一种盐酸奥洛他定的制备方法
【专利摘要】本发明涉及的是化合物盐酸奥洛他定的制备方法，具体是以2-氯甲基苯甲酸甲酯和对羟基苯乙酸甲酯为起始原料，通过醚化、水解、环合、再经wittig反应和成盐来合成盐酸奥洛他定，该工艺反应条件温和，用醋酸酐代替多聚磷酸，采用盐酸有机溶剂可有效对Z/E型奥洛他定实现拆分，得到盐酸奥洛他定，E构型副产物经过浓盐酸处理有效的实现了Z/E构型的转化，提高了盐酸奥洛他定的收率，产品纯度好，大大提高了工业化生产的可行性。
【专利说明】一种盐酸奥洛他定的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制药领域，具体涉及一种盐酸奥洛他定的制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸奥洛他定（Olopatadinehydrochloride)为Hl受体高选择性抑制剂及肥大 细胞膜稳定剂，对a肾上腺素受体、多巴胺受体、M1、M2受体均无作用，副作用低。盐酸奥洛 他定的化学名为：(Z)-11-(3-二甲氨基丙烯基）-6, 11-二氢二苯骈[b，e]氧扎-2-乙酸盐 酸盐，结构式如下：
[0003]
【权利要求】
1. 一种盐酸奥洛他定的制备方法，包括以下步骤： (1) 以2-氯甲基苯甲酸甲酯和对羟基苯乙酸甲酯为原料，以乙醇为溶剂，加入缚酸剂 进行醚化反应，得4-(2-甲氧羰基苄氧基）苯乙酸甲酯； (2) 以乙醇为溶剂，氢氧化钾为碱，三乙基苄基氯化铵为相转移催化剂，催化水解步 骤（1)的4-(2-甲氧羰基苄氧基）苯乙酸甲酯，水解完成后调节pH= 1-2,过滤干燥，得 4-(2-羧基苄氧基）苯乙酸； (3) 以醋酸酐为溶剂和缩合脱水剂，将步骤⑵的4-(2-羧基苄氧基）苯乙酸在 80-90°C下进行环合反应，加水淬灭析晶，得伊索克酸； (4) 将3-二甲氨基丙基三苯基磷氢溴酸盐与氢化钠反应，生成3-(二甲氨基丙基三苯 基）磷叶立德，加入伊索克酸反应，经乙酸乙酯萃取除杂、正丁醇提取产物、浓缩、打浆后， 得（Z/E)奥洛他定游离碱混合物； (5) 将（Z/E)奥洛他定游离碱混合物溶于丙酮，滴加盐酸，搅拌，过滤，滤饼用丙酮洗 涤、干燥，即得终产品盐酸奥洛他定。
2. 根据权利要求1所述的方法，还包括如下步骤￠):将步骤（5)过滤步骤后的滤液浓 缩，浓缩液溶于盐酸，加热，减压浓缩，浓缩物重结晶，得终产品盐酸奥洛他定。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤（1)中的缚酸剂为碳酸钾、碳酸铯、碳酸 钠或碳酸氢钾。
4. 根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤（2)中的氢氧化钾与4-(2-甲氧羰基苄 氧基）苯乙酸甲酯的投料摩尔比为2. 1 :1。
5. 根据权利要求1或2所述的方法，按重量计，其中步骤（3)中醋酸酐的用量为 4-(2-羧基苄氧基）苯乙酸用量的4-7倍。
6. 根据权利要求5所述的方法，按重量计，其中步骤（3)中醋酸酐的用量为4-(2-羧基 苄氧基）苯乙酸用量的5倍。
7. 根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤（4)中加入伊索克酸反应24h。
8. 根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤（5)中盐酸与（Z/E)奥洛他定游离碱混 合物的摩尔投料比为〇. 7 :1?1 :1。
9. 根据权利要求2所述的方法，其中步骤（6)中的浓缩液溶于盐酸，加热反应12h。
10. 根据权利要求2所述的方法，其中步骤（6)中重结晶使用的溶剂为丙酮/水=2/1。
【文档编号】C07D313/12GK104262318SQ201410444585
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年9月3日 优先权日:2014年9月3日
【发明者】何镭 申请人:石家庄创建医药科技有限公司