCI)m/z＝350(M+H)+实施例27A5-(4-溴-2-硝基苯氧基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮 将2.0g(10.3mmol)5-羟基-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮在氩气下溶解于20ml无水DMF中，向其中加入2.27g(10.3mmol)5-溴-2-氟硝基苯和1.42g(10.3mmol)无水碳酸钾。然后，将该混合物在70℃下搅拌一整夜。对于后处理而言，在真空下除去DMF，将该残余物用乙酸乙酯吸收并用水洗涤三次。在用硫酸镁干燥后，用柱色谱纯化(硅胶∶环己烷/乙酸乙酯4∶1)。得到3.0g(理论值的75％)产物。
HPLC(方法8)Rt＝4.86minMS(DCI)m/z＝411(M+NH4)+实施例28A3-氨基-4-[3-(苄氧基)-2-(甲氧基羰基)苯氧基]苯甲酸甲酯
将4.30g(9.8mmol)得自实施例17A的化合物在120ml甲醇中的溶液与11.1g(49.2mmol)氯化锡(II)二水合物混合。将该混合物在70℃下搅拌4小时，然后将其真空浓缩。将残余物与200ml水和200ml乙酸乙酯一起进行搅拌，并通过加入碳酸氢钠将水相的pH调至8。将所得的混悬液用硅藻土过滤。然后，其可将这些相分离，将水相用乙酸乙酯萃取。将所合并的萃取物用水洗涤，用硫酸镁干燥并将其真空浓缩。将残余物用硅胶色谱进行处理(乙酸乙酯∶环己烷1∶3)。得到2.2g(理论值的55％)所需的产物。
LC-MS(方法4)Rt＝3.02min，MS(ESI)m/z＝408(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.76(s，3H)，3.81(s，3H)，5.20(s，2H)，5.25(s，2H)，6.48(d，H)，6.81(d，1H)，6.98(d，1H)，7.15(d，1H)，7.38(m，7H).
实施例29A2-(2-氨基-4-氰基苯氧基)-6-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯 与实施例28A相似地由1.20g(3.11mmol)得自实施例18A的化合物在50ml甲醇和3.50g(15.5mmol)氯化锡(II)二水合物来进行制备。得到1.02g(理论值的92％)所需的产物。
LC-MS(方法2)Rt＝3.30min，MS(ESI)m/z＝457(M+H)+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6δ＝3.70(s，3H)，3.77(s，3H)，4.89(s，2H)，5.43(s，br，2H)，6.55(d，1H)，6.80(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.94(dd，1H)，7.10(s，1H)，7.37(dd，1H).
实施例30A2-[2-氨基-4-(甲氧基羰基)苯氧基]-6-(苄氧基)-4-甲基苯甲酸甲酯 与实施例28A相似地由1.00g(2.22mmol)得自实施例19A的化合物来进行制备。将粗品用硅胶色谱进行处理(乙酸乙酯∶环己烷1∶3)。得到700mg(理论值的75％)所需的产物。
LC-MS(方法7)Rt＝3.61min，MS(ESI)m/z＝422(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝2.24(s，3H)，3.72(s，3H)，3.81(s，3H)，5.19(s，2H)，5.25(s，2H)，6.30(s，1H)，6.80(d，1H)，6.84(s，1H)，7.15(d，1H)，7.38(m，6H).
实施例31A3-氨基-4-[(2，2-二甲基-4-氧代-4H-1，3-苯并二噁烯-5-基)氧基]苄腈
将4.87g(14.31mmol)4-[(2，2-二甲基-4-氧代-4H-1，3-苯并二噁烯-5-基)氧基]-3-硝基-苄腈溶解于60ml乙酸和3ml水的混合物中，向其中加入5.595g(100.18mmol)铁粉。将该混悬液在RT下搅拌1小时和在50℃下搅拌3小时。冷却，然后用300ml丙酮稀释，用硅藻土抽滤过滤并用大量丙酮洗涤。将滤液浓缩并将其混悬于二氯甲烷/乙酸乙酯5∶1中。将沉淀抽滤滤出，并将其干燥，得到1.46g(理论值的32％)产物，其不需要进行进一步纯化。
LC-MS(方法2)Rt＝3.50minMS(ESIpos)m/z＝311(M+H)+实施例32A3-氨基-4-[(2，2-二甲基-4-氧代-4H-1，3-苯并二噁烯-5-基)氧基]苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯 将5.9g(12.84mmol)4-[(2，2-二甲基-4-氧代-4H-1，3-苯并二噁烯-5-基)氧基]-3-硝基苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯溶解于60ml(1048.09mmol)乙酸和3ml水的混合物中，向其中加入5.019g(89.88mmol)铁粉。将该混悬液在RT下搅拌1小时和在50℃下搅拌3小时。冷却，然后用300ml丙酮稀释，用硅藻土抽滤过滤，并用大量丙酮洗涤。将滤液浓缩并将其混悬于二氯甲烷/乙酸乙酯5∶1中，再将其浓缩，并将残余物用硅胶纯化(流动相二氯甲烷/乙酸乙酯30∶1)。得到3.52g(理论值的63％)产物。
LC-MS(方法6)Rt＝1.06minMS(ESIpos)m/z＝430(M+H)+实施例33A5-[2-氨基-4-(三氟甲基)苯氧基]-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮 在RT下将5.15g(13.44mmol)2，2-二甲基-5-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基]-4H-1，3苯并二噁烯-4-酮溶解于100ml乙酸乙酯/乙醇1∶1的混合物中。向其中加入1.43g(1.34mmol)10％钯披炭和5.084g(80.62mmol)甲酸铵，并将该混合物在80℃下搅拌一整夜。在将该混合物冷却后，用硅藻土将催化剂滤出并用乙醇洗涤。将粗品用硅胶色谱进行处理(流动相二氯甲烷/乙酸乙酯30∶1)。得到3.54g(理论值的65％)产物。
LC-MS(方法2)Rt＝3.70minMS(ESIpos)m/z＝354(M+H)+实施例34A{[11-氧代-8-(三氟甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基]氧基}乙酸甲酯
将2940.0mg(6.85mmol)2-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-6-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸甲酯溶解于比例为1∶1的乙酸乙酯和乙醇的混合物中(一共10ml)。加入729mg(0.68mmol)Pd/C(10％浓度)和2591mg(41.1mmol)甲酸铵，然后将其在80℃下搅拌2小时。在将该反应混合物冷却后，将其用硅胶粉(Kieselgel Fritte)过滤。将其用乙醇洗涤，在真空下除去易挥发性组分。得到247mg(理论值的86％)产物并且不需要对其进行进一步纯化。
LC-MS(方法5)Rt＝3.42minMS(ESIpos)m/z＝400(M+H)+实施例35A5-(2-氨基-4-氟苯氧基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮 将1.9g(5.70mmol)5-(4-氟-2-硝基苯氧基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮溶解于15ml乙醇中，向其中加入300mg氢氧化钯披碳(20％)。然后，将该混合物在氢气气氛下进行搅拌直至反应完全。通过用硅藻土过滤，用乙醇洗涤来对其进行后处理。因为该滤液仍然包含痕量的碳，所以再用硅藻土(以薄层硅胶形式被提供)对其进行过滤并用乙醇洗涤。浓缩并真空干燥，得到1.5g(理论值的87％)产物。
HPLC(方法8)Rt＝4.48minMS(DCI)m/z＝304(M+H)+实施例36A5-(2-氨基-4-氯苯氧基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮
将1g(2.86mmol)5-(4-氯-2-硝基苯氧基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮溶解于10ml乙酸和0.5ml水中。然后，向其中加入1.12g(20mmol)铁，将该混合物加热至50℃。将其在这种温度下搅拌至反应完全。冷却至RT，然后用丙酮稀释并用硅藻土过滤。将滤液真空浓缩。加入甲苯并蒸发至干燥，如此进行两次。将残余物用乙酸乙酯吸收并用硅胶过滤。将滤液真空浓缩和干燥。得到0.92g(理论值的99％)粗产物，并不需要进一步对其进行纯化。
HPLC(方法8)Rt＝4.62minMS(DCI)m/z＝320(M+H)+实施例37A5-(2-氨基-4-溴苯氧基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮 将1g(2.54mmol)5-(4-溴-2-硝基苯氧基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮与10ml乙酸和0.5ml水混合。然后向其中加入992mg(17.8mmol)铁，将该混合物加热至50℃。将其在这种温度下搅拌至该反应反应完全。冷却至RT，然后用丙酮稀释并用硅藻土过滤。
将滤液真空浓缩。加入甲苯并将其蒸发至干燥，如此进行两次。将残余物用乙酸乙酯吸收并用硅胶过滤。将滤液真空浓缩和干燥。得到0.89g(理论值的95％)粗品并不需要进行进一步纯化。
HPLC(方法8)Rt＝4.60minMS(DCI)m/z＝364(M+H)+实施例38A1-苄氧基-11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸甲酯 将2.20g(5.1mmol)得自实施例28A的化合物在200ml甲苯中的溶液与193mg(1.0mmol)对-甲苯磺酸水合物混合并将其在回流温度下搅拌一整夜。冷却至RT，然后将其真空浓缩。将残余物用硅胶色谱处理(环己烷∶乙酸乙酯3∶1)。得到1.49g(理论值的78％)所需化合物。
LC-MS(方法3)Rt＝3.35min，MS(ESI)m/z＝376(M+H)+.
1H-NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ＝3.81(s，3H)，5.17(s，2H)，6.95(d，1H)，7.05(d，1H)，7.28-7.55(m，7H)，7,69(m，2H).
实施例39A[(8-氰基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基)氧基]乙酸甲酯
将791mg(2.22mmol)得自实施例29A的化合物在250ml甲苯中的溶液与76mg(0.44mmol)对-甲苯磺酸水合物混合。将该混合物在回流温度下加热一整夜。冷却至RT，然后将其用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并将其真空浓缩。将所得的产物不进行进一步纯化地进行反应。
LC-MS(方法2)Rt＝3.02min，MS(ESI)m/z＝325(M+H)+.
