专利名称：15-氧代绣线菊内酯抑制Wnt信号途径的新应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及 药物领域，更具体的说，本发明涉及15-氧代绣线菊内酯作为新型Wnt 信号途径抑制剂的应用。
背景技术：
Wnt信号途径是在生物体进化过程中高度保守的信号转导途径，调节控制众多生 命活动过程。动物体早期发育中，Wnt信号决定背腹轴的形成、胚层建立等一系列重要事件； 并直接控制增殖、分化、凋亡与抗凋亡等细胞的命运。Wnt信号分子是一类分泌型糖蛋白家族，它的十几个成员通过与细胞膜上不同的 受体作用参与不同信号途径。这些途径主要分为依赖于联蛋白/TCF转录复合物的经 典Wnt信号途径(Wnt/β-联蛋白)及不依赖于β-联蛋白/TCF转录复合物的非经典Wnt 信号途径(Wnt/JNK途径)和Wnt/Ca2+信号途径。经典Wnt信号研究较为透彻，它的异常 激活是Wnt信号途径参与肿瘤，例如结肠癌、乳腺癌和肺癌，以及一些家族性遗传病如阿尔 茨海默病或多囊肾病的产生、发展的主要方式。经典Wnt信号传导途径在调控骨发育中也 起着重要作用。在经典Wnt途径中没有Wnt信号时，APC、GSK3 β、CK I和轴蛋白(Axin)蛋白形成 一个降解复合物，APC和轴蛋白作为复合物中的支架蛋白使得CKI能够特异地磷酸化胞浆 中β -联蛋白的Ser-45然后GSK3 β再对其Thr-41、Ser_37和Ser-33进行磷酸化[1-3]。 磷酸化形式的β-联蛋白被F-box蛋白β-TrCP所识别后经泛素化，最终通过蛋白酶体降 解途径被降解[4-6]。联蛋白的C端包含有一个转录激活结构域[7]，但是它本身并不 结合DNA而是结合到转录因子TCF/LEF上。其它蛋白质可以通过与这个转录复合物相互结 合来调节他们在特定启动子上的转录活性。乙酰基转移酶CBP可以乙酰化β-联蛋白的 lys-49从而导致它们在出c-MYC位点上转录激活能力增加[8]。CBP被募集到特定的启动 子并且乙酰化组蛋白使得染色质松散从而转录复合物能够更好地结合启动子序列[9]。核 内的 β-联蛋白/TCF 的活性受到了 Iegless(Lgs) [10]和 pygopus (pygo) [10-13]调节。其 中legless作为连接β -联蛋白和pygopus的桥梁，而pygopus则认为其NHD可能结合某 个调节蛋白来促进联蛋白的激活作用。TCF必须结合联蛋白才能发挥转录激活作 用[7，14]。没有Wnt信号时，TCF/LEF上结合着广泛表达的抑制蛋白Groucho [15，16]，它能 够通过募集组蛋白去乙酰化酶导致染色质凝集从而抑制TCF的靶基因的转录[17]。当Wnt 蛋白同时结合到它的七次跨膜受体Frizzle和共受体LRP5、LRP6上时[18-24]，轴蛋白会 移动到细胞膜附近并与LRP5相互作用并随之变得不稳定，同时Wnt结合到Frizzle上会导 致Dsh过度磷酸化从而抑制了 GSK3 β的活性而β-联蛋白得以逃脱被降解的命运并积累 起来，随后进入细胞核与TCF/LEF开启下游靶基因的转录[25，26]。经典Wnt信号下游的靶基因如c-myc，细胞周期蛋白Dl，MMP-7等参与细胞生长、 增殖、血管生成等生理过程，Wnt/β-联蛋白途径的异常激活与癌症有着重要的关系。现已 发现结肠癌，乳腺癌，肺癌等十几种高发性癌症都与Wnt/β-联蛋白异常激活有关系。超过90%的结肠癌(CRC)病人体内细胞都含有一个能够激活经典Wnt信号的突变，最终导致 β-联蛋白在细胞核内稳定和积累。核内β-联蛋白是经典Wnt信号被激活的标志，而且 Wnt信号分子突变造成的轻微异常也可以看到核内联蛋白的明显积累。由于经典Wnt 信号的突变经常出现在CRC上，所以CRC成为研究Wnt/β -联蛋白信号异常激活与癌症关 系较合适的模型。