专利名称：榄香烯透皮制剂乳膏基质及其制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种榄香烯透皮制剂乳膏基 质及其制备方法和应用。
(二)
背景技术：
榄香烯是从植物中提取得到的倍半萜类混合物。拉丁名为
五/eme咖m,英文名为Elemene。榄香烯为以(3-榄香烯为主并含有少量 其他倍半薛烯(a-榄香烯、Y-榄香烯、S-榄香烯)的混合物。(3-榄香 烯的化学结构为l-曱基-l-乙烯基-2， 4-二异丙烯基环己烷，分子式为 C15H24,结构式见式I。榄香烯有挥发性，脂溶性强。1970年大连医 药科学研究所对莪木货行有效成分的分离提取和抗肿瘤筛选发现r榄 香烯具有明显的抗癌活性，目前，临床上一般将其用于治疗癌性胸腹 水、肝癌、宫颈癌、脑瘤、肺癌、食道癌等多种癌症。其在杀伤癌细 胞的时候，并不对正常细胞造成伤害。药理研究表明，榄香烯具有改 善微循环、升高白细胞水平、提高机体免疫力的作用，是一个非常有 应用前景的抗癌药物。
由于榄香烯属挥发油，为脂溶性成分，难溶于水，并且具有强烈 的刺激性气味，所以目前市售的榄香稀制剂为注射乳液和口服乳液。 然而这种乳液有缺点，注射乳液易引发局部静脉炎和药物热，影响了
4其在临床上的推广与应用；榄香烯口服乳液应用时则要避免刺激性的
气味，影响病人的服用，此外亦有灌注疼痛、消化道反应、生物利用 度不高等问题，新的剂型亟亟可待。而榄香烯透皮制剂则可以克服以 上两种剂型的缺点，既可以避免发生首过效应，又可以不发生静3永炎
等反应o
中国专利申请CN 200810162235公开了 一种榄香烯透皮剂及其 制备方法，本发明在该申请的基础上，进一步研究了透皮体系中乳膏 基质的组成及其制备方法，并深入研究了各种促渗剂对于榄香烯透皮 制剂渗透效果的影响。
促渗剂又称为透皮吸收剂，它早被人们应用，据文献报道，20 世纪70年代以前，人们所用的促进剂是二曱亚砜，到70年代美国研 制了当前国内流行的促进剂一氮酮，并与80年代对其毒理，药理等 :Sftt了大量的研究工作，使之成为人们关注的，焦点，广泛应用于医药、 化妆品、农林业和工业方面。氮酮能够较好的促进药物分子克服皮肤 角质层的屏障，进入皮下毛细血管，使药物能被皮肤吸收。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种新型的榄香烯透皮制剂 乳膏基质及其制备方法和应用，该透皮制剂乳膏基质能使榄香烯在经 皮透过后有最大程度的吸收。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案 一种榄香烯透皮制剂乳膏基质，由下列质量配比的原料组分制 成结构如式(I)所示的榄香烯5~10%,骨架材料6 12%,甘油1 5%, 促渗剂2 6%,余量为水；所述的骨架材料为质量比为1: 0.25 ~ 4的羧甲基纤维素钠与聚乙烯醇的组合；所述的促渗剂选自下列之一丙 二醇和氮酮的混合物、氮酮、月桂醇、油酸、月桂醇、油酸、桉油。
进一步，优选所述的榄香烯透皮制剂乳膏基质由下列质量配比的 原料组分制成榄香烯5~8%,骨架材料6~11%,甘油2 3%,促渗 剂3 5%，余量为水。
