专利名称：天然生物材料制品的力学强度调控方法
技术领域：
本发明涉及一种组织修复替代材料，具体涉及高天然高分子多孔材料制品的力学性能调控方法。
背景技术：
随着现代社会的发展，各种原因导致的组织损伤问题越来越多。如由烧伤、烫伤、刀伤、火器伤害等导致的皮肤损伤，交通意外导致的肢体血管、神经损伤，肿瘤切除导致的周围组织的缺失以及由运动损伤、病理损伤导致的关节软骨、半月板的损伤等。引起损伤的原因多种多样，最终导致的结果是人体组织如关节软骨、半月板、皮肤、血管以及神经等结缔组织的损伤。小面积、小范围、低损伤度的组织损伤，人体可以通过对自体组织、细胞的调动自动修复，如皮肤组织能够在一定程度的损伤范围内自愈，神经在损伤程度不高的情况下可以再生对接，这些都是人体组织自愈的表现。但当损伤超过一定的程度后，细胞难以迁移到损伤部位，导致人体组织的这种自我修复的能力不足，如创伤程度过高导致的组织缺损，神经萎縮，关节软骨退变等。此时需要有外部修复材料的介入来引导人体组织的细胞迁移到损伤部位，并让细胞行使组织修复的功能。
天然生物材料其主要来源于动植物的组织，由于其化学成分与结构上保留了大量的细胞活性识别位点，所以对组织细胞具有良好的作用。如胶原、透明质酸、明胶、海藻酸钠等都能够促进组织细胞在这些材料上面的生长。
虽然从天然组织中提取的这些材料具有良好的生物活性，但从这些材料制备出来的产品由于制备工艺的原因，普遍存在力学性能差的问题。这是由于此类分子通常对温度都比较敏感，在高温下容易变性或分解，为了保证此类天然分子的生物活性，通常采用常温的方法来制备此类材料的制品。而在常温下加工此类材料的制品通常需要将这些材料溶解在溶液中，在通过冷冻干燥的方法得到能够在临床进行应用的干态的制品。
通常提取的天然生物材料在溶液中溶解度低，同时其分子量比较大，少量分子的溶解就能够形成粘度非常高的溶液，以此溶液冷冻干燥后的制品由于一定体积内大量溶剂的挥发形成了多孔材料，溶液中的生物材料分子由于不会挥发而残留形成了多孔材料的骨架。由于初始的溶液浓度低，固含量少，
所以形成的最终产品的力学性能也较差， 一般不超过100Pa。在临床只能用于一些不受力的生物材料，限制了这些生物材料的用途。或者必须与其他高强度的材料进行复合才能应用。
由上述方法制备的生物材料首先通过溶液的冷冻干燥制备出一次多孔材料，再经过可控压縮、交联以及二次冷冻干燥，提高了单位体积内的生物材料的含量，同时也提高了此类材料的抗压强度。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的上述不足，提供天然生物材料制品的力学强度调控方法。传统方法采用冷冻干燥工艺制备天然生物材料制品，本发明为调控天然生物材料制品的力学强度，采用冷冻干燥、压縮、交联以及冷冻干燥或烘干的工艺制备出一种力学性能高于传统的制备方法的天然生物材料制品。
为实现上述目的，本发明公开了天然生物材料制品的力学强度调控方法，
其包括如下步骤
(1) 将天然高分子生物材料的溶液冷冻干燥，得到多孔制品；
(2) 对步骤(1)得到的制品进行压縮，使得制品体积收縮；
(3) 对步骤(2)得到的体积收縮的制品进行交联定形；
(4) 对步骤(3)得到的制品进行冷冻干燥或烘干，得到成型的修复材料制品。
上述调控方法中，根据在步骤(2)中胶原制品压縮的程度的不同，.以及步骤G)中使用的交联剂的浓度的不同，可以得到不同力学性能的天然生物制品最终产品，其力学性能可在一百帕直至十五兆帕的范围内调控；
上述制备方法中，步骤(1)所述使用的天然高分子生物材料溶液的浓度为l克/升 60克/升。该溶液可加入交联剂进行初步交联，交联剂质量浓度在5%以下，或不使用交联剂。
上述制备方法中，步骤(2)所述压缩方法为直接对步骤(1)中得到的
4干态制品施加压力进行压縮。或者预先将制品用溶液湿润后，进行压縮，得到更大的压縮比例，溶液可以为含有交联剂的溶液，或水、乙醇以及二者的任意比例的混合溶液。
上述制备方法中，步骤(3)在保持压縮外形的情况下对胶原制品进行交联。
上述制备方法中，所述交联采用的交联溶液为戊二醛溶液、EDC溶液、京尼平溶液或环氧垸基溶液，交联溶液的质量浓度为0.25% 10%。