[27]Wnt异常激活可产生致癌作用，在动物模型和组织细胞系中，Wnt和致瘤性转化有 直接关系。目前研究表明，Wnt基因及其调控因子异常与人类肿瘤的发生可能相关。例如， Wnt-2和Wnt-5a可能与结肠癌发生、发展有关[28]。DKK-I失活在结肠癌进展中也可能起 重要作用[29]。Wntll在胃癌细胞株MKN45和宫颈癌细胞株SKG-IIIa中表达都有上调，并 且在很多人类原发性 肿瘤如结肠腺瘤，肾细胞癌中mRNA的水平都有上调[30]。Wnt2在胃 癌中由于肿瘤和基质的相互作用其mRNA水平有上调，并且在结肠癌息肉，结肠癌A-C期以 及结肠癌向肝的转移过程中也经常表达上调，其已成为胃癌和结肠癌的标记物[31]。APC基因与结肠癌发生的关系极为密切，其突变后可导致联蛋白在细胞核内 稳定和积累，造成结肠上皮细胞过度增生，形成息肉，最终形成肿瘤。大约80%散发性结肠 癌中可检测到APC基因缺失突变或失活，而APC基因的缺失或失活被公认为是结肠癌发生 的早期事件。轴蛋白是APC/轴蛋白/GSK降解复合体的重要成员，一些结肠和直肠癌细胞系中 没有发生APC或β-联蛋白突变，而是轴蛋白基因发生了突变。这些突变导致Dsh或者GSK 结合位点的消失，导致联蛋白的核累积[32]。同样在没有CTNNBl突变的HCC (肝细胞 癌)中也发现有轴蛋白的突变。β-联蛋白本身的基因(CTNNBl)突变也是导致其在胞质内异常蓄积的原因。在 70-84%的结肠和直肠癌中β -联蛋白细胞膜的正常定位表达减少，而在66-79%结肠和直 肠癌组织中胞质和细胞核β-联蛋白异常表达增高。Tcf 家族包含 4 个不同的蛋白 Tcf-1、Tcf-2、Tcf_3、Tcf-4/Lef。Tcf-4 基因在结 肠癌的发生中起重要作用[33]。各种原因过度激活Wnt信号途径后均可致β-联蛋白在胞 质内累积，游离的β-联蛋白进入核内与Tcf-4结合形成复合物，启动下游靶基因的异常转 录从而促进肿瘤发生及细胞周期进程。这些靶基囚多与细胞凋亡、细胞生长、血管生成及肿 瘤侵袭转移有关，如c-myc、细胞周期蛋白Dl、MMP-7等。因为Wnt/β-联蛋白信号途径与众多癌症相关，所以近年来研究其在癌症发生中 的作用和针对其的治疗策略成为国内外的研究热点。现有的治疗策略包括多种利用非细胞 毒性药物对该途径进行调控，例如非留体类抗炎药物，如消炎痛(indomethacin)和阿司匹 林[34，35]以及舒林酸(sulindac) [36]；植物类化合物，例如姜黄素(curcumin) [37]、绿花 椰菜(broccoli)的成分之一莱菔硫烷(sulforaphane) [38]和β -拉帕醌[39]；以及针对 该途径重要信号分子的分子靶向性治疗，例如抗体治疗；小分子抑制剂，如，酪氨酸激酶抑 制剂格列卫(Glivec/Gleevec) [40]、血管内皮抑素(endostatin) [41,42]；和基因治疗，例 如以联蛋白为靶点的基因治疗方法，以Tcf-4为靶点的基因治疗方法[43，44]等。综上所述，下调Wnt/β-联蛋白信号途径的调控靶点和手段主要有三种1.在细 胞外和细胞膜水平上通过Wnt抗体、sFRP和DKK过表达在细胞外阻断Wnt信号通路；2.在 胞浆水平上是通过过表达APC、轴蛋白，siRNA阻断β-联蛋白水平来抑制Wnt信号通路；3.通过小分子化合物或是病毒在细胞核内阻断下游联蛋白/TCF转录复合物的活性或 是反义干扰等抑制Wnt下游目的基因的转录[45，46]。由于很多癌症中β-联蛋白都发生 了突变，所以对β-联蛋白上游的信号进行抑制效果不大，而过表达APC等抑制因子又不具 有实际应用价值。因此最有可行性和广泛应用性的是最后一种。针对该信号途径的分子靶 向治疗策略有望为肿瘤的治疗提供新的有效途径，非留体类抗炎药物和植物类化合物等多 种非细胞毒性药物也将为肿瘤的预防和综合治疗起到极其重要的作用。