本发明中，骨架材料需保证透皮系统与皮肤充分和紧密的接触， 使药物扩散顺利进行，同时还可作为药物的贮存或载体材料。因此选 择合适的骨架材料成为榄香烯透皮制剂的关键。本发明采用质量比为 1: 0.25 4的羧甲基纤维素钠与聚乙烯醇的组合，以高分子材料的形 式作为榄香烯透皮制剂的骨架材料。其中聚乙烯醇(PVA)作为一种 水溶性的高分子聚合物，具有独特的强力粘接性、皮膜柔韧性、平滑 性、耐油性、耐溶剂型、保护胶体性、气体阻绝性等，是一种优良的 骨架材料；羧曱基纤维素1^(CMC)具有很好的吸水和保水特性， 其在医药工业中可作针剂的乳化稳定剂、片剂的粘结剂和成膜剂，而 且与聚乙烯醇具有良好的相容性；选择PVA-CMC这种组成的优势在 于，制剂的载药量大，防止榄香烯挥发，透皮速率可控，达到最大的 透皮量。本发明优选所述的骨架材料由质量比为1: 2 4的羧曱基纤 维素钠与聚乙烯醇组成，更优选由质量比为1: 3的羧曱基纤维素钠 与聚乙烯醇组成，此时所制备的乳膏基质具有较好的外观和性状，贴 剂表面光洁，无气泡。
本发明在榄香烯膏体制备中涉及的促渗剂，可以采用单一促渗 剂，如氮酮、月桂醇、油酸、桉油，优选氮酮；也可以采用复合促渗 剂丙二醇-氮酮溶液，由于丙二醇对氮酮有协同作用，可使氮酮起效 时间明显缩短，促渗效果增强。所述的丙二醇和氮酮的混合物中优选丙二醇和氮酮的质量比为3: 1 6，更优选为1: 1。
本发明最优选所述的榄香烯透皮制剂乳膏基质由下列质量配比 的原料组分制成榄香烯6%,聚乙烯醇6%,羧曱基纤维素钠2%， 甘油1.2%,促渗剂4%，余量为水。
本发明具体推荐所述的榄香烯透皮制剂乳膏基质的制备方法如
下
(1) 将处方量的聚乙烯醇加入到处方量的水中，控温50~70°C， 使其充分溶胀；
(2) 在充分溶胀的聚乙烯醇中，加入处方量的羧曱基纤维素钠， 充分溶胀，搅拌混合均匀制得骨架材料混合物；
(3) 在步骤(2)得到的骨架材料混合物中加入处方量的甘油、 促渗剂，搅拌均匀后，加入榄香烯，研匀，即得榄香烯透皮制剂乳膏
基质。'"
本发明制得的榄香烯透皮制剂乳膏基质，主要应用于制成榄香烯 的巴布剂——榄香烯透皮贴剂。其制备方法是将制备好的榄香烯透皮 制剂乳膏基质均匀涂布在背衬层上，干燥，盖上盖衬层，低温干燥， 调节含水量至所需程度，冷却后分切，密封即得榄香烯的透皮制剂。 所述的背衬层的材料可采用棉布、无纺布或纸，优选无纺布。所述的 盖衬层的材料可采用防粘纸、塑料薄膜、聚酯膜、铝箔-聚乙烯复合 膜或硬质纱布等，优选聚酯膜。 '
本发明在大量实验的基础上，确定了乳膏基质的最佳组成，最佳 配方比例；并对促渗剂进行了系统筛选，确定了促渗剂最佳种类和最 优含量。与现有技术相比，本发明制得的榄香烯透皮制剂乳膏基质， 其载药量大，能防止榄香烯挥发，透皮速率可控，达到最大的透皮量。(四)
图1是改良型Franz扩散池的结构示意图；其中1代表供应室； 2代表榄香烯透皮贴剂；3代表鼠皮；4代表耳又样口； 5代表接受室； 6代表恒温水夹层；7代表搅拌子。
图2是不同促渗剂的体外经皮渗透曲线；其中-隨-:无促进剂， 4wt。/o油酸，4wt.。/o桉油，4wt /o月桂醇，4 wt.% 氮酮，-T-: 2 wt.。/。丙二醇+2 wt.。/。氮酮。