实施例40A1-(苄氧基)-3-甲基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸甲酯 与实施例38A相似地由700mg(1.66mmol)得自实施例30A的化合物来进行制备。将粗品用硅胶色谱进行处理(环己烷∶乙酸乙酯3∶1)。得到448mg(理论值的67％)所需的化合物。
LC-MS(方法3)Rt＝3.41min，MS(ESI)m/z＝390(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.32(s，3H)，3.83(s，3H)，5.16(s，2H)，6.82(s，1H)，6.92(s，1H)，7.31(dd，1H)，7.40(m，3H)，7.49(m，2H)，7.71(m，2H)，10.47(s，1H).
实施例41A1-羟基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-腈 在RT下将2.9g(7.29mmol)78％浓度的3-氨基-4-[(2，2-二甲基-4-氧代-4H-1，3-苯并二噁烯-5-基)氧基]苄腈溶解于50.0ml二甲苯中，并向其中加入0.139g(0.73mmol)4-甲苯磺酸单水合物。将该混悬液在140℃下搅拌一整夜。在将该反应溶液冷却后，将沉淀抽滤滤出并用环己烷洗涤。然后，将该沉淀混悬于甲醇中并用抽滤过滤几次，随后将其在高真空下干燥。得到2.33g(理论值的95％)产物，不需要对其进行进一步纯化。
LC-MS(方法2)Rt＝3.40minMS(ESIpos)m/z＝253(M+H)+实施例42A1-羟基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
在RT下，将3.5g(8.15mmol)3-氨基-4-[(2，2-二甲基-4-氧代-4H-1，3-苯并二噁烯-5-基)氧基]苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯溶解于50.0ml二甲苯中，向其中加入0.155g(0.82mmol)4-甲苯磺酸单水合物。将该混悬液在140℃下搅拌一整夜。在将该反应溶液冷却后，将沉淀抽滤滤出并用环己烷洗涤。然后，将该沉淀混悬于甲醇中并抽滤几次。在干燥后，将该残余物用1N氢氧化钠溶液吸收并用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩。得到0.734g(理论值的24％)的产物并且不需要对其进行进一步纯化。
LC-MS(方法2)Rt＝3.20minMS(ESIpos)m/z＝372(M+H)+实施例43A{[11-氧代-8-(三氟甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基]氧基}乙酸甲酯 在RT下，将2.45g(5.83mmol)2-[2-氨基-4-(三氟甲基)苯氧基]-6-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯溶解于1400.0ml二甲苯中，向其中加入0.221g(1.17mmol)4-甲苯磺酸单水合物。将该混悬液在140℃下搅拌一整夜。在将该反应溶液冷却后，将沉淀抽滤滤出并用环己烷洗涤。将该沉淀混悬于甲醇中并抽滤几次滤出，随后将其在高真空下干燥。得到0.583g(理论值的27％)产物并且不需要对其进行进一步纯化。
LC-MS(方法4)Rt＝2.65minMS(ESIpos)m/z＝368(M+H)+
实施例44A8-氟-1-羟基二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-11(10H)-酮 将1.5g(4.95mmol)5-(2-氨基-4-氟苯氧基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮溶解于20ml二甲苯和94mg(0.49mmol)对-甲苯磺酸单水合物中。将该反应混合物在120℃下搅拌一整夜，然后将其真空浓缩。将所得的残余物在甲醇中搅拌，将所得的固体滤出并将其真空干燥。得到948mg(理论值的78％)产物。
HPLC(方法9)Rt＝4.47minMS(DCI)m/z＝246(M+H)+实施例45A8-氯-1-羟基二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-11(10H)-酮 将919mg(2.87mmol)5-(2-氨基-4-氯苯氧基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮溶解于12ml二甲苯和55mg(0.29mmol)对-甲苯磺酸单水合物中。将该反应混合物在回流下搅拌一整夜，然后将其真空浓缩。将所得的残余物在甲醇中搅拌，将所得的固体滤出并将其真空干燥。得到671mg(理论值的88％)产物。
HPLC(方法8)Rt＝4.74minMS(DCI)m/z＝262(M+H)+
实施例46A8-溴-1-羟基二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-11(10H)-酮 将892mg(2.45mmol)5-(2-氨基-4-溴苯氧基)-2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二噁烯-4-酮溶解于10ml二甲苯和47mg(0.24mmol)对-甲苯磺酸单水合物中。将该反应混合物在回流下搅拌一整夜。因为该反应还不完全，再向其中加入47mg(0.24mmol)对-甲苯磺酸单水合物，并将该混合物再回流下搅拌24小时。将其在真空下浓缩，将所得的残余物在甲醇中搅拌。将所得的固体滤出并将其在真空下干燥。得到581mg(理论值的78％)产物。
HPLC(方法8)Rt＝4.71minMS(DCI)m/z＝306(M+H)+实施例47A1-羟基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸 将4.32g(15.14mmol)1-羟基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]-氧杂氮杂-8-甲酸甲酯溶解于33ml THF中，并且在加入0.798g(33.32mmol)位于33ml水中的氢氧化锂后，将其在RT下搅拌一整夜。通过用1N盐酸酸化并在真空下除去大部分溶剂来对该混合物进行后处理。将沉淀抽滤滤出并将其在高真空下干燥。得到4.443g(定量)产物并且不对其进行进一步纯化。
LC-MS(方法7)Rt＝2.96minMS(ESIpos)m/z＝272(M+H)+实施例48A1-羟基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸苄酯 将220mg(0.81mmol)1-羟基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸和5.0ml(49.18mmol)苄醇与16mg(0.16mmol)硫酸混合并将其在150℃下搅拌3小时。通过用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸钠溶液和氯化钠溶液洗涤来对该混合物进行后处理。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩。首先用制备HPLC(方法11)，然后用硅胶(流动相二氯甲烷/甲醇20∶1)进行纯化。得到122mg(理论值的41％)产物。
LC-MS(方法3)Rt＝3.92minMS(ESIpos)m/z＝362(M+H)+实施例49A1-羟基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸环戊基甲基酯
将220mg(0.81mmol)1-羟基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，+][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸和5.0ml(49.18mmol)环戊基甲醇与16mg(0.16mmol)硫酸混合并将其在160℃下搅拌3小时。通过稍微浓缩，用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤来对该反应混合物进行后处理。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩。将其在真空下干燥3小时，得到270mg(理论值的94％)产物，不需要对其进行进一步纯化。
LC-MS(方法3)Rt＝4.49minMS(ESIpos)m/z＝354(M+H)+实施例50A1-羟基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸2-甲氧基乙酯 将300mg(1.11mmol)1-羟基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸和5.0ml(63.41mmol)2-甲氧基乙醇与22mg(0.22mmol)硫酸混合并将其在回流下搅拌3小时。通过稍微浓缩，用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液进行洗涤来对该反应混合物进行后处理。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩。得到243mg(理论值的61％)的产物并且其不需要进行进一步纯化。
LC-MS(方法2)Rt＝3.60minMS(ESIpos)m/z＝330(M+H)+实施例51A1-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]-氧杂氮杂-8-甲酰胺 将250mg(0.92mmol)1-羟基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸、246mg(2.77mmol)N-(2-甲氧基乙基)-N-甲胺和11mg(0.09mmol)4-二甲基氨基吡啶溶解于6ml DMF中。将该混合物冷却至-30℃。在该温度下，向其中加入212mg(1.11mmol)N-乙基-N′-3-(二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，使该混合物再回复至RT。将其在RT下搅拌4小时。通过用水稀释、加入1N盐酸并用乙酸乙酯萃取来对该混合物进行后处理。将有机相用饱和碳酸钠溶液和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗品用硅胶色谱进行处理(流动相.乙酸乙酯)。得到100mg(理论值的30％)产物。
LC-MS(方法4)Rt＝4.00minMS(ESIpos)m/z＝343(M+H)+实施例52A1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸
将110mg(0.18mmol)1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯溶解于5ml四氢呋喃中，在RT下，向其中加入0.20ml(0.20mmol)1N氟化四-正-丁基铵溶液，然后将该混合物在RT下搅拌一整夜。将其与少量水混合，并在加入1ml 1N盐酸后，将其在RT下浓缩。用制备HPLC(方法11)对该残余物进行纯化。得到95mg(理论值的100％)产物。
HPLC(方法7)Rt＝3.60minMS(ESIpos)m/z＝500(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.34(s，9H)，1.39(s，9H)，4.52-4.81(m，4H)，6.82(d，1H)，7.00(d，1H)，7.39-7.50(m，2H)，7.77(dd，1H)，7.93(s，1H).