发明内容
本发明第一方面涉及15-氧代绣线菊内酯在制备药物中的应用，所述药物用于预防或治疗由评壯/^-联蛋白信号途径异常激活引起的或需要特异性抑制评壯/^-联蛋白信 号途径的疾病或失调。在一个优选实施方案中，所述疾病选自阿尔茨海默病、多囊肾病或癌 症，更优选是结肠癌。本发明另一方面涉及一种用于预防或治疗由Wnt/β-联蛋白信号途径异常激活 引起的或需要特异性抑制Wnt/β -联蛋白信号途径的疾病或失调的药物组合物，其特征在 于，所述药物组合物包含治疗有效量的15-氧代绣线菊内酯，以及药学上可接受的赋形剂。 在一个优选的实施方案中，所述疾病选自阿尔茨海默病、多囊肾病或癌症。在更优选的实施 方案中，所述癌症选自结肠癌。本发明还有一个方面涉及15-氧代绣线菊内酯在制备用于抑制Wnt/ β -联蛋白信 号途径报告基因Top-flash活性的物质中的应用。本发明还有一个方面涉及15-氧代绣线菊内酯在制备用于调控骨发育的物质中 的应用。本发明的其他优点和益处可以从下文的详细说明和实施例获知。
图1. 15-氧代绣线菊内酯能够抑制Wnt信号途径报告基因Top-flash的活性并且 不影响β-联蛋白的蛋白质水平和细胞核质分布。A.在ΗΕΚ293Τ细胞中转染Top-flash报 告基因17小时后加入特定浓度的15-氧代绣线菊内酯和溶剂对照DMS0。1小时后加入Wnt 条件培养基或IOmM的LiCl。6小时后收细胞检测报告基因活性。B. HEK293T加入特定浓度 的15-氧代绣线菊内酯和溶剂对照，1小时后加入对照化合物和Wnt化合物。6小时后分细 胞质和细胞核检测β-联蛋白蛋白质水平，β-微管蛋白作为细胞质标记物，SPl作为细胞 核标记物。图2. 15-氧代绣线菊内酯能够抑制Wnt途径异常激活肿瘤细胞中的Top-flash 的活性并且不影响β-联蛋白的蛋白质水平和细胞核质分布。Α.左图为SW480细胞转染 Top-flash/Fop-flash报告基因加入含血清DMEM终止转染同时加入特定浓度15-氧代绣 线菊内酯和溶剂对照3小时的报告基因活性结果(以DMSO的Top-flash和Fop-flash的 比值为1)，右图为Caco-2细胞终止转染时加入特定浓度15-氧代绣线菊内酯和溶剂对照 24小时的报告基因活性结果。B. SW480细胞加入特定浓度的15-氧代绣线菊内酯和溶剂 对照3小时后分细胞质和细胞核，检测β-联蛋白的蛋白质水平，β-微管蛋白作为细胞质 标记物，SPl作为细胞核标记物。1为DMS0，2为1.25yg/ml的15-氧代绣线菊内酯，3为2.5yg/ml的15-氧代绣线菊内酯，4为5 μ g/ml的15-氧代绣线菊内酯。图3. 15-氧代绣线菊内酯特异性抑制Top-flash的活性并且剂量依赖性地抑制 Wnt靶基囚的蛋白质或mRNA水平。Α. HEK293T细胞转染报告基囚17小时后，加入2. 5 μ g/ ml的15-氧代绣线菊内酯和溶剂对照1小时，然后加入对应的刺激Wnt化合物，伊屋诺霉素 (Ionomycin) 1 μ g/ml，福斯高林(Forskolin) 10 μ M 6小时后检测报告基因活性。B. SW480 细胞加入特定浓度的15-氧代绣线菊内酯和溶剂对照3小时后，收细胞作RT-PCR检测轴蛋 白2mRNA的水平。C. SW480细胞加入特定浓度的15-氧代绣线菊内酯和溶剂对照后培养指 定时间收样，作Western印迹检测。图4. 15-氧代绣线菊内酯能够影响β -联蛋白和TCF4的相互作用。A. SW480细 胞加入特定浓度的15-氧代绣线菊内酯和溶剂对照，特定时间收细胞作内源免疫共沉淀实 验(1 =DMSO, 2 1. 25 μ g/ml的15-氧代绣线菊内酯，3 :5 μ g/ml的15-氧代绣线菊内酯)。
