专利名称：3-{[2-[3-氧-(1，2-苯并异噻唑-6-基)甲氧基-5-(2-羟基-4-环戊氧基苯甲酰基)]苯基 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体而言涉及一种抗类风湿活性化合物
3-{[2-[3-氧-(I,2-苯并异噻唑-6-基)甲氧基-5-(2-轻基-4-环戍氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸的制备方法。
背景技术：
3-{[2-[3-氧-(1，2-苯并异噻唑-6_基)甲氧基_5_(2_羟基_4_环戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸(T-5224)，是转录因子AP-1的抑制剂，是一种治疗风湿病的新药物。(Nature biotechnology, 2008, v26,817-823)T5224是一种选择性的c-Fos/AP-l抑制剂。c-Fos/AP-l调节控制炎性细胞因子(inflammatory cytokines)和基质金属蛋白酶(MMPs)的表达,而后两者在类风湿性关节炎的发病机制中有至关重要的作用。(J.Med.Chem.2006,49,80-91)截止目前，T-5224是日本一家医药公司富山化学株式会社进入临床二期的药物。目前关于T5224的合成路线有两条。一条是美国专利US2009099369A1中所述的(Schemel)以6_甲基香豆素为原料，经氧化，傅克氏，脱甲基，开环，还原等反应步骤，得到中间体3-[2-羟基-5-(2-羟基-4-环戊氧基苯甲酰基)苯基]丙酸甲酯。然后与以4-甲基水杨酸为原料生成的中间体2-取代基-6-(溴代甲基)-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)_酮发生亲核取代，经水解等步骤得到目标化合物T-5224。另一条是文章(Nature biotechnology,2008，v26,817-823)报道的以2，4-二甲氧基苯甲酸为原料，经傅克氏，亲核，开环，还原等生成中间体3-[2_羟基-5- (2-羟基-4-环戊氧基苯甲酰基)苯基]丙酸甲酯。然后与以
4-甲基水杨酸甲酯为原料生成的3-(甲氧甲氧基)-6-(溴代甲基)-1，2_苯并异噻唑。Scheme I
权利要求
1.具有下述结构的3-{[2-[3-氧-(1，2-苯并异噻唑-6-基)甲氧基-5-(2-羟基-4-环戍氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸(Τ-5224)的制备方法:
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a)的反应是在甲磺酸存在条件下，通过五氧化二磷的作用，3-溴-4-氟苯甲酸与I，3- 二甲氧基苯反应转换成(2，4- 二甲氧基苯基)_(3'-溴-4'-氟苯基)甲酮；接着在吡啶盐存在下，在高温下发生去甲基反应。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤a)的吡啶盐选自吡啶的盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐，其用量为1-15摩尔当量。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤a)的吡啶盐使用量为5摩尔当量。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤a)是在没有溶剂时在温度80-250°C下进行。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤a)是在没有溶剂时在温度200-21 (TC 下进行。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b)的碱性条件所采用的碱是K2CO3,NaCO3, CsCO3, KOH, NaOH, Mg (OH)2,反应温度为 60_80°C。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤c)的醇解条件为脂肪醇钠与脂肪醇组合。
9.根据权利要求1或8所述的方法，其特征在于步骤c)的醇解条件为甲醇钠的甲醇溶液。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤d)的碱性条件为叔丁醇钠、叔丁醇钾。
11.根据权利要求1或10所述的方法，其特征在于步骤d)的溶剂选自DMF，DMSO，THF，二氧六环，吡咯烷酮，反应温度为0-120°C。
12.根据权利要求1或10所述的方法，其特征在于步骤d)是在DMF中进行的，反应温度为50°C。
13.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于步骤e)所述的铜催化剂选自Cu20、CuCN、CuCl、CuI 或者 CuBr 等。
全文摘要
本发明涉及3-{[2-[3-氧-(1，2-苯并异噻唑-6-基)甲氧基-5-(2-羟基-4-环戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸的新制备方法，以3-溴-4-氟苯甲酸为起始原料，经由三步反应得到中间体3，再与另一起始原料4-甲基水杨酸经反应得到的中间体6反应合成中间体7，经催化，水解等反应得到目标物。所述3-{[2-[3-氧-(1，2-苯并异噻唑-6-基)甲氧基-5-(2-羟基-4-环戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸具有如下结构式。
文档编号C07D261/20GK103183647SQ20121058161
公开日2013年7月3日 申请日期2012年12月27日 优先权日2011年12月28日
发明者杨诚, 张炜程, 赵巧凤, 傅晟, 李爽 申请人:天津市国际生物医药联合研究院有限公司