实施例53A[1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-8-氰基-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-10(11H)-基]乙酸叔-丁酯
在RT下，将1.70g(6.74mmol)1-羟基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-腈溶解于20ml DMF中，向其中加入5.45ml(26.96mmol)溴乙酸叔-丁酯和2.794g(20.22mmol)碳酸钾。将该混合物在RT下搅拌10分钟，在50℃下搅拌1小时和在70℃下搅拌5小时。通过用大量水稀释并用乙酸乙酯萃取三次来对该混合物进行后处理。将有机相用氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并将其真空浓缩。得到3.76g(定量)产物。
LC-MS(方法7)Rt＝3.95minMS(ESIpos)m/z＝481(M+H)+实施例54A1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯 在RT下，将0.70g(1.88mmol)1-羟基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯溶解于8ml DMF中，向其中加入0.84ml(4.15mmol)溴乙酸叔-丁酯和0.521g(3.77mmol)碳酸钾。将该混合物在RT下搅拌10分钟，然后将其在50℃下搅拌一整夜。通过用大量水稀释并用乙酸乙酯萃取三次来对该混合物进行后处理。将有机相用氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并将其真空浓缩。将残余物用制备HPLC(方法11)纯化。得到209mg(理论值的15％)产物。
LC-MS(方法4)Rt＝4.90minMS(ESIpos)m/z＝600(M+H)+实施例55A[1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-11-氧代-8-(三氟甲基)二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-10(11H)-基]乙酸叔-丁酯 在RT下，将670mg(2.27mmol)1-羟基-8-(三氟甲基)二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-11(10H)-酮溶解于20ml DMF中并向其中加入1.835ml(9.08mmol)溴乙酸叔-丁酯和627mg(4.54mmol)碳酸钾。将该混合物在RT下搅拌10分钟，然后将其在70℃下搅拌一整夜。通过用大量水稀释并用乙酸乙酯萃取三次来对该混合物进行后处理。将有机相用氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并将其真空浓缩。将残余物用硅胶色谱进行处理(流动相二氯甲烷/乙酸乙酯20∶1)。得到1.185g(理论值的99％)产物。
LC-MS(方法4)Rt＝4.00minMS(ESIpos)m/z＝524(M+H)+实施例56A[1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-8-氟-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-10(11H)-基]乙酸叔-丁酯
将938mg(3.83mmol)8-氟-1-羟基二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-11(10H)-酮溶解于6ml无水DMF中，向其中加入1.59g(11.48mmol)无水碳酸钾。在将其RT搅拌的同时，向其中加入1.87g(9.56mmol)溴乙酸叔-丁酯。将该混合物在RT下搅拌一整夜。通过用乙酸乙酯稀释并用水洗涤两次和用饱和氯化钠溶液洗涤一次来对该混合物进行后处理。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。得到2g(定量)粗产物并且不需要对其进行进一步纯化。
HPLC(方法9)Rt＝5.17minMS(ESIpos)m/z＝474(M+H)+实施例57A[1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-8-氯-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-10(11H)-基]乙酸叔-丁酯 将660mg(2.52mmol)8-氯-1-羟基二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-11(10H)-酮溶解于6ml无水DMF中，向其中加入1.05g(7.57mmol)无水碳酸钾。在将其在RT下进行搅拌的同时，向其中加入1.23g(6.31mmol)溴乙酸叔-丁酯。将该混合物在室温下搅拌一整夜。通过用乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次和用饱和氯化钠溶液洗涤一次来对其进行后处理。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。得到1.25g(定量)粗产物并且不需要对其进行进一步纯化。
HPLC(方法9)Rt＝5.24minMS(DCI)m/z＝490(M+H)+实施例58A[8-溴-1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-10(11H)-基]乙酸叔-丁酯 将566mg(1.85mmol)8-溴-1-羟基二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-11(10H)-酮溶解于10ml无水DMF中并向其中加入766mg(5.55mmol)无水碳酸钾。在将其在RT下搅拌的同时，向其中加入901mg(4.62mmol)溴乙酸叔-丁酯。将该混合物在RT下搅拌一整夜。通过在真空下除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯吸收并用水洗涤三次来对其进行后处理。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。得到1.02g(定量)粗产物并且不需要对其进行进一步纯化。
HPLC(方法8)Rt＝5.34MS(ESIpos)m/z＝534(M+H)+实施例59A
1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸苄酯 在RT下，将105mg(0.291mmol)1-羟基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸苄酯溶解于3ml DMF中并向其中加入0.129ml(0.64mmol)溴乙酸叔-丁酯和80mg(0.58mmol)碳酸钾。将该混合物在RT下搅拌10分钟，然后将其在50℃下搅拌一整夜。通过用大量水稀释并用乙酸乙酯萃取三次来对该反应混合物进行后处理。将有机相用氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并将其真空浓缩。将残余物用硅胶色谱进行处理(流动相二氯甲烷/乙酸乙酯10∶1)。得到123mg(理论值的71％)产物。
LC-MS(方法7)Rt＝4.21minMS(ESIpos)m/z＝590(M+H)+实施例60A1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸环戊基甲酯
在RT下，将265mg(0.75mmol)1-羟基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸环戊基甲酯溶解于3ml DMF中并向其中加入0.333ml(1.65mmol)溴乙酸叔-丁酯和207mg(1.50mmol)碳酸钾。将该混合物在RT下搅拌10分钟，然后将其在50℃下搅拌一整夜。通过用大量水稀释并用乙酸乙酯萃取三次来对该混合物进行后处理。将有机相用氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并将其真空浓缩。将残余物用硅胶色谱进行处理(流动相二氯甲烷/乙酸乙酯10∶1)。得到260.0mg(理论值的59％)产物。
LC-MS(方法3)Rt＝4.93minMS(ESIpos)m/z＝582(M+H)+实施例61A1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸2-甲氧基乙酯
在RT下，将225mg(0.68mmol)1-羟基-11-氧代-10，11-二氢二苯并-[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸2-甲氧基乙酯溶解于3ml DMF中并向其中加入0.28ml(1.37mmol)溴乙酸叔-丁酯和189mg(1.37mmol)碳酸钾。将该混合物在RT下搅拌10分钟，然后将其在50℃下搅拌一整夜。通过用大量水稀释并用乙酸乙酯萃取三次来对该混合物进行后处理。将有机相用氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并将其真空浓缩。将残余物用硅胶色谱进行处理(流动相二氯甲烷/乙酸乙酯10∶1)。得到248mg(理论值的61％)产物。
LC-MS(方法2)Rt＝4.00minMS(ESIpos)m/z＝558(M+H)+实施例62A[1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-8-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-羰基}-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-10(11H)-基]甲酸叔-丁酯 在RT下，将85mg(0.25mmol)1-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酰胺溶解于6mlDMF中并向其中加入0.11ml(0.55mmol)溴乙酸叔-丁酯和69mg(0.50mmol)碳酸钾。将该混合物在RT下搅拌10分钟，然后将其在50℃下搅拌一整夜。通过用大量水稀释、用乙酸乙酯萃取三次并用氯化钠溶液洗涤来对该混合物进行后处理。将有机相用硫酸钠干燥，蒸发掉溶剂，并将残余物干燥。得到136.0mg(理论值的94％)产物。
LC-MS(方法4)Rt＝4.30minMS(ESIpos)m/z＝571(M+H)+实施例63A[1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-8-[(二乙基氨基)羰基]-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-10(11H)-基]乙酸叔-丁酯 将75mg(0.150mmol)1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸溶解于28mg(0.23mmol)DMAP中并在RT下向其中加入114mg(0.30mmol)位于4ml DMF中的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′N′-四甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸盐，然后向其中加入0.031ml(0.30mmol)二乙胺。将该混合物在RT下搅拌一整夜。通过用水稀释并用乙酸乙酯对其进行萃取来对该反应混合物进行后处理。将有机相用碳酸钠溶液和氯化钠溶液各洗涤一次。将有机相用硫酸镁干燥并将其真空浓缩。将残余物用硅胶粉抽滤(流动相乙酸乙酯)并将其真空浓缩。得到74mg(理论值的85％)产物。
LC-MS(方法3)Rt＝4.24minMS(ESIpos)m/z＝555(M+H)+实施例64A1-苄氧基-10-(2-叔-丁氧基乙基)-11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f][1，4]-氧杂氮杂-8-甲酸甲酯
向300mg(0.8mmol)得自实施例38A的化合物在0.6ml DMF/12ml1，4-二噁烷中的溶液中相继加入255mg(1.2mmol)2-叔-丁氧基乙基溴、276mg(2.0mmol)碳酸钾和26.5mg(0.16mmol)碘化钾。将该混合物在60℃的油浴温度下搅拌1小时，然后将其在回流温度下搅拌30小时。冷却至RT，然后将其用100ml二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并将其真空浓缩。得到411mg(理论值的95％)所需的产物。
LC-MS(方法4)Rt＝3.37min，MS(ESI)m/z＝476(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(s，9H)，3.58(m，2H)，3.79(m，1H)，3.81(s，3H)，4.35(m，1H)，5.10(d，1H)，5.19(d，1H)，6.96(d，1H)，7.04(d，1H)，7.28-7.49(m，7H)，7.77(d，1H)，8.59(s，1H).
实施例65A{[10-(2-叔-丁氧基乙基)-8-氰基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基]氧基}乙酸甲酯
与实施例64A相似地由125mg(0.39mmol)得自实施例39A的化合物和123mg(0.58mmol)叔-丁氧基乙基溴进行制备。将粗品用硅胶色谱进行处理(环己烷∶乙酸乙酯3∶1)。得到68mg(理论值的41％)所需的产物。
LC-MS(方法5)Rt＝3.38min，MS(ESI)m/z＝425(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.05(s，9H)，3.42(m，1H)，3.58(m，1H)，3.68(s，3H)，4.13(m，2H)，6.85(d，1H)，7.01(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.70(d，1H)，8.36(s，1H).
实施例66A1-(苄氧基)-10-(2-叔-丁氧基乙基)-3-甲基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸甲酯 与实施例64A相似地由428mg(1.10mmol)得自实施例40A的化合物和398mg(1.65mmol)叔-丁氧基乙基溴来进行制备。得到295mg(理论值的55％)所需的产物。
LC-MS(方法2)Rt＝4.33min，MS(ESI)m/z＝490(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.05(s，9H)，2.31(s，3H)，3.58(m，2H)，3.62(m，2H)，3，81(s，3H)，3.82(m，1H)，4.33(m，1H)，5.08(d，1H)，5.14(d，1H)，6.81(s，1H)，6.90(s，1H)，7.27-7.48(m，6H)，7.76(d，1H)，8.58(s，1H).
实施例67A({10-[(5-叔-丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]-8-氰基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基}氧基)乙酸甲酯 与实施例64A相似地由186mg(0.57mmol)得自实施例39A的化合物和120mg(0.69mmol)5-叔-丁基-3-(氯甲基)-1，2，4-噁二唑来进行制备。用制备HPLC(方法11)对粗品进行分离。得到28mg(理论值的10％)所需的产物。
LC-MS(方法4)Rt＝3.01min，MS(ESI)m/z＝463(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.35(s，9H)，3.63(s，3H)，4.82(d，1H)，4.87(d，1H)，5.31(d，1H)，5.49(d，1H)，6.87(d，1H)，7.04(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.73(d，1H)，8.31(s，1H).