图3是不同丙二醇含量的复合促渗剂的体外经皮渗透曲线；其中 4wt.o/o氮酮，1 wt.o/o丙二醇+3 wt.o/o氮酮，3 wt.%丙 二醇+1 wt.%氮酮，-* -: 2 wt.%丙二醇+2 wt.%氮酮。
图4是复合促渗剂(丙二醇+氮酮)用量对榄香烯经皮渗透的影 响；其中-薩-无促进剂，1 wt.(,b丙二醇+l wt.。/o氮酮，2 wt.% 丙二醇+2wt.。/。氮酮，3 wt.。/。丙二醇+3 wt.o/。氮酮，4 wt.% 丙二醇+4wt.。/。氮酮，5 wt.。/。丙二醇+5 wt.。/。氮酮。
图5是对比实施例与实施例IO的体外经皮渗透曲线；实施 例10， 对比实施例。
(五)
具体实施例方式
'下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护 范围并不仅限于此 实施例1:
取3.0 g的聚乙烯醇加入到40.0 g水中，60 。C使之充分溶胀，再 加入1.0g羧曱基纤维素钠充分溶胀后，搅拌混合后加入0.6g甘油、3.8g榄香烯、1.96g氮酮，即得榄香烯膏体。然后均匀涂布在无纺布
上，干燥，盖上聚酯膜，置于烘箱中低温千燥，调节含水量至所需程
度，冷却后分切，密封即得榄香烯的透皮制剂，按实施例13的透皮 实验方法进行实-验，并进行才企测。
实施例2:
取3.2 g的聚乙烯醇加入到40.0 g水中，60 。C使之充分溶胀，再 加入0.8 g羧曱基纤维素钠充分溶胀后，搅拌混合后加入0.6 g甘油、 3.8g榄香烯、1.96 g氮酮，即得榄香烯膏体。然后均匀涂布在无纺布 上，千燥，盖上聚酯膜，置于烘箱中低温干燥，调节含水量至所需程 度，冷却后分切，密封即得榄香烯的透皮制剂，按实施例13的透皮 实验方法进行实验，并进行检测。
实施例3:
取2.4 g的聚乙烯醇加入到40.0 g水中，60 。C使之充分溶胀，再 加入1.2 g羧曱基纤维素钠充分溶胀后，搅拌混合后加入0.6 g甘油、 3.8g榄香烯、1.96 g氮酮，即得榄香烯膏体。然后均匀涂布在无纺布 上，干燥，盖上聚酯膜，置于烘箱中低温干燥，调节含水量至所需程 度，冷却后分切，密封即得榄香烯的透皮制剂，按实施例13的透皮 实-睑方法进行实验，并进行;险测。
实施例4:
取0.8 g的聚乙烯醇加入到40.0 g水中，60 。CM吏之充分溶胀，再 加入3.2 g羧曱基纤维素钠充分溶胀后，搅拌混合后加入0.6 g甘油、3.8g榄香烯、1.96g氮酮，即得榄香烯膏体。然后均匀涂布在无纺布 上，干燥，盖上聚酯膜，置于烘箱中低温干燥，调节含水量至所需程 度，冷却后分切，密封即得榄香烯的透皮制剂，按实施例13的透皮 实验方法进行实验，并进行检测。
实施例5:
取3.0 g的聚乙烯醇加入到40.0 g水中，60 。C使之充分溶胀，再 加入l.Og羧甲基纤维素钠充分溶胀后，搅拌混合后加入0.6g甘油、 3.0g榄香烯、1.96g氮酮(含量为4 wt.%),即得榄香烯膏体。然后 均匀涂布在无纺布上，干燥，盖上聚酯膜，置于烘箱中低温干燥，调 节含水量至所需程度，冷却后分切，密封即得榄香烯的透皮制剂，按 实施例13的透皮实验方法进行实验，并进行检测。
实施例6:
