专利名称：用于原料药胃肠道吸收预测的bspk模型的建模和使用方法
技术领域：
本发明涉及新药设计和药物动力学研究开发领域，特别是涉及采用计算机辅助的 微分求解器对药物活性成分(原料药)在胃肠道中的溶出和吸收行为进行预测的药物代谢 动力学模型建立的建模方法。
背景技术：
药物动力学是研究药物和机体之间基本的或者分子层面的相互作用，该作用会引 起相应的后续生理学反应。多于多数药物来说，其生理学效应具有时间和浓度依赖性。影 响药物在病灶部位的活性发挥的因素包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等。在药物的研究 和开发过程中，一些体外筛选具有活性的潜力化合物由于药物自身的理化和药动学性质的 限制，体内结果反而不甚理想。药物的体内筛选过程耗时长，花费巨大，有效地预测药物的 体内药动学参数在新药开发和研究过程中具有事半功倍的功效。口服制剂在药物市场中占有较大的份额，胃肠道吸收是其进入人体的第一道屏 障。影响药物吸收速度和程度的因素可分为三类。首先是化合物的理化性质，包括pKa、log P、溶解度、溶液稳定性、扩散系数、粒子表面积、粒子大小、形态等。log P和pKa都是热力学 参数，为固有性质，仅与化合物本身有关。而溶解度受到盐型和晶型的影响。溶出为一动力 学过程，受到溶解度、扩散系数和表面积的影响。而溶液稳定性则主要取决于化合物自身的 结构。第二类影响因素为生理因素，包括胃肠道血流量、PH值、胃排空、小肠和结肠运输时间 和吸收机制等。生理因素因种族、性别、年龄、疾病状态、甚至进食状态不同而不同。因此， 建立体外系统来模拟体内条件也是目前研究的热点。第三类因素为制剂因素，如溶液剂、混 悬液、胶囊、片剂和缓控释制剂等。药物的溶出是药物吸收的前提，因此改变剂型，改变药物 的释放行为可以直接影响药物的吸收或生物利用度。目前文献报道的吸收数学模型有多种，但各有其不足之处。Dressman等引入吸收 潜力的概念，通过分配系数、PH6. 5的未解离分数和给药剂量等因素预测药物吸收。该法的 特点是简单易行。Sinko等进一步将溶解度考虑在内，提出宏观物质平衡的假设。根据溶解 度的不同，可将药物分成三类分别进行吸收模拟；然而，宏观物质平衡方法因为未考虑药物 溶出的过程使其应用收到限制。Oh等利用微观物质平衡方法来估计难溶性药物悬液的吸 收百分数，在其基础上建立了生物药剂学分类系统(BCS)，考虑了溶出模量(Dn)、吸收模量 (An)和剂量模量(DO)等因素。然而，该模型仍忽略了粒径的变化对于扩散层厚度的影响。 Crison和Amidon进一步提出混合池模型，该模型考虑了药物肠内转运速率的不同，基于线 性转运动力学原理将胃肠道划分为的一个或者多个混合室。仇在此基础上提出CAT模型， 将药物在人小肠中的转运分为七个部分。但无论是混合池模型，还是CAT模型，都忽略了药 物在大肠的吸收。目前的商业化软件festroplus将胃肠道分成了 9个室，分别为胃、十二 指肠、空肠上部、空肠下部、回肠上部、回肠中部、回肠下部、盲肠和结肠等。在任一房室中， 药物可以发生转运、溶解、沉降、代谢和降解。在体内外数据量足够多的情况下，Gastroplus可以优化模拟药物的吸收，使结果更加准确。但是，该软件价格昂贵，而且在早期药物筛选 和优化阶段常常由于数据来源问题(由于化合物量的限制使得实验数据也非常有限)使其 运用受到限制。
发明内容
本发明要解决的技术问题是为了克服现有的吸收数学模型的如下缺陷有的宏观 物质平衡方法因为未考虑药物溶出的过程使其应用收到限制；有的模型忽略了粒径的变化 对于扩散层厚度的影响；有的模型忽略了药物在大肠的吸收；有的软件价格昂贵，而且在 早期药物筛选和优化阶段常常由于数据来源问题使其运用受到限制；提供一种用于原料药 胃肠道吸收预测的BSPK(全称为基于生理结构的药物动力学模型)模型的建模方法，该模 型基于药物在胃肠道多个隔室的溶出、沉降和吸收，建立了一系列函数，综合考虑了药物的 IogP, IogD, pKa、溶解度、溶出速率、密度、粒径、粒子形态、粒径分布、沉降速率、沉降粒径、 沉降时间、渗透性和人体胃肠道生理条件等因素和变量，适用于酸性、碱性、中性和两性药 物在胃肠道不同部位的吸收预测。本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的—种用于原料药胃肠道吸收预测的BSPK模型的建模方法，其特点在于，其包括以 下步骤S1、建立药物在胃内的溶出函数
权利要求