实施例68A{[8-氰基-10-(4，4-二甲基-2-氧代戊基)-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基]氧基}乙酸甲酯 与实施例64A相似地由224mg(0.69mmol)得自实施例39A的化合物和171mg(0.83mmol)1-溴-4，4-二甲基-2-戊酮来进行制备。将粗品用硅胶色谱进行处理(环己烷∶乙酸乙酯5∶1)。得到111mg(理论值的37％)所需的产物。
LC-MS(方法10)Rt＝2.37min，MS(ESI)m/z＝437(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(s，9H)，2.36(d，1H)，2.43(d，1H)，3.67(s，3H)，4.81(s，2H)，4.91(s，2H)，6.87(d，1H)，7.04(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.71(s，1H)，7.87(d，1H).
实施例69A(R，S)-2-[8-氰基-1-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-10(11H)-基]丙酸叔-丁酯
将267mg(0.82mmol)得自实施例39A的化合物和206mg(0.99mmol)2-溴丙酸甲酯在20ml DMF中的溶液与227mg(1.65mmol)碳酸钾混合并将其在RT下搅拌一整夜。再向其中各加入3当量碳酸钾和2-溴丙酸甲酯并将该混合物再在RT下搅拌一整夜。向其中加入20ml 1 M盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将所合并得的萃取物用硫酸镁干燥并将其真空浓缩。将粗品用硅胶色谱进行处理(环己烷∶乙酸乙酯3∶1)。得到250mg(理论值的67％)产物。
LC-MS(方法10)Rt＝2.32min，MS(ESI)m/z＝475(M+Na)+.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.35(s，9H)，1.63+1.67(2xd，3H)，3.66(s，3H)，4.62+4.89(2xq，1H)，4.82(s，2H)，6.88(d，1H)，7.03(d，1H)7.45(dd，1H)，7.59(m，1H)，7.75(m，1H)，7.90+7.95(2xs，1H).
实施例70A10-(2-叔-丁氧基乙基)-1-羟基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸甲酯 将394mg(0.83mmol)得自实施例64A的化合物在15ml乙醇中的溶液与66mg 10％钯披活性炭混合。将该混悬液在氢气气氛下在大气压下搅拌20小时。然后，将其用硅藻土过滤，用20ml乙醇洗涤并将其真空浓缩。得到227mg(理论值的68％)所需的产物。
LC-MS(方法7)Rt＝3.69min，MS(ESI)m/z＝386(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-DMSO-d6)δ＝1.10(s，9H)，3.71(m，2H)，3.85(s，3H)，4.07(m，2H)，6.75(d，1H)，6.82(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.80(d，1H)，8.51(s，1H)，10.3(s，br，1H).
实施例71A10-(2-叔-丁氧基乙基)-1-羟基-3-甲基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]-氧杂氮杂-8-甲酸甲酯 将265mg(0.54mmol)得自实施例66A的化合物在24ml乙醇和乙酸乙酯1∶1的混合物中的溶液与58mg 10％钯披活性炭和205mg(3.3mmol)甲酸铵混合。将该混合物在回流温度下搅拌2小时。在将其冷却至RT后，将其用硅藻土过滤并用乙醇洗涤。将易挥发性的组分冷凝出来，然后用乙酸乙酯吸收并用水洗涤几次。将有机相用硫酸镁干燥并将其真空浓缩。得到222mg(理论值的99％)所需的产物。
LC-MS(方法4)Rt＝3.38min，MS(ESI)m/z＝400(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.08(s，9H)，2.23(s，3H)，3.71(m，2H)，3.83(s，3H)，4.10(m，2H)，6.61(s，1H)，6.68(s，1H)，7.43(d，1H)，7.82(d，1H)，8.49(s，1H)，10.3(s，br，1H).
实施例72A1-[2-(苄氧基)-2-氧代乙氧基]-10-(2-叔-丁氧基乙基)-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸甲酯 与实施例7A相似地由211mg(0.55mmol)得自实施例70A的化合物和125mg(0.55mmol)溴乙酸苄酯来进行制备。用硅胶色谱进行纯化(二氯甲烷∶甲醇1∶0至3∶1)，得到279mg(理论值的85％)产物。
LC-MS(方法2)Rt＝4.08min，MS(ESI)m/z＝534(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(s，9H)，3.53(m，2H)，3.75(m，1H)，3.82(s，3H)，4.37(m，1H)，4.86(d，1H)，4.91(d，1H)，5.12(s，2H)，6.86(d，1H)，7.00(d，1H)，7.27(s，5H)，7.38(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.76(d，1H)，8.52(s，1H).
实施例73A1-[2-(苄氧基)-2-氧代乙氧基]-10-(2-叔-丁氧基乙基)-3-甲基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸甲酯
与实施例7A相似地由93mg(0.48mmol)得自实施例71A的化合物和140mg(0.58mmol)溴乙酸苄酯来进行制备。用硅胶柱色谱进行纯化(二氯甲烷∶甲醇1∶0至3∶1)，得到241mg(理论值的92％)产物。
LC-MS(方法7)Rt＝3.72min，MS(ESI)m/z＝548(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(s，9H)，2.23(s，3H)，3.55(m，2H)，3.75(m，1H)，3.83(s，3H)，4.25(m，1H)，4.87(s，2H)，5.12(s，2H)，6.65(s，1H)，6.83(s，1H)，7.29(s，5H)，7.39(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.76(d，1H)，8.52(s，1H).
实施例74A1-羟基-11-氧代-10-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸2-甲氧基乙酯 在RT下，将150mg(0.46mmol)1-羟基-11-氧代-10，11-二氢二苯并-[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸2-甲氧基乙酯溶解于6ml DMF中并向其中加入0.097ml(0.46mmol)1-(溴乙酰基)哌啶和126mg(0.91mmol)碳酸钾。将该混合物在RT下搅拌10分钟，然后将其在50℃搅拌一整夜。通过用1ml水进行稀释并用制备HPLC进行纯化(方法11)来对该反应溶液进行后处理。得到66mg(理论值的27％)产物。
LC-MS(方法7)Rt＝3.59minMS(ESIpos)m/z＝455(M+H)+实施例75A
1-[2-(苄氧基)-2-氧代乙氧基]-11-氧代-10-[2-氧代-2-(1-哌啶基)-乙基]-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸2-甲氧基乙酯 在RT下，将62mg(0.12mmol；纯度为87％)1-羟基-11-氧代-10[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸2-甲氧基乙酯溶解于6ml DMF中并向其中加入0.042ml(0.18mmol)溴乙酸苄酯和33mg(0.24mmol)碳酸钾。将该混合物在RT下搅拌10分钟，然后将其在50℃下搅拌一整夜。通过用1ml水稀释并用制备HPLC进行纯化(方法11)来对该混合物进行后处理。得到55.0mg(理论值的71％)产物。
LC-MS(方法4)Rt＝4.30minMS(ESIpos)m/z＝603(M+H)+实施例76A{[10-[(5-叔-丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]-11-氧代-8-(三氟甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基]氧基}乙酸甲酯
在RT下，将94mg(0.26mmol){[11-氧代-8-(三氟甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f] [1，4]氧杂氮杂-1-基]氧基}乙酸甲酯溶解于5ml DMF中并向其中加入89mg(0.51mmol)5-叔-丁基-3-(氯甲基)-1，2，4-噁二唑和71mg(0.51mmol)碳酸钾。将该混合物在RT下搅拌10分钟，然后将其在50℃下搅拌2小时。通过用水/乙腈稀释并用制备HPLC(方法11)纯化来对该混合物进行后处理，得到103mg(理论值的79％)产物。
LC-MS(方法4)Rt＝3.90minMS(ESIpos)m/z＝506(M+H)+实施例77A{[10-(2-叔-丁氧基乙基)-11-氧代-8-(三氟甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基]氧基}乙酸甲酯 在RT下，将94mg(0.26mmol){[11-氧代-8-(三氟甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基]氧基}乙酸甲酯溶解于0.2ml DMF和4.0ml二噁烷的混合物中并向其中加入71mg(0.51mmol)碳酸钾和8.5mg(0.05mmol)碘化钾。将该混合物在60℃下搅拌1小时，然后向其中加入93mg(0.51mmol)2-(2-溴乙氧基)-2-甲基丙烷。将该混合物在100℃下搅拌一整夜，然后再向其中加入93mg(0.51mmol)2-(2-溴乙氧基)-2-甲基丙烷并将该混合物在100℃下再搅拌一整夜。对于后处理而言，用制备HPLC(方法11)对该反应溶液进行纯化。得到33.0mg(理论值的27％)产物。
LC-MS(方法4)Rt＝4.00minMS(ESIpos)m/z＝468(M+H)+实施例78A{[10-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代乙基]-8-(甲氧基羰基)-11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基]氧基}乙酸 向35mg(0.071mmol)位于3ml二氯甲烷中的得自实施例9A的化合物中加入10mg(0.14mmol)叔-丁基胺和4.4(0.035mmol)二甲基氨基吡啶以及20mg(0.11mmol)N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐。在将其在室温下搅拌一整夜后，在减压下除去溶剂，将残余物用制备HPLC(方法11)纯化，得到14mg(理论值的37％)产物。
LC-MS(方法2)Rt＝3.9min，MS(ESI)m/z＝547(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.27(s，9H)，3.85(s，3H)，4.65(AB-信号，2H)，4.90(AB-信号，2H)，5.17(s，2H)，6.89(s，1H)，7.05(s，1H)，7.32(s，4H)，7.44(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.77-7.82(m，2H)，7.96(d，1H).