取3.0 g的聚乙烯醇加入到40.0 g水中，60 。C使之充分溶胀，再 加入l.Og羧曱基纤维素钠充分溶胀后，搅拌混合后加入0.6g甘油、 3.0g榄香烯、0.98 g氮酮(含量为2 wt.% )，即得榄香烯膏体。然后 均匀涂布在无纺布上，干燥，盖上聚酯膜，置于烘箱中低温干燥，调 节含水量至所需程度，冷却后分切，密封即得榄香烯的透皮制剂，按 实施例13的透皮实验方法进行实验，并进行检测。'
实施例7:
取3.0 g的聚乙烯醇加入到40.0 g水中，60 。C使之充分溶胀，再 加入l.Og羧曱基纤维素钠充分溶胀后，搅拌混合后加入0.6g甘油、香烯的透皮制剂， 按实施例13的透皮实验方法进行实验，并进行检测。
实施例8:
取3.0g的聚乙烯醇加入到40.0g水中，60 。C使之充分溶胀，再 加入l.Og羧甲基纤维素钠充分溶胀后，搅拌混合后加入0.6g甘油、 3.0g榄香烯、1.96g油酸(含量为4 wt.%)，即得榄香烯膏体。然后 均匀涂布在无纺布上，干燥，盖上聚酯膜，置于烘箱中低温干燥，调 节含水量至所需程度，冷却后分切，密封即得榄香烯的透皮制剂，按 实施例13的透皮实验方法进行实验，并进行检测。
实施例9:
取3.0 g的聚乙烯醇加入到40.0 g水中，60 。C使之充分溶胀，再 加入1.0 g J^甲基纤维素钠充分溶胀后，搅拌混合后加入0.6 g甘油、 3.0g榄香烯、1.96g桉油(含量为4wt.%),即得榄香烯膏体。然后 均匀涂布在无纺布上，干燥，盖上聚酯膜，置于烘箱中低温干燥，调 节含水量至所需程度，冷却后分切，密封即得榄香烯的透皮制剂，按 实施例13的透皮实验方法进行实验，并进行检测。
实施例10:
取3.0 g的聚乙烯醇加入到40.0 g水中，60 。C使之充分溶胀，再 加入1.0 g声复曱基纤维素钠充分溶胀后，搅拌混合后加入0.6 g甘油、
ii3.0 g榄香烯、0.98 g丙二醇(含量为2 wt.% )及0.98 g氮酮(含量为
2 wt.%)，即得榄香烯膏体。然后均匀涂布在无纺布上，干燥，盖上 聚酯膜，置于烘箱中低温干燥，调节含水量至所需程度，冷却后分切， 密封即得榄香烯的透皮制剂，按实施例13的透皮实验方法进行实验， 并进4于;险测。
实施例11: '
取3.0 g的聚乙烯醇加入到40.0 g水中，60 。C使之充分溶胀，再 加入l.Og羧甲基纤维素钠充分溶胀后，搅拌混合后加入0.6g甘油、 3.0 g榄香烯、0.49 g丙二醇(含量为1 wt% )及1.47 g氮酮(含量为
3 wt.%)，即得榄香烯膏体。然后均匀涂布在无纺布上，干燥，盖上 聚酯膜，置于烘箱中低温干燥，调节含水量至所需程度，冷却后分切， 密封即得榄香烯的透皮制剂，按实施例13的透/Sl实验方法进行实验， 并进行纟企测。
实施例12:
取3.0 g的聚乙烯醇加入到40.0 g水中，60 。C使之充分溶胀，再 加入0.6 g羧曱基纤维素钠充分溶胀后，搅拌混合后加入0.6 g甘油、 3.0 g榄香烯、1.96 g丙二醇(含量为4 wt.% )及1.96 g氮酮(含量为
4 wt.%),即得榄香烯膏体。然后均匀涂布在无纺布上，干燥，盖上 聚酯膜，置于烘箱中低温干燥，调节含水量至所需程度，冷却后分切， 密封即得榄香烯的透皮制剂，按实施例13的透皮实验方法进行实验， 并进行检测。
12实施例13:体外透皮实—验