上述制备方法中，步骤(4)所述的干燥可为冷冻干燥、自然干燥或烘干。上述方法中，步骤(1)中，通过冷冻干燥得到一定形状的天然生物材料多孔制品。步骤(2)通过控制挤得到压縮比例在5%~95%的小体积的天然生物材料制品，挤压压力可以为1Pa lMPa。步骤(3).将具有一定外形特征的修复材料制品放入交联溶液中交联，如戊二醛、EDC交联溶液、京尼平溶液或环氧类交联固定溶液等，交联处理一定时间后再经过干燥得到最终的修复材料制品。
本发明由天然生物材料制备得到强度可调、具有一定孔径、孔隙率的组织修复材料，从而针对不同的人体组织力学特点制备相应的天然生物材料多孔材料。
本发明与现有生物材料制品制备工艺比还有如下优点由于本发明的方法在冷冻干燥后采用了对初级产品进行可控压縮的步骤，控制了多孔材料产品的密度，减少了多孔材料产品的孔隙率，使得最终的制品力学性能通过该步骤得到控制。同时由于所采用的方法不影响初始天然生物材料的生物学性能，使得最终制品仍然保持了较好的生物活性。本发明所采用的工艺步骤与方法不影响天然生物材料本身的分子结构与特性，制备在室温下进行，不采用加热和热压的复杂设备，很好地减少了使用的生物材料的变性，并保持了使用材料特有的生物活性。同时由于大大的提高了多孔材料的密度，使得干燥后的修复材料与以往未采用该方法得到的修复材料比，单位体积内的固含量明显提高，同时交联密度也大为增强，使得最终的天然生物材料制品比以往制品10 1000帕的强度比更高。同时由于可对制品的压縮比例进行控制，可以得到力学性能能够在一百至十五兆帕的强度范围内调控。
具体实施例方式
实施例1
选择的浓度为6克/升的胶原溶液冷冻干燥后，压縮至原体积的50%，用质量浓度为1%的碳二亚胺溶液10度交联20小时，再冷冻干燥24小时得到具有一定外形特征的修复材料制品。该制品的抗压强度约为3000Pa。
实施例2
选择的浓度为12克/升的胶原溶液冷冻干燥后，压縮至原体积的20%，用质量浓度为1%的碳二亚胺溶液5度交联24小时，再冷冻干燥24小时得到具有一定外形特征的修复材料制品。该制品的抗压强度约为8000Pa。
实施例3
选择的浓度为12克/升的胶原溶液冷冻干燥后，压縮至原体积的5%，用质量浓度为1%的碳二亚胺溶液20度交联10小时，再冷冻干燥24小时得到具有一定外形特征的修复材料制品。该制品的抗压强度约为1.5MPa。
实施例4
选择的浓度为10克/升含胶原溶液，加入戊二醛交联剂，调节戊二醛质量浓度为0.5%，冷冻干燥后用乙醇溶液润湿该制品，压縮至原体积的5%，用质量浓度为1%的戊二醛溶液4度交联24小时，再冷冻干燥24小时得到具有一定外形特征的修复材料制品。该制品的抗压强度约为5MPa。
实施例5
选择的浓度为60克/升的壳聚糖溶液冷冻干燥后，压縮至原体积的50%，用质量浓度为1.5%的碳二亚胺溶液15度交联15小时，再冷冻干燥24小时得到具有一定外形特征的修复材料制品。该制品的抗压强度约为8000Pa。
实施例6
选择的浓度为50克/升的壳聚糖溶液冷冻干燥后，压缩至原体积的50%,用质量浓度为1.5%的碳二亚胺溶液5度交联20小时，再冷冻干燥24小时得到具有一定外形特征的修复材料制品。该制品的抗压强度约为6500Pa。
实施例7
选择的浓度为10克/升的壳聚糖溶液冷冻干燥后，压縮至原体积的50%，用质量浓度为1.5%的碳二亚胺溶液10度交联24小时，再冷冻干燥24小时得到具有一定外形特征的修复材料制品。该制品的抗压强度约为5000Pa。实施例8
选择的浓度为20克/升，1%甲醛的壳聚糖溶液冷冻干燥后，以乙醇润湿该冷冻干燥后的制品，压縮至原体积的10%，用质量浓度为2%的碳二亚胺溶液5度交联30小时，再冷冻干燥24小时得到具有一定外形特征的修复材料制品。该制品的抗压强度约为8MPa。
实施例9
选择的浓度为60克/升的透明质酸溶液冷冻干燥后，压縮至原体积的5%，用质量浓度为5%的二乙烯基砜溶液35度交联1小时，再冷冻干燥24小时得到具有一定外形特征的修复材料制品。该制品的抗压强度约为2MPa。
实施例10