实例性实施方案实施例1{[10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-8-(甲氧基羰基)-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基]氧基}乙酸 向位于3ml氯仿中的0.10g(0.19mmol)得自实施例5A的化合物中加入2.1mg三甲基甲硅烷基氯化物(0.020mmol)和2.9mg碘化钠(0.020mmol)并将该混合物在回流下加热一整夜。将该混合物用20ml乙酸乙酯稀释并将其用1N盐酸萃取三次，每次使用20ml盐酸。将有机相用硫酸镁干燥。减压除去溶剂得到一种残余物，将其用制备HPLC纯化(方法11)，得到75mg(理论值的84％)产物。
MS(ESI)m/z＝458(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMOS-d6)δ＝1.38(s，9H)，3.84(s，3H)，4.56(s，2H)，4.68(s，2H)，6.80(d，1H)，6.97(d，1H)，7.42(t，1H)，7.50(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.96(d，1H).
实施例210-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-1-(羧基甲氧基)-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸
将0.27g(0.53mmol)位于2.5ml甲醇中的得自实施例5A的化合物与30mg(0.53mmol)氢氧化钾混合并将其在室温下搅拌4小时。将该混合物倾倒到15ml乙酸乙酯中并用1N氢氧化钠溶液萃取三次，每次使用20ml氢氧化钠溶液。水相用浓盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取三次，每次用20ml乙酸乙酯。将有机相用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂后，得到0.17g(理论值的65％)产物。
MS(ESI)m/z＝444(M+H)+.
1H-NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ＝1.38(2，9H)，4.64-4.74(m，4H)，6.84(d，1H)，7.01(d，1H)，7.40-7.51(m，2H)，7.79(dd，1H)，7.95(d，1H)，13.0 br.s，2H).
实施例3[1-(羧基甲氧基)-8-(甲氧基羰基)-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-10(11H)-基]乙酸 将0.10g(0.19mmol)位于3ml二氯甲烷中的得自实施例5A的化合物与60μl(88mg，0.78mmol)三氟醋酸混合并将其在室温下搅拌两天。将该混合物倾倒到15ml乙酸乙酯中并用每次用20ml 1N盐酸对其萃取三次。将有机相用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到一种残余物，用制备HPLC对其进行纯化(方法11)，得到26mg(理论值的32％)产物。
MS(ESI)m/z＝402(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.84(s，3H)，4.55-4.85(m，4H)，6.83，(d，1H)，7.01(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.98(d，1H)，13.0(br.s，2H).
实施例41-(羧基甲氧基)-10-(羧基甲基)-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]-氧杂氮杂-8-甲酸 将50mg(0.10mmol)位于1ml二噁烷和300μl水中的得自实施例5A的化合物与11mg(0.19mmol)氢氧化钾混合并将其在室温下搅拌一整夜。将该混合物倾倒到10ml乙酸乙酯中并将其每次用10ml1N盐酸萃取三次。将有机相用硫酸镁干燥。减压除去溶剂。将残余物用制备HPLC纯化(方法11)，得到12mg(理论值的29％)产物。
MS(ESI)m/z＝388(M+H)+.
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ＝4.5-4.8(m，4H)，6.83(d，1H)，7.00(d，1H)，7.41-7.49(m，2H)，7.78(dd，1H)，7.95(d，1H)，13.1(br.s，3H).
实施例5(R，S)-{[10-(2-叔-丁氧基-1-甲基-2-氧代乙基)-8-(甲氧基羰基)-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基]氧基}乙酸
将16mg(0.03mmol)位于1ml THF中的得自实施例7A的化合物在氩气下与1.5mg 10％钯披活性炭混合并将其在氢气气氛下搅拌2小时。将该混合物用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，并将其真空浓缩。得到10mg(理论值的71％)产物。
LC-MS(方法2)Rt＝3.7min，MS(ESI)m/z＝472(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.36，1.40(2xs，9H)，1.48，1.52(2xd，3H)，3.83(s，3H)，4.70(s，2H)，4.89(m，1H)，6.82(dd，1H)，7.00(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.82(d，1H)，7.85(s，1H)，13.05(sbr，1H).
实施例6{[10-{2-[叔-丁基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-8-(甲氧基羰基)-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基]氧基}乙酸 用实施例5所述的方法由75mg(0.13mmol)得自实施例10A的化合物获得一种固体，将其用二氯甲烷/乙醚结晶。得到28mg(理论值的45％)产物。
LC-MS(方法3)Rt＝3.47min，MS(ESI)m/z＝471(M+H)+.
实施例7({8-(甲氧基羰基)-10-[2-(新戊氧基)-2-氧代乙基]-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基}氧基)乙酸 用实施例5所述的方法由60mg(0.11mmol)得自实施例11A的化合物获得一种固体，将其用乙醚结晶。得到30mg(理论值的60％)产物。
LC-MS(方法3)Rt＝3.70min，MS(ESI)m/z＝472(M+H)+.
实施例8{[10-(4，4-二甲基-2-氧代戊基)-8-(甲氧基羰基)-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基]氧基}乙酸
将284mg(0.52mmol)得自实施例13A的化合物在26ml乙酸乙酯∶乙醇1∶1中的溶液在氩气下与197mg(3.1mmol)甲酸铵和111mg10％钯披活性炭混合。将该混合物在80℃的油浴温度下搅拌3小时，使之冷却至RT并用硅藻土过滤。将滤液用乙酸乙酯稀释并用0.1M盐酸洗涤。将所合并的有机相用硫酸镁干燥并将其真空浓缩。得到222mg(理论值的80％)所需的产物。
LC-MS(方法3)Rt＝3.59min，MS(ESI)m/z＝456(M+H)+.
1H-MR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.02(s，9H)，2.38(d，1H)，2.52(d，1H)，3.82(s，3H)，4.69(s，2H)，4.78(d，1H)，4.99(d，1H)，6.81(d，1H)，7.01(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.79(m，2H)，12.97(s，br，1H).
实施例9(R，S)-1-{[10-(2-(4，4-二甲基-2-羟基戊基)-2-氧代乙基)-8-(甲氧基羰基)-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基]氧基}乙酸
在24小时内，分成几份地向50mg(0.11mmol)得自实施例8的化合物在2ml甲醇中的溶液中加入35mg氢氧化钠。在完全反应后，向其中加入20ml乙酸乙酯，将该溶液用水洗涤，并将所合并的有机萃取物用硫酸镁干燥。在真空下除去易挥发性组分后，将残余物用硅胶色谱进行处理(乙酸乙酯∶环己烷1∶1)。得到18mg(理论值的35％)所需的产物。
LC-MS(方法3)Rt＝3.25min，MS(ESI)m/z＝458(M+H)+.
实施例10{[10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-8-氰基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]-氧杂氮杂-1-基]氧基]乙酸 在RT下，将100mg(0.21mmol)[1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-8-氰基-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-10(11H)-基]乙酸叔-丁酯溶解于5ml三氯甲烷中并向其中加入22mg(0.21mmol)氯代三甲基硅烷和31mg(0.21mmol)碘化钠。将该混合物在回流下搅拌一整夜。在冷却后，将其用二氯甲烷稀释并向其中加入1ml 1N盐酸。将该反应混合物在真空下浓缩。将残余物溶解于DMSO中并用制备HPLC对其进行纯化(方法11)。得到36mg(理论值的40％)产物。
LC-MS(方法7)Rt＝3.41minMS(ESIpos)m/z＝425(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.34(s，9H)，4.49-4.88(m，4H)，6.86(d，1H)，7.02(d，1H)，7.46(t，1H)，7.58(d，1 H)，7.73(d，1H)，8.01(s，1H)，13.00(sbr，1H).
实施例11[(10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-11-氧代-8-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基)氧基]乙酸 在RT下，将70mg(0.12mmol)1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯溶解于3ml三氯甲烷中并向其中加入13mg(0.12mmol)氯代三甲基硅烷和17mg(0.12mmol)碘化钠。将该混合物在回流下搅拌3小时。冷却，然后用二氯甲烷稀释并向其中加入1ml 1N盐酸。将该反应混合物真空浓缩。将残余物溶解于DMSO中并用制备HPLC纯化(方法11)。得到36mg(理论值的56％)产物。
LC-MS(方法7)Rt＝4.26minMS(ESIpos)m/z＝544(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.01(s，9 H9，1.01(t，2H)，1.35(s，9H)，4.31(t，2H)，4.49-4.71(m，4H)，6.80(d，1H)，6.96(d，1H)，7.36-7.48(m，2H)，7.74(dd，1H)，7.89(s，1H)，12.94(sbr，1H).