1.一种用于原料药胃肠道吸收预测的BSPK模型的建模方法，其特征在于，其包括以下 步骤51、建立药物在胃内的溶出函数dMs = ^dmJc⑴dt phrVn).dMt JDMJc _ΜΛ⑵dt phr〔 s Vn J其中，M表示胃内药物总量，t为时间，下标“S”和“1”分别代表胃内药物为固体和液体 形式，Ms表示胃内固体形式的药物总量，M1表示胃内液体形式的药物总量，D为扩散系数，h 为扩散层厚度，P为固体药物密度，r为药物粒子半径，Cs为药物在胃中溶解度，η = O时， Vn为胃内液体体积；52、建立药物在小肠和大肠内的溶出函数，该溶出函数均为I—邑 Iq-⑷(3)；dt phr Iv Vn JdM, — 3DMS ( MΛ ASF^PeffXMl⑷.~dT= phrR以及小肠和大肠内的吸收预测函数，该吸收预测函数均为dFa _ IxASFxPeffXMl⑶.dtRxX0’其中，下标“S”和“1”分别代表小肠或大肠内药物为固体和液体形式，M表示小肠或大 肠内药物量，吸收预测函数中的M1包括胃和肠段中溶出的药物总和，溶出后的药物均以液 体形式存在，X0为给药剂量，R代表小肠或大肠的半径，D为扩散系数，h为扩散层厚度，P 为固体药物密度，Cs为药物在小肠或大肠中溶解度，￥ 在η = 1时代表小肠有效吸收体积， 乂 在η = 2时代表大肠有效吸收体积，r为药物粒子半径，SF为小肠或大肠的渗透性缩放 因子，Prff为有效渗透性系数；53、根据所述的各溶出函数或吸收预测函数，在微分求解器中编写程序模型，根据预测 目的在微分求解器中输入相应的各参数值，运行程序进行预测。
2.一种用于原料药胃肠道吸收预测的BSPK型的建模方法，其特征在于，其包括以下步骤S1、建立药物在胃内的溶出函数=(ι)dt phr Iv Vn J9dMl JDMJc^ ΜΛ⑵dt phr [ Vn J其中，M表示胃内药物总量，t为时间，下标“S”和“1”分别代表胃内药物为固体和液体 形式，Ms表示胃内固体形式的药物总量，M1表示胃内液体形式的药物总量，D为扩散系数；h 为扩散层厚度；P为固体药物密度；r为药物粒子半径；Cs为药物在胃中溶解度；η = 0时，Vn为胃内液体体积；&、建立药物发生沉降时，药物在小肠和大肠内的溶出函数，均为
3.如权利要求1或2所述的用于原料药胃肠道吸收预测的BSH(模型的建模方法，其特 征在于，小肠或大肠的渗透性缩放因子ASF用函数表示为
4.如权利要求1或2所述的用于原料药胃肠道吸收预测的BSH(模型的建模方法，其特 征在于，药物粒子半径r用函数表示
5.如权利要求1或2所述的用于原料药胃肠道吸收预测的BSPK模型的建模方法，其特 征在于，小肠R的取值范围为l-2cm，大肠R的取值范围为1. 5-4cm,扩散系数D的取值范围 为0. 5X 10_5-1X 10_5cm2/s ；扩散层厚度h的取值范围为0-0. 003cm ；固体药物密度P的取 值范围为0. 5-1. 5g/cm3 ；药物溶解度Cs的取值范围为0. OOOl-lOOOmg/mL ；吸收体积Vn的 取值范围为50-500mL ；油水分配系数Log Dpa的取值范围为_2_6 ；非解离化合物的油水分 配系数Log P的取值范围为-2-6。
6.如权利要求1或2所述的用于原料药胃肠道吸收预测的BSPK模型的建模方法，其特 征在于，通过Caco-2细胞的渗透性数据，或MDCK细胞的渗透性数据，或人工模拟膜渗透的 体外数据计算求得表观渗透系数Papp，再采用下式计算Prff。log Peff = alog Papp"b(9)其中，a和b均为常数，取值范围为0. 1-1. 0。
7.一种用于原料药胃肠道吸收预测的BSPK模型的使用方法，其特征在于，按照权利要 求1或2的方法建立BSPK模型，在所述各参数中任选两个参数为变量，赋予不同值，固定其 他参数，分析所述两个参数的改变对于吸收百分数Fa的影响，确定所述两个参数为关键参 数或非关键参数，其中，所述作为变量的参数为活性化合物筛选和处方设计筛选中的可变参数。
8.如权利要求7所述的用于原料药胃肠道吸收预测的BSPK模型的使用方法，其特征在 于，所述作为变量的参数为剂量、粒径、溶解度、扩散系数或渗透性系数。
9.一种用于原料药胃肠道吸收预测的BSPK模型的使用方法，其特征在于，按照权利要 求1或2的方法建立BSPK模型，设定理想的吸收百分数值，固定其他参数，选择所述参数中 的一个作为唯一变量，输入不同值得到预测值，若预测值在实际测量值的1/2至2倍以内， 则确定该预测值的对应值为参数适合值。
10.如权利要求9所述的用于原料药胃肠道吸收预测的BSPK模型的建模方法，其特征 在于，所述作为唯一变量的参数为粒径、剂量或渗透性。
11.一种用于原料药胃肠道吸收预测的BSPK模型的使用方法，其特征在于，按照权利 要求1或2的方法建立BSPK模型，求出每个粒子的吸收随时间变化函数，积分后即为粒子 大小的整体行为对于吸收的影响，对应的两个函数为
全文摘要
本发明提供一种用于原料药胃肠道吸收预测的BSPK模型的建模和使用方法，该方法基于药物在胃肠道多个隔室的溶出、沉降和吸收，建立了一系列函数，综合考虑了药物的logP、logD、pKa、溶解度、溶出速率、密度、粒径、粒子形态、粒径分布、沉降速率、沉降粒径、沉降时间、渗透性和人体胃肠道生理条件等因素和变量，适用于酸性、碱性、中性和两性药物在胃肠道不同部位的吸收预测。本发明用于活性化合物胃肠道的吸收预测不仅提高了早期药物筛选的准确度，还降低了处方前研究的工作量，从而加快了药物进入临床的进程，具有很大的科研价值和应用前景。
文档编号A61K49/00GK102043892SQ20091019760
公开日2011年5月4日 申请日期2009年10月23日 优先权日2009年10月23日
发明者施斌, 李原强, 洪鸣凰 申请人:上海开拓者医药发展有限公司