1、 体外透皮实验采用改良型Franz扩散池完成(图1 )。该装置 由上下两个杯状玻璃组件对合而成，皮肤或其他代用品夹在中间，形 成上下两室，上室是供给室，下室为接受室。在接受室上的一侧连有 一个上倾的管道供采样、补充接受液或排除气泡-使用，主体组件外有 恒温水套层，实验时可通入恒温水控制接受液温度。接受室底部放置 磁力搅拌子。装置上下两室边缘有突起的小角，用橡皮筋在此固定。 扩散池接受室中央部直径为1.6 cm，面积为4.5cm2,才妄受室容积为 20.0 ml。扩散介质为含有PEG-400 :无水乙醇生理盐水=3 :5:2 的混合液。榄香烯在此介质中能很好溶解，有良好的溶出。
2、 所用皮肤为清洁型SD小鼠皮肤，处理方法为将小鼠断颈处 死后，用8%的硫化钠去除其背部毛，而后剥取皮肤，去除皮下组织 及脂肪层，将皮肤用清水洗净后浸于生理盐水中，置于冰箱中冷藏备 用。
3、 透皮实验方法将榄香烯透皮制剂贴于离体鼠皮上，鼠皮的 角质层向上夹于扩散池中。接受室内加满扩散介质，夹层以37 。C水 浴保温，石兹力搅拌子以600 rpm速度搅拌，分别于1， 2, 3, 4, 12, 18, 24h 抽取接受室内0.5 ml接受液，同时补以同体积的空白接受液。将抽取 的接收液用正己烷萃取，气相色谱仪测定，并通过标准曲线来计算榄 香烯的含量。单位面积(cm、药物累计渗透量Q用下列公式计算而得。
,.=1
Q:药物累积经皮渗透量，S:有效皮肤渗透面积，V:接收室中 接收液体积，Ci:第1次至上次取样时接收液中药物浓度，Cn:该次#^样时接收液中药物浓度。
以药物累积经皮渗透量Q (mg.cm-2)对时间t (h)作图，所得 直线的斜率为透皮速率(mg'cm^h—、
本发明涉及的仪器分析方法为气相色谱，所测定的榄香烯的标准 曲线方程为Y=595.77X-118.01,回归系数产0.9998,其中Y:榄香烯 的峰面积，X:榄香烯的浓度。
实验结果如表1和图2、图3、'图4所示
表1聚乙烯醇与羧曱基纤维素钠比例对榄香烯透皮 制剂性能的影响
聚乙烯醇与羧曱基纤维素钠的质 透皮速率
量比m(PVA)/m(CMC) (mg'cm-2.h-1) —" 0.25 OW 0.5 0.150
1 0.154
2 0.158
3 0.156
4 0.149
对比实施例
取3.0g聚乙烯醇、6.0ml丙烯酸酯、0.6g羧曱基纤维素钠加入 烧杯中，加适量的水，加热使其完全溶胀，搅拌使其形成凝胶。加入 3.0g的榄香烯，研匀，再加入1.2g甘油、0.5g微粉硅胶、1.0 g氮 酮，丙二醇1.8g,研磨一定时间使其均匀，即得含药膏体。然后均匀涂布在无纺布上，干燥，盖上聚酯膜，置于烘箱中低温干燥，调节含 水量至所需程度，冷却后分切，密封即得榄香烯的透皮制剂，按实施 例13的透皮实验方法进行实验，并进行检测。
我们选取中国专利申请CN 200810162235的其中乳膏基质成分 较为相近的实施例进行对比，本发明专利中骨架结构的成分更为明 确，除去了诸如丙烯酸酯、微粉硅胶等的粘合剂或填充剂，水的含量 更为明确，同时与实施例IO的透皮性能相比，实施例10的透皮性能 更佳(图5 )。
权利要求