实施例12{[10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-11-氧代-8-(三氟甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基]氧基}乙酸
在RT下，将200mg(0.38mmol)[1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-11-氧代-8-三氟甲基)二苯并[b，f)[1，4]氧杂氮杂-10(11H)-基]乙酸叔-丁酯溶解于5ml三氯甲烷中并在氩气下向其中加入42mg(0.38mmol)氯代三甲基硅烷和57mg(0.38mmol)碘化钠。将该反应混合物在回流下搅拌一整夜。冷却，然后用二氯甲烷稀释并向其中加入1ml氯化铵溶液。将该反应混合物在真空下浓缩。将残余物溶解于乙腈中并用制备HPLC纯化(方法11)。得到130mg(理论值的72％)产物。
LC-MS(方法4)Rt＝4.20minMS(ESIpos)m/z＝468(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.35(s，9H)，4.59-4.84(m，4H)，6.86(d，1H)，7.03(d，1H)，7.45(t，2H)，7.60(s，2H)，7.84(s，1H)，13.00(sbr，1H)实施例13{[10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-8-氟-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基]氧基}乙酸
将150mg(0.32mmol)[1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-8-氟-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-10(11H)-基]乙酸叔-丁酯溶解于5ml无水氯仿中，在加入10.3mg(0.1mmol)氯代三甲基硅烷和14.3mg(0.1mmol)碘化钠后，将其在回流下搅拌一整夜。然后，将该混合物用二氯甲烷稀释并用1N盐酸洗涤一次。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用制备HPLC纯化(方法11)。得到57.8mg(理论值的43％)产物。
HPLC(方法8)Rt＝4.52minMS(DCI)m/z＝418(M+H)+1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.52(s，9H)，4.31(d，1H)，4.79(s，2H)，4.81(d，1H)，6.84(d，1H)，6.89-7.00(m，3H)，7.23(m，1H)，7.45(t，1H)，12.62(sbr，1H)实施例14{[1O-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-8-氯-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]-氧杂氮杂-1-基]氧基}乙酸 将200mg(0.41mmol[1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-8-氯-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-10(11H)-基]乙酸叔-丁酯溶解于5ml无水氯仿中，在加入22.2mg(0.2mmol)氯代三甲基硅烷和30.6mg(0.2mmol)碘化钠后，将其在回流下搅拌7小时。然后，将该混合物用二氯甲烷稀释并用1N盐酸洗涤一次。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用制备HPLC纯化(方法11)。得到90mg(理论值的51％)产物。
HPLC(方法8)Rt＝4.62minMS(DCI)m/z＝434(M+H)+
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ＝1.51(s，9H)，4.34(d，1H)，4.76-4.78(m，3H)，6.84(d，1H)，6.95(dd，1H)，7.18-7.23(m，3H)，7.44(t，1H)，12.6(sbr，1H)实施例15[8-溴-1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-10(11H)-基]乙酸 将100mg(0.19mmol)[8-溴-1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-10(11H)-基]乙酸叔-丁酯溶解于2ml无水氯仿中，在加入2.1mg(0.02mmol)氯代三甲基硅烷和28mg(0.19mmol)碘化钠后，将其在回流下搅拌7小时。将该混合物用二氯甲烷稀释并用1N盐酸洗涤一次。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用制备HPLC纯化(方法11)。得到48mg(理论值的53％)产物。
HPLC(方法9)Rt＝4.74minMS(DCI)m/z＝478(M+H)+1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.37(s，9H)，4.59(d，1H)，4.71-4.79(m，3H)，6.83(d，1H)，6.98(d，1H)，7.31-7.48(m，3H)，7.69(d，1H)，13.06(sbr，1H)实施例16{[8-[(苄氧基)羰基]-10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基]氧基}乙酸
在RT下，将100mg(0.17mmol)1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸苄酯溶解于3ml三氯甲烷中并向其中加入18mg(0.17mmol)氯代三甲基硅烷和25mg(0.17mmol)碘化钠。将该混合物在回流下搅拌4小时。冷却，然后用二氯甲烷稀释并加入1ml 1N盐酸。将该反应混合物真空浓缩。将残余物溶解于乙腈中并将其用制备HPLC纯化(方法11)。得到36mg(理论值的56％)产物。
LC-MS(方法3)Rt＝4.17minMS(ESIpos)m/z＝534(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.35(s，19H)，4.50-4.76(m，4H)，5.33(dd，2H)，6.83(d，1H)，7.01(d，1H)，7.31-7.54(m，7H)，7.85(dd，1H)，7.98(d，1H)，13.08(sbr，1H).
实施例17({10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-8-[(环戊基甲氧基)羰基]-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基}氧基)乙酸
在RT下，将150mg(0.26mmol)1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸环戊基甲酯溶解于3ml三氯甲烷中，并向其中加入28mg(0.26mmol)氮代三甲基硅烷和39mg(0.26mmol)碘化钠。将该混合物在回流下搅拌2小时。冷却，然后用二氯甲烷稀释并加入1ml 1N盐酸。将该反应混合物真空浓缩。将残余物溶解于乙腈中并用制备HPLC纯化(方法11)。得到104mg(理论值的76％.)产物。
LC-MS(方法7)Rt＝4.13minMS(ESIpos)m/z＝526(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.12-1.81(m，17H)，2.19-2.43(m，1h)，4.15(t，2H)，4.52-4.79(m，4H)，4.52-4.74(m，4H)，6.84(d，1H)，7.01(d，1H)，7.42-7.52(m，2H)，7.79(dd，1H)，7.82(d，1H)，12.98(sbr，1H).
实施例18({10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-8-[(2-甲氧基乙氧基)羰基]-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基}氧基)乙酸
在RT下，将100mg(0.18mmol)-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸2-甲氧基乙酯溶解于3ml三氯甲烷中，向其中加入19mg(0.18mmol)氯代三甲基硅烷和27mg(0.18mmol)碘化钠。将该混合物在回流下搅拌一整夜。冷却，然后用二氯甲烷稀释并加入1ml 1N盐酸。将该反应混合物真空浓缩。将残余物溶解于乙腈中并用制备HPLC纯化(方法11)。得到80mg(理论值的88％)产物。
LC-MS(方法7)Rt＝3.47minMS(ESIpos)m/z＝502(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6δ＝1.40(s，9H)，3.34(s，3H)，3.63(t，3H)，4.31-4.45(m，2H)，4.52-4.74(m，4H)，6.85(d，1H)，7.01(d，1H)，7.42-7.53(m，2H)，7.80(dd，1H)，7.95(s，01)，12.97(sbr，1H).
实施例19[(10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-8-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]羰基}-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基)氧基]乙酸 在RT下，将150.0mg(0.263mmol)[1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-8-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]羰基}-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-10(11H)-基]乙酸叔-丁酯溶解于6ml三氯甲烷中并向其中加入29mg(0.26mmol)氯代三甲基硅烷和39mg(0.26mmol)碘化钠。将该混合物在回流下搅拌4小时。冷却，然后用二氯甲烷稀释并加入1ml水。将该反应混合物真空浓缩。将残余物溶解于乙腈中并用制备HPLC纯化(方法11)(柱材料YMC GEL ODS AQ S 5/15μm；流动相乙腈-水梯度10∶90→90∶10；水+0.1％盐酸)。最后，用硅胶粉进行纯化(流动相二氯甲烷/甲醇5∶1)。得到50mg(理论值的36％)产物。
LC-MS(方法7)Rt＝3.19minMS(ESIpos)m/z＝515(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.35(s，9H)，2.82-4.79(m，10H)，4.47-4.78(m，4H)，6.78(d，1H)，6.96(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.36-7.50(m，3H).
实施例20({10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-8-[(二乙基氨基)羰基]-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基}氧基)乙酸 在RT下，将59mg(0.11mmol)1-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)-8-[(二乙基氨基)-羰基]-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-10(11H)-基]乙酸叔-丁酯溶解于6ml三氯甲烷中并向其中加入12mg(0.11mmol)氯代三甲基硅烷和16mg(0.11mmol)碘化钠。将该混合物在回流下搅拌4小时。冷却，然后用二氯甲烷稀释并加入1ml 1N盐酸。将该反应混合物在真空下浓缩。将残余物溶解于乙腈中并用制备HPLC纯化(方法11)(流动相乙腈-水梯度10∶90→90∶10；水+0.1％盐酸)。最后，用硅胶粉纯化(流动相二氯甲烷/甲醇5∶1)。得到30mg(理论值的56％)产物。
LC-MS(方法7)Rt＝3.40minMS(ESIpos)m/z＝499(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(sbr，6H)，1.34(s，9H)，3.21-3.52(m，4H)，4.33(s，2H)，4.60(d，1H)，4.84(d，1H)，6.72(d，1H)，6.90(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.30-7.47(m，3H).
实施例21{[10-(2-叔-丁氧基乙基)-8-(甲氧基羰基)-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f]-[1，4]氧杂氮杂-1-基]氧基}乙酸 与实施例8相似地由72mg(0.13mmol)得自实施例72A的化合物来进行制备。得到59mg(理论值的99％)所需的产物。
LC-MS(方法2)Rt＝3.60min，MS(ESI)m/z＝444(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.08(s，9H)，3.58(m，1H)，3.77(m，1H)，3.82(s，3H)，3.85(m，1H)，4.20(m，1H)，4.62(s，2H)，6.68(d，1H)，6.88(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.77(d，1H)，8.49(s，1H).
实施例2210-(2-叔-丁氧基乙基)-1-(羧基甲氧基)-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸
与实施例2的步骤相似地由28mg(0.06mmol)得自实施例21的化合物和0.09ml(0.18mmol)2 M氢氧化锂溶液来进行制备。得到23mg(理论值的84％)所需的产物。
LC-MS(方法7)Rt＝2.69min，MS(ESI)m/z＝430(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.08(s，9H)，3.55(m，1H)，3.72(m，1H)，3.88(m，1H)，4.21(m，1H)，4.71(s，2H)，6.83(d，1H)，6.99(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.76(d，1H)，8.45(s，1H)，13.03(s，br，1H).
实施例23{[10-(2-叔-丁氧基乙基)-8-氰基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基]氧基}乙酸 将49mg(0.12mmol)得自实施例64A的化合物在1ml THF甲醇1∶1中的溶液与0.06ml(0.12mmol)2M氢氧化锂水溶液混合。将该混合物在60℃的油浴温度下搅拌30分钟并用10ml乙酸乙酯稀释，将有机相用稀盐酸和水进行洗涤。将其用硫酸镁干燥并在真空下将易挥发性组分冷凝出来。得到46mg(理论值的98％)所需的产物。
LC-MS(方法7)Rt＝3.06min，MS(ESI)m/z＝411(M+H)+.
实施例24{[10-(2-叔-丁氧基乙基)-8-(甲氧基羰基)-3-甲基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基]氧基}乙酸 与实施例8相似地由270mg(0.13mmol)得自实施例73A的化合物来进行制备。得到220mg(理论值的95％)所需的产物。
LC-MS(方法2)Rt＝3.77min，MS(ESI)m/z＝458(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.10(s，9H)，2.28(s，3H)，3.57(m，1H)，3.75(m，1H)，3.81(m，1H)，3.83(s，3H)，4.22(m，1H)，4.68(s，2H)，6.66(s，1H)，6.81(s，1H)，7.42(d，1H)，7.68(d，1H)，8.53(s，1H).