选择浓度为20克/升的透明质酸溶液，其中含的碳二亚胺的质量浓度为1%的混合溶液冷冻干燥后，以体积比为50%乙醇/水混合溶液润湿该冷冻干燥后的制品，压縮至原体积的5%，再用质量浓度为2%的二乙烯基砜溶液30度交联4小时，再冷冻千燥24小时得到具有一定外形特征的修复材料制品。该制品的抗压强度约为lOMPa。
实施例11
选择的浓度为10克/升的海藻酸钠溶液冷冻干燥后，压縮至原体积的20%，用质量浓度为5%的氯化钙溶液25度交联4小时，再冷冻干燥24小时得到具有一定外形特征的修复材料制品。该制品的抗压强度约为3MPa。
实施例12
选择的浓度为20克/升的海藻酸钠溶液冷冻干燥后，以质量浓度为5%的氯化钙交联溶液润湿该冷冻干燥后的制品，压縮至原体积的5%，并30度交联2小时，再冷冻干燥24小时得到具有一定外形特征的修复材料制品。该制品的抗压强度约为15MPa。
实施例13
选择的浓度为10克/升的胶原，以及30克/升的壳聚糖混合溶液冷冻干燥后，以体积比为75%乙醇/水混合溶液润湿该制品后，压縮至原体积的20%，用质量浓度为5%的碳二亚胺溶液10度交联24小时，再冷冻干燥24小时得到具有一定外形特征的修复材料制品。该制品的抗压强度约为2MPa。
实施例14选择的浓度为25克/升的透明质酸，以及15克/升的海藻酸钠混合溶液 冷冻干燥后，压縮至原体积的10%，用质量浓度为8%的二乙烯基砜溶液35 度交联1小时，再冷冻干燥24小时得到具有一定外形特征的修复材料制品。 该制品的抗压强度约为15MPa。
8
权利要求
1、天然生物材料制品的力学强度调控方法，其特征在于包括如下步骤(1)将天然高分子生物材料溶液冷冻干燥得到多孔干态制品；(2)对步骤(1)得到的制品进行压缩；(3)将步骤(2)压缩后的制品进行交联；(4)干燥后得到成型的修复材料制品。
2、 根据权利要求1所述的调控方法，其特征在于步骤(1)所述天然高分子生物材料溶液的浓度为1克/升 60克/升。
3、 根据权利要求1所述的调控方法，其特征在于步骤(1)所述天然高分子生物材料溶液为胶原、壳聚糖、透明质酸、海藻酸钠、明胶的单一溶液或两种以上混合溶液。
4、 根据权利要求1所述的调控方法，其特征在于步骤(1)中天然高分子生物材料在冷冻干燥前进行预交联。
5、 根据权利要求1所述的调控方法，其特征在于步骤(2)中对制品进行压缩，体积压縮比例范围为5%~95%，步骤(4)干燥后得到成型的修复材料制品的压縮强度为100帕 15兆帕。
6、 根据权利要求1所述的调控方法，其特征在于步骤(2)中将制品在保持干燥的状态下压縮或在压縮前对制品进行润湿，润湿采用水、乙醇、水/乙醇混合溶液或步骤(3)中用于交联的溶液。
7、 根据权利要求1所述的调控方法，其特征在于步骤(3)所述交联采用的交联溶液为醛类、碳化二亚胺类、环氧垸基类、异氰酸酯类、酰肼类、烯基砜类、钙离子类以及京尼平溶液，交联溶液的质量浓度为0.25% 10%。
8、 根据权利要求4所述的调控方法，其特征在于步骤(1)所述预交联采用的交联溶液为醛类、碳化二亚胺类、环氧烷基类、异氰酸酯类、酰肼类、烯基砜类、妈离子类以及京尼平溶液，交联溶液的质量浓度为0.25% 5%。
9、 根据权利要求7所述的调控方法，其特征在于所述交联为在低于37'C的条件下交联0.5 36小时。
10、 根据权利要求1 9任一项所述的调控方法，其特征在于步骤(4)所述干燥采用烘干或冷冻干燥。
全文摘要
本发明公开了天然生物材料制品的力学强度调控方法，该方法通过对天然生物材料溶液冷冻干燥、压缩、交联以及再次干燥的处理步骤，得到了最终的制品。由于该处理方法在冷冻干燥后采用了对初级产品进行可控压缩的步骤，控制了多孔材料产品的密度，减少了多孔材料产品的孔隙率，使得最终的制品力学性能通过该步骤得到控制。同时由于所采用的方法不影响初始天然生物材料的生物学性能，使得最终制品仍然保持了较好的生物活性。
文档编号A61L27/14GK101648035SQ200910192088
公开日2010年2月17日 申请日期2009年9月4日 优先权日2009年9月4日
发明者刚 吴, 王迎军 申请人:华南理工大学