B.SW480细胞加入指定浓度的15-氧代绣线菊内酯和溶剂对照2小时，然后进行ChIP实验， 再用实时PCR的方法检测其相对含量。图5 :15_氧代绣线菊内酯能够影响结肠癌细胞的生长能力。A、C 纵坐标表示细 胞的MTT读数的相对值，以O小时为1，横坐标为时间。B、D:纵坐标为不同浓度的生长抑制 率，由1减去其相对于DMSO点的读数比值得来，横坐标为不同的浓度。实验为三次独立实 验平均值(平均值士 SE)。图6 :15_氧代绣线菊内酯能够抑制CdC2、Cdc25c的表达并导致肿瘤细胞细胞周期 阻滞在G2/M期。A. SW480细胞加入特定浓度的15-氧代绣线菊内酯和溶剂对照作用特定时 间后收细胞Western印迹检测。B. SW480细胞加入特定浓度的15-氧代绣线菊内酯和溶剂 对照36小时后收细胞固定并PI染色，通过FACS检测。C. B图的统计图。实验为两次独立 实验平均值。图7. 15-氧代绣线菊内酯能够抑制肿瘤细胞的非贴壁依赖性生长能力。A.软琼脂 实验铺盘的同时加入特定浓度的15-氧代绣线菊内酯和溶剂对照，18天后结晶紫染色计数 统计。B. A图的统计图(平均值士SE)。图8. 15-氧代绣线菊内酯能够抑制裸鼠中SW480移植瘤的生长。A.两组肿瘤重量 的统计图(平均值士 SE)P = 0. 03 < 0. 05。B.肿瘤体积-注射天数统计图(平均值士 SE)。
C.裸鼠体重统计图(平均值士SE)。D.处理组与对照组中代表性的肿瘤图片。
具体实施例方式发明人经过深入研究，首次发现15-氧代绣线菊内酯能抑制经典Wnt信号途径。由于经典Wnt信号途径与多种疾病，例如肿瘤和以及一些家族性遗传病，如阿尔茨海默病或 多囊肾病以及调控骨发育有关，因此发现15-氧代绣线菊内酯能抑制经典Wnt信号途径为 开发新的药物来治疗这些疾病提供了新的思路。具体地说，发明人通过哺乳动物细胞报告基因筛选系统发现15-氧代绣线菊内酯 能够抑制经典Wnt信号途径报告基因Top-flash的活性，通过Western印迹发现其不影响 β-联蛋白的蛋白质水平和细胞核质分布。发明人还发现15-氧代绣线菊内酯能够抑制Wnt 途径异常激活的肿瘤细胞中的Top-flash的活性并且不影响β -联蛋白的蛋白表达水平及 其在细胞核质中的分布。15-氧代绣线菊内酯特异性抑制Wnt信号途径报告基因Top-flash的活性并且剂量依赖性地抑制Wnt靶基因的蛋白或mRNA水平。另外，15-氧代绣线菊内酯 能够影响联蛋白和TCF4的相互作用。基于上述发现，发明人完成了本发明。本发明涉及15-氧代绣线菊内酯在制备药物中的应用，所述药物用于预防或治疗 由^壯/^-联蛋白信号途径异常激活引起的或需要特异性抑制评壯/^-联蛋白信号途径的 疾病或失调。此处的“疾病或失调”包括任何可从本发明的处理获益的病征。其包括但不局限 于各种慢性和急性失调或疾病。在一个较佳的实施方案中，所述疾病或失调是家族性遗传 病如阿尔茨海默病或多囊肾病。在另一个较佳的实施方案中，所述疾病或失调是癌症，如肺 癌、乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤、结肠癌、间皮瘤、卵巢癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、子 宫癌、甲状腺癌、胰腺癌、宫颈癌、食道癌、头颈癌、肝细胞癌、脑肿瘤、阴道癌、睾丸癌、肉瘤、 白血病、淋巴瘤、胶质瘤和成胶质细胞瘤。在更优选的方案中，所述癌症是结肠癌。本发明还提供了一种用于预防或治疗由Wnt/β-联蛋白信号 途径异常激活引起 的或需要特异性抑制Wnt/β-联蛋白信号途径的疾病或失调的药物组合物，其特征在于， 所述药物组合物包含治疗有效量的15-氧代绣线菊内酯，以及药学上可接受的赋形剂。术
语“包含”指“含有”和“由......构成”，例如“包含” X的组合物可以完全由X构成，或者