实施例25({10-[(5-叔-丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]-8-氰基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基}氧基)乙酸
将23mg(0.05mmol)得自实施例67A的化合物在1ml二氯甲烷中的溶液与8.5mg(0.06mmol)三甲基甲硅烷醇钾(potassiumtrimethylsilanolate)。将该混合物在RT下搅拌1小时并用5ml二氯甲烷稀释，将有机相用稀盐酸和水洗涤。将其用硫酸镁干燥，在真空下将易挥发性组分冷凝出来。得到20mg(理论值的90％)所需的产物。
LC-MS(方法10)Rt＝2.12min，MS(ESI)m/z＝411(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.33(s，9H)，4.72(s，2H)，5.30(d，1H)，5.50(d，1H)，6.84(d，1H)，7.02(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.73(d，1H)，8.23(s，1H).
实施例26{[8-氰基-10-(4，4-二甲基-2-氧代戊基)-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]-氧杂氮杂-1-基]氧基}乙酸 与实施例25相似地由107mg(0.25mmol)得自实施例68A的化合物来进行制备。得到81mg(理论值的77％)所需的产物。
LC-MS(方法10)Rt＝2.18min，MS(ESI)m/z＝423(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(s，9H)，2.37(d，1H)，2.46(d，1H)，4.58(s，2H)，4.87(d，1H)，4.97(d，1H)，6.79(d，1H)，6.97(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.72(s，1H)，7.89(d，1H).
实施例27(R，S)-{[8-氰基-10-(2-羟基-4，4-二甲基戊基)-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基]氧基}乙酸 与实施例9相似地由74mg(0.18mmol)得自实施例26的化合物来进行制备。将粗品用制备HPLC纯化(方法11)。得到5mg(理论值的7％)所需的产物。
LC-MS(方法4)Rt＝2.82min，MS(ESI)m/z＝425(M+H)+.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝0.93，1.03(2xs，9H)，1.46(m，2H)，3.70(m，1H)，4.18(m，1H)，4.48(m，1H)，4.83(s，2H)，6.88(d，1H)，6.98(d，1H)，7.30-7.65(m，3H)，8.24(s，1H).
实施例28(R，S)-{[10-(2-叔-丁氧基-1-甲基-2-氧代乙基)-8-氰基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基]氧基]乙酸
与实施例25相似地由40mg(0.09mmol)得自实施例69A的化合物来进行制备。将粗品用硅胶色谱进行处理(环己烷∶乙酸乙酯1∶1)。得到35mg(理论值的88％)产物。
LC-MS(方法7)Rt＝2.99min，MS(ESI)m/z＝439(M+H)+.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.36(s，9H)，1.67(d，3H)，4.52(s，2H)，4.62，4.90(2xq，1H)，6.75(d，1H)，6.96(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.58(m，1H)，7.74(m，1H)，7.88，7.93(2xs，1H).
实施例29({8-[(2-甲氧基乙氧基)羰基]-11-氧代-10-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基}氧基)乙酸 将40.0mg(0.066mmol)1-[2-(苄氧基)-2-氧代乙氧基]-11-氧代-10-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-8-甲酸2-甲氧基乙酯溶解于4ml乙酸乙酯/乙醇1∶1混合物中。向其中加入14mg(0.01mmol)10％钯披碳和25mg(0.40mmol)甲酸铵，并将该混合物在80℃下搅拌3小时。在将该混合物冷却后，将催化剂用硅藻土滤出并用乙醇洗涤。在真空下除去溶剂，将残余物用5ml三氯甲烷吸收，并向其中加入1ml 1N盐酸。用硫酸钠筒抽滤，然后将其真空浓缩。得到34mg(理论值的99％)产物。
LC-MS(方法7)Rt＝3.22minMS(ESIpos)m/z＝513(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.38-1.72(m，6H)，3.11-3.71(m，6H)，4.37(d，2H)，4.58-5.12(m，4H)，6.79(d，1H)，6.98(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.31-7.54(m，2H)，7.78(dd，1H)，7.91(s，1H)，13.02(sbr，1H)实施例30{[10-[(5-叔-丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]-11-氧代-8-(三氟甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基]氧基}乙酸 在RT下，将80mg(0.158mmol){[10-[(5-叔-丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]-11-氧代-8-(三氟甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基]氧基}乙酸甲酯溶解于8ml THF中并向其中加入5mg(0.19mmol)溶解于1ml水中的氢氧化锂。将该反应混合物在RT下搅拌3小时，然后用制备HPLC纯化(方法11)。得到60mg(理论值的77％)产物。
LC-MS(方法2)Rt＝3.80minMS(ESIpos)m/z＝492(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.32(s，9H)，4.70(d，2H)，5.40(dd，2H)，6.84(d，1H)，7.02(d，1H)，7.45(t，1H)，7.60(s，2H)，8.10(s，1H)，12.98(sbr，1H)实施例31{[10-(2-叔-丁氧基乙基)-11-氧代-8-(三氟甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]-氧杂氮杂-1-基]氧基}乙酸 在RT下，将32mg(0.07mmol){[10-(2-叔-丁氧基乙基)-11-氧代-8-(三氟甲基)-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基]氧基]乙酸甲酯溶解于5ml THF中并向其中加入2mg(0.08mmol)溶解于1ml水中的氢氧化锂。将该反应混合物在RT下搅拌1小时，然后用制备HPLC纯化(方法11)。得到26mg(理论值的83％)产物。
LC-MS(方法7)Rt＝3.50minMS(ESIpos)m/z＝454(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.06(s，9H)，3.39-3.99(m，3H)，4.15-4.35(m，1H)，4.71(s，1H)，6.84(d，1H)，6.98(d，1H)，7.37-7.57(m，3H)，8.33(s，1H)，13.02(sbr，1H).
实施例32{[10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基]氧基}乙酸
与实施例1相似地用1-氟-2-硝基苯作为起始材料来进行制备。
MS(ESI)m/z＝400.0(M+H)+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.37(s，9H)，4.54-4.72(m，4H)，6.81(d，1H)，6.97(d，1H)，7.17-7.30(m，2H)，7.33-7.45(m，3H).
实施例33({10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-8-[(异丙基氨基)羰基]-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基}氧基)乙酸 与实施例1相似地用4-氯-N-异丙基-3-硝基苯甲酰胺作为起始材料来进行制备。
MS(ESI)m/z＝458.2(M+H)+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.11-1.17(m，6H)，1.37(s，9H)，4.04.(mc，1H)，4.21(s，2H)，4.69(AB-信号，2H)，6.70(d，1H)，6.86(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.78(d，1H)，8.20(d，1H).
实施例343-{[10-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)-8-(甲氧基羰基)-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基]氧基]丙酸 将0.10g(0.25mmol)位于3ml二甲基甲酰胺中的得自实施例3A的化合物与20mg(0.28mmol)β-丙内酯和0.038mg(0.28mmol)碳酸钾混合并将其在60℃下加热1小时，然后将其在室温下搅拌一整夜。再向其中加入20mg(0.28mmol)β-丙内酯并将其在室温下再继续搅拌一夜。在加入10ml乙酸乙酯和5ml水后，将有机相用10ml饱和氯化钠溶液萃取。将有机相用硫酸镁干燥并在减压下除去溶剂。将残余物用制备HPLC纯化(方法11)，得到3mg(理论值的3％)产物。
LC-MS(方法3)Rt＝3.6min，MS(ESI)m/z＝472.2(M+H)+.
实施例35{[10-[2-(叔-丁基氨基)-2-氧代乙基]-8-(甲氧基羰基)-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-1-基]氧基}乙酸
向14mg(0.026mmol)位于10ml四氢呋喃中的得自实施例78A的化合物中加入1.4mg钯披碳(0.013mmol)并将该混合物在大气压下氢化一整夜。用硅藻土抽滤除去催化剂，剩余10.5mg(理论值的77％)产物。
LC-MS(方法3)Rt＝3.29min，MS(ESI)m/z＝457[M+H]+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.35(s，9H)，3.82(s，3H)，4.52(AB-信号，2H)，4.66(s，2H)，6.83(d，1H)，6.87(s，1H)，7.00(d，1H)，7.40-7.49(m，2H)，7.96(s，1H).