1、一种榄香烯透皮制剂乳膏基质，由下列质量配比的原料组分制成榄香烯5～10％，骨架材料6～12％，甘油1～5％，促渗剂2～6％，余量为水；所述的骨架材料为质量比为1∶0.25～4的羧甲基纤维素钠与聚乙烯醇的组合；所述的促渗剂选自下列之一丙二醇和氮酮的混合物、氮酮、月桂醇、油酸、月桂醇、油酸、桉油。
2、 如权利要求1所述的榄香烯透皮制剂乳膏基质，其特征在于所述 的榄香烯透皮制剂乳膏基质由下列质量配比的原料组分制成榄香烯 5 8%，骨架材料6~11%,甘油2~3%,促渗剂3 5%,余量为水。
3、 如权利要求1所述的榄香烯透皮制剂乳膏基质，其特征在于所述 的骨架材料为质量比为1: 2 4的羧曱基纤维素钠与聚乙烯醇组成。
4、 如权利要求1所述的榄香烯透皮制剂乳膏基质，其特征在于所述 的骨架材料为质量比为1: 3的羧曱基纤维素钠与聚乙烯醇组成。
5、 如权利要求1所述的榄香烯透皮制剂乳膏基质，其特征在于所述 的榄香烯透皮制剂乳膏基质由下列质量配比的原料组分制成榄香烯 6%,聚乙烯醇6%,羧曱基纤维素钠2%，甘油1.2%,促渗剂4%, 余量为水。
6、 如权利要求l-5之一所述的榄香烯透皮制剂乳膏基质，其特征在 于所述的促渗剂为氮酮。
7、 .如权利要求1 5之一所述的榄香烯透皮制剂乳膏基质，其特征在 于所述的丙二醇和氮酮的混合物中丙二醇和氮酮的质量比为3:' 1 6。
8、 如权利要求7所述的榄香烯透皮制剂乳膏基质，其特征在于所述 的丙二醇和氮酮的混合物中丙二醇和氮酮的质量比为1: 1。
9、 一种制备如权利要求1所述的榄香烯透皮制剂乳膏基质的方法， 其特征在于所述的榄香烯透皮制剂乳膏基质的制备方法如下(1) 将处方量的聚乙烯醇加入到处方量的水中，控温50-70。C,使 其充分溶胀；(2) 在充分溶胀的聚乙烯醇中，加入处方量的羧曱基纤维素钠，充 分溶胀，搅拌混合均匀制得骨架材料混合物；(3) 在步骤(2)得到的骨架材料混合物中加入处方量的甘油、促渗 剂，搅拌均匀后，加入榄香烯，研匀，即得榄香烯透皮制剂乳膏基质。
10、 一种如权利要求1所述的榄香烯透皮制剂乳膏基质的应用，其特 征在于所述的应用方法为将背衬层、榄香烯透皮制剂乳膏基质和盖 衬层组成榄香烯透皮制剂，将榄香烯透皮制剂乳膏基质均匀涂布在背 衬层上，干燥，盖上盖村层，低温干燥，调节含水量至所需程度，冷 却后分切，密封即得榄香烯透皮制剂，所述的背衬层的材料采用棉布、 无纺布或纸；所述的盖衬层的材料采用防粘纸、塑料薄膜、聚酯膜、 铝箔-聚乙烯复合膜或硬质纱布。
全文摘要
本发明公开了一种榄香烯透皮制剂乳膏基质及其制备和应用，所述乳膏基质由下列质量配比的原料组分制成榄香烯5～10％，骨架材料6～12％，甘油1～5％，促渗剂2～6％，余量为水；所述的骨架材料为质量比为1∶0.25～4的羧甲基纤维素钠与聚乙烯醇的组合；所述的促渗剂选自下列之一丙二醇和氮酮的混合物、氮酮、月桂醇、油酸、月桂醇、油酸、桉油。与现有技术相比，本发明制得的榄香烯透皮制剂乳膏基质，其载药量大，能防止榄香烯挥发，透皮速率可控，达到最大的透皮量。
文档编号A61K47/38GK101653610SQ200910152669
公开日2010年2月24日 申请日期2009年9月17日 优先权日2009年9月17日
发明者吴学燊, 晶 林, 皇甫虹姣 申请人:杭州师范大学