可以含有X之外的物质，例如Χ+Υ。本文所用的术语“治疗有效量”指治疗剂治疗、缓解或预 防目标疾病或状况的量，或是表现出可检测的治疗或预防效果的量。该效果例如可通过化 学标记或抗原水平来检测。治疗效果也包括生理性症状的减轻。对于某一对象的精确有效 量取决于该对象的体型和健康状况、病症的性质和程度、以及选择给予的治疗剂和/或治 疗剂的组合。因此，预先指定准确的有效量是没用的。然而，对于某给定的症状而言，可以 用常规实验来确定该有效量，临床医师是能够判断出来的。所述药学上可接受的赋形剂(或运载体)指用于治疗剂给药的赋形剂，其本身及 其用量不应诱导接受该组合物的个体产生有害的抗体，且给药后没有过分的毒性。药学上 可接受的赋形剂通常包括无毒的固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包裹材料或任何常规 类型的制剂辅助物。合适的赋形剂包括但不仅限于水、葡萄糖、甘油、盐水、乙醇及其组合。 所述赋形剂还可含有其他试剂如湿润剂或乳化剂、PH缓冲剂或增强制剂效力的佐剂。其他 材料如抗氧化剂、保湿剂、粘度稳定剂和类似试剂可根据需要添加。脂质体也包括在药学上 可接受的赋形剂的定义中。在一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物还可包含其它一种或多种活性组 分，例如本领域已知的其它Wnt信号途径抑制剂/拮抗剂，如分泌的Frizzled相关蛋白 (sFRP)家族、WNT-抑制因子-I(WIF-I)、Dickk0pf (DKK)家族等；非甾体类抗炎药物，如消炎 痛(indomethacin)和阿司匹林[34，35]以及舒林酸(sulindac)；植物类化合物，例如姜黄 素(curcumin) [37]、绿花椰菜(broccoli)的成分之一莱菔硫烷(sulforaphane)和β-拉 帕醌；以及针对该途径重要信号分子的分子靶向性治疗，例如抗体治疗；小分子抑制剂，如 酪氨酸激酶抑制剂格列卫(Glivec/Gleevec)、血管内皮抑素(endostatin)等。所述其它活 性组分的含量可由本领域技术人员根据具体情况和常规试验来确定。通常，可将药物组合物制成可注射剂，例如液体溶液或悬浮液；还可制成在注射前 适合配入溶液或悬液中、液体载体的固体形式。另外，本发明还涉及15-氧代绣线菊内酯在制备用于抑制Wnt/β-联蛋白信号途径报告基因Top-flash活 性的物质中的应用，以及15-氧代绣线菊内酯在制备用于调控骨 发育的物质中的应用。本发明还提供了一种筛选抑制经典Wnt信号途径的抑制剂的方法，所述抑制剂阻 断β-联蛋白/TCF转录复合物的活性，但不影响联蛋白的蛋白质水平以及细胞核质分 布，所述方法包括1).用报告基因Top-flash转染细胞；2).用含LiCl的Wnt条件培养基温育转染后的细胞；3).测定报告基因活性，包括a).用指定浓度的待筛选化合物作用于细胞指定时间；b).收集细胞；C).裂解细胞；d).测定细胞裂解液中GFP蛋白的荧光，作为细胞表达量的内标；e).在此裂解液中加荧光素酶的底物；f).测定荧光素酶活性；g).用GFP强度使之标准化。4).对细胞进行内源免疫共沉淀以检测β-联蛋白的蛋白质水平；5).分离细胞的细胞质和细胞核，Western印迹检测β -联蛋白的核质分布情况；6).进行ChIP试验以检测内源性β-联蛋白与TCF4的相互作用是否受到影响。检测蛋白与蛋白之间相互作用可采用本领域技术人员熟知的技术。在本发明的具 体实施方式中，采用免疫沉淀技术。其原理是在保持蛋白-蛋白相互作用的条件下，收获 和裂解细胞，从细胞提取液中特异性地免疫沉淀目的蛋白，然后通过电泳等方法分离免疫 沉淀物。具有已知特性的蛋白的共沉淀，可采用Western印迹来检测。本发明采用ChIP实验(染色质免疫沉淀分析)来研究DNA与蛋白质的相互作用， 它是基于体内分析发展起来的方法，能真实、完整地反映结合在DNA序列上的调控蛋白，是 目前确定与特定蛋白结合的基因组区域或确定与特定基因组区域结合的蛋白质的最好方 法。