B)生理学活性评估可以用下面的试验系统来表明本发明化合物适用于治疗心血管病症的适宜性由人血浆进行的可溶性形式的氨基肽酶N的分离通过用硫酸铵沉淀使人血浆(Sigma，St.Louis，USA)分级。在具有50-70％饱和度的级分中发现了80％以上的总氨基肽酶N活性。在将其在10000g下离心后，将该小丸重新混悬于缓冲剂T(20mM Tris-HCl，pH7.5，2mM硫酸镁，0.1M乙二胺四乙酸和200mM氯化钠)中。将所得的蛋白溶液再次在10000g下离心并将其在Sephadex G-25柱(Pharmacia Biotech，Uppsala，Schweden)上脱盐。将该柱用缓冲剂T平衡。
将进行了脱盐的级分负载到亲合色谱柱上。后者是通过将单克隆抗-CD13小鼠抗体(Acris SM1070P，Bad Nauheim，德国)偶合到N-羟基琥珀酰亚胺-活化的HiTrap柱(Pharmacia Biotech，Uppsala，Schweden)上来进行制备的。将该柱用缓冲剂T平衡。
在加载样品后，将该柱用5倍柱体积的缓冲剂T进行洗脱。用洗脱缓冲剂(100mM甘氨酸和0.5M氯化钠，pH2.5)对所结合的氨基肽酶N进行洗脱。将洗脱液用Tris-HCl pH 9.0中和，将其等分并用液氮冷冻。
氨基肽酶N的体外测定选择Ala-7-酰氨基-4-甲基香豆素(Bachem，Heidelberg，德国)作为氨基肽酶N的荧光基底物。
用由20mM MOPS pH 7.0，100mM氯化钠，5mM氯化钙，0.1％BSA，25μM底物和1-5ng/ml氨基肽酶N组成的缓冲剂来测量酶活性。将该反应在37℃下在384或1536微量滴定板形式中培养1-3小时。在Spectra Fluor荧光读数器(Tecan，Crailsheim，德国)上来测量荧光。
表A表示了所选择化合物以及IC50值。
表A
迁移试验将人冠状动脉血管平滑肌细胞(hCAVSMC，1.5×105个细胞/孔)(TEBU，Offenbach，德国)接种到一种6-孔板中并将其在M 231介质(生长介质)(TEBU，Offenbach，德国)中在37℃/5％二氧化碳下培养48小时。将该板预先用玻璃粘连蛋白(50ng/cm2)(Gibco/Invitrogen，Karlsruhe，德国)涂布。在培养期结束后，取出一半该融合的细胞单层。该玻璃粘连蛋白涂层的约50％留在该孔没有细胞的区域中。
将生长介质用试验介质MCDB-131/0.2％BSA(分子细胞发育生物学(MCDB)；基础培养基(BSA))(Gibco/Invitrogen，Karlsruhe，德国)代替，并将细胞用0.1U氨基肽酶N(猪或人)激发(Sigma，Taufkirchen，德国)。
然后，以所标示的浓度加入试验物质。在将其培养24和48小时后，通过显微镜检查来测定细胞在无孔(free well)区域迁移的距离。
各测量点表示在0小时时所选择的四个不同区域的均值。用PDGF(得自血小板的生长因子)——一种高效的平滑肌细胞趋化因子——作为阳性对照(10nM)(R&D系统，Wiesbaden Nordenstadt，德国)。
体内试验小鼠模型将试验物质溶解于5％Transcutol、10％Cremophor和85％生理盐水溶液的混合物中。用试验物质溶液口服或静脉内给药来对雌性小鼠(品系OFl)(Iffa Credo，L′Arbresle Cedex，法国)进行处理。对照小鼠仅用溶剂进行处理。在静脉内给药后30分钟和口服给药后45分钟，所有的动物都通过i.p.注射接受2mg/kg脂多糖(品系SalmonellaMinnesota，制造商Sigma，Steinheim，德国)。在i.p.注射后90分钟采集血样。用商品化的ELISA(制造商R&D，Wiesbaden Nordenstadt，德国)来测定血清中肿瘤坏死因子(TNF)α的浓度。
C)药物组合物的实例性实施方案可以用下面的方法将本发明的物质转化成药物制剂片剂组成100mg实施例1的化合物，50mg乳糖(单水合物)，50mg玉米淀粉，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(得自BASF，德国)和2mg硬脂酸镁。
片重212mg。直径8mm，曲率半径12mm。
制备将实施例1的化合物、乳糖和淀粉的混合物用5％浓度(m/m)的PVP水溶液制粒。将该颗粒干燥，然后将其与硬脂酸镁混合5分钟。用常规压片机对这种混合物进行压缩(片剂形式见上)。
口服混悬液组成1000mg实施例1的化合物，1000mg乙醇(96％)，400mgRhodigel(黄原胶)(得自FMC，USA)和99g水。
本发明化合物100mg的单剂量相当于10ml口服混悬液。
制备将Rhodigel混悬于乙醇中，向该混悬液中加入实施例1的化合物。在搅拌的同时加入水。继续搅拌约6小时直至Rhodigel完全溶胀。
可以静脉内给药的溶液
组成1mg实施例1的化合物，15g聚乙二醇400和250g注射用水。
制备在搅拌的情况下，将实施例1的化合物与聚乙二醇400一起溶解于水中。将该溶液过滤灭菌(孔径0.22μm)并在无菌条件下将其分配到热灭菌的输液小瓶中。用输液塞和蜷曲帽将其封闭。
权利要求
1.式(I)的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物中的一种 其中Y是任选地包含一个或多个双键或三键的C1-C6-亚烷基链，其中一个或多个碳原子任选地被氧代取代并且其中一个或多个碳原子任选地彼此独立地被氮、氧或硫原子替代，其中在Y中的杂原子和R3之间必需存在至少一个碳原子，其中并且在Y中的两个杂原子之间必需存在至少一个碳原子，R1是卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、羟基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基或烷基氨基羰基，其中烷氧基羰基和烷基氨基羰基可以被0、1或2个取代基取代，其中所说的取代基彼此独立地选自烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和三甲基甲硅烷基，n是数字0、1、2或3，其中如果n是2或3，则基团R1可以相同或不同，R2是烷基，其中烷基可以被0、1或2个取代基取代，其中所说的取代基彼此独立地选自卤素、羟基、氧代、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和杂环基羰基，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环基可以被0、1、2或3个取代基取代，其中所说的取代基彼此独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、羟基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基和烷基氨基羰基，R3是羟基或氨基，R4是卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、羟基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基或烷基氨基羰基，m是数字0、1或2，其中如果m是2，则基团R4可以相同或不同。
2.式(I)的化合物 其中Y是任选地包含一个或多个双键或三键的C1-C6-亚烷基链，其中一个或多个碳原子可以任选地被氧代取代，并且其中一个或多个碳原子可以任选地彼此独立地被氮、氧或硫原子替代，其中Y中的杂原子和R3之间必需存在至少一个碳原子，并且其中Y中的两个杂原子之间必需存在至少一个碳原子，R1是卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、羟基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基或烷基氨基羰基，n是数字0、1、2或3，其中如果n是2或3，则基团R1可以相同或不同，R2是烷基，其中烷基可以被0、1或2个取代基取代，其中所说的取代基各自彼此独立地选自卤素、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环基可以被0、1、2或3个取代基取代，其中所说的取代基各自彼此独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、羟基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基和烷基氨基羰基，R3是羟基或氨基，R4是卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、羟基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基或烷基氨基羰基，和m是数字0、1或2，其中如果m是2，则基团R4可以相同或不同。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于Y是-O-CH2C(＝O)-或-O-(CH2)2C(＝O)-，其中Y通过氧被连接到该二苯并氧杂氮杂环上，R1是卤素、三氟甲基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基或烷基氨基羰基，其中烷氧基羰基可以被0或1个取代基取代，其中所说的取代基选自烷氧基、芳基、环烷基和三甲基甲硅烷基，n是数字1或2，其中如果n是2，则基团R1可以相同或不同，R2是烷基，其中烷基可以被0或1个取代基所取代，其中所说的取代基选自羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基可以被0、1、2或3个取代基所取代，其中所说的取代基彼此独立地选自卤素、氨基、烷基氨基、羟基、烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基和烷基氨基羰基，R3是羟基，和m是数字0。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其特征在于Y是-O-CH2C(＝O)-，其中Y通过氧被连接到该二苯并氧杂氮杂环的酰胺官能团的邻位上，R1是氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、羧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基，其中甲氧基羰基和乙氧基羰基可以被0或1个取代基所取代，其中所说的取代基选自甲氧基、苯基、环戊基和三甲基甲硅烷基，n是数字1，R2是烷基，其中烷基被1个取代基所取代，其中所说的取代基选自羟基、叔-丁氧基、叔-丁氧基羰基和2，2-二甲基丙-1-基氧基羰基，R3是羟基，和m是数字0。
5.如权利要求1至4中任意一项所述的化合物，其特征在于Y是-O-CH2C(＝O)-，其中Y通过氧原子被连接到该二苯并氧杂氮杂环上，并且R3是羟基。
6.制备如权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其特征在于[A]将式(II)的化合物与式(III)的化合物进行反应 其中R1、R3、R4、Y、m和n具有权利要求1所示的含义，R2-X1(III)其中R2具有权利要求1所示的含义，和X1是卤素，优选氯或溴，或[B]将式(IV)的化合物与式(V)的化合物进行反应 其中R1、R2、R4、m和n具有权利要求1所示的含义， 其中R3具有权利要求1所示的含义，X2是卤素，优选氯或溴，和A是已经被重原子缩短的并且任选地包含一个或多个双键或三键的Y的C1-C6-亚烷基链，其中一个或多个碳原子可以任选地被氧代取代，并且其中一个或多个碳原子可任选地彼此独立地被氮、氧或硫原子所替代，其中在A中的杂原子和R3之间必需存在至少一个碳原子，并且其中在A中的两个杂原子之间必需存在至少一个碳原子，以得到式(Ia)的化合物 其中R1至R4、A、m和n具有权利要求1所示的含义。
7.用于治疗和/或预防疾病的如权利要求1至5中任意一项所述的化合物。
8.药物，其包含至少一种如权利要求1至5中任意一项所述的化合物和与其结合的至少一种药学适宜的、可药用的载体或其它赋形剂。
9.如权利要求1至5中任意一项所述的化合物用于制备药物的应用。
10.如权利要求8所述的药物，其用于治疗和/或预防心血管病症、炎性病症、自身免疫性疾病、癌症或慢性疼痛。
11.用于控制人和动物动脉粥样硬化的方法，其通过给药有效量的至少一种如权利要求1至5中任意一项所述的化合物来进行。
全文摘要
本发明涉及化合物、其制备方法、包含其的药物组合物、以及其用于治疗和/或预防人或动物的疾病，尤其是心血管疾病，例如动脉粥样硬化的应用。
文档编号C07D413/06GK1694876SQ03825138
公开日2005年11月9日 申请日期2003年8月30日 优先权日2002年9月13日
发明者C·希尔特－迪特里希, J·杜马斯, E·沃尔特林, B·施泰尔特－卢德维希, D·楚波夫, M·布兰兹, P·埃林豪斯, D·黑姆巴赫, J·克贝尔林, K·-H·施勒默, S·蔡斯, F·楚姆佩 申请人:拜耳医药保健股份公司