本发明首次阐明15-氧代绣线菊内酯抑制肿瘤的机理是能抑制经典Wnt信号途 径，从而为进一步研究Wnt信号途径提供了有利的工具，并为找寻能抑制该信号途径进而 能治疗经典Wnt信号途径相关疾病的化合物提供了方向。下面结合具体实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅是为了说明本发 明而非限制本发明的范围。实施例所采用的具体实验方法和实验条件是本领域常规的方法 和条件，或制造厂商所建议的方法和条件。除非另有定义，文中所用的专业与科学用语与本 领域技术人员所知的相同。实施例1.实验材料1. 1 试剂蛋白酶抑制剂(完全蛋白酶抑制剂混合片剂)和NP-40购自印第安纳州印第安纳 波利斯市的罗氏公司(Roche，Indianapolis, IN)，含Wnt-3a的条件化培养基用能够分泌 Wnt-3a的细胞株(购自ATCC)制备，蛋白A/G琼脂糖购自加利福尼亚州圣迭戈市的圣克鲁兹生物技术有限公司(Santa Cruz Biotechnology, Inc, San Diego, CA) 15-氧代绣线菊 内酯获自中科院昆明植物研究所郝小江研究员提供。1. 2 抗体β-微管蛋白单克隆抗体为实验室自备，荧光二抗IRDye 800CW偶联的亲和纯化 抗小鼠或家兔IgG购于宾夕法尼州吉尔伯特斯维尔市的罗克兰德有限公司(Rockland， Inc，Gilbertsville，PA)。Cdc2、Cdc25C、细胞周期蛋白Dl、Bcl 2抗体购自圣克鲁兹生物 技术公司。1. 3 质粒pTop-f lash、pFop-f lash、pNFAT-luc由耶鲁大学的吴殿青教授提供。1.4 引物--
权利要求
1.15-氧代绣线菊内酯在制备药物中的应用，所述药物用于预防或治疗由Wnt/β-联 蛋白信号途径异常激活引起的或需要特异性抑制Wnt/ β -联蛋白信号途径的疾病或失调。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述疾病选自阿尔茨海默病、多囊肾病或癌症。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述癌症选自结肠癌。
4.一种用于预防或治疗由Wnt/β-联蛋白信号途径异常激活引起的或需要特异性抑 制Wnt/ β -联蛋白信号途径的疾病或失调的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包 含治疗有效量的15-氧代绣线菊内酯，以及药学上可接受的赋形剂。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述疾病选自阿尔茨海默病、多囊肾 病或癌症。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述癌症选自结肠癌。
7.15-氧代绣线菊内酯在制备用于抑制Wnt/β-联蛋白信号途径报告基因Top-flash 活性的物质中的应用。
8.15-氧代绣线菊内酯在制备用于调控骨发育的物质中的应用。
全文摘要
本发明公开了15-氧代绣线菊内酯能抑制经典Wnt信号途径，因此15-氧代绣线菊内酯可用于制备调节经典Wnt信号途径的药物并可用于研究经典Wnt信号途径。本发明也为筛选调节Wnt信号转导途径的药物、或预防和/或治疗经典Wnt信号途径相关疾病的药物提供了新的思路。
文档编号A61P19/08GK102058580SQ20091019866
公开日2011年5月18日 申请日期2009年11月12日 优先权日2009年11月12日
发明者刘海洋, 李林, 王伟, 郝小江 申请人:中国科学院上海生命科学研究院, 中国科学院昆明植物研究所