专利名称：：复方首乌精胶囊及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：-本发明涉及一种药。
背景技术：
：阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)是一种比较难以治疗的疾病，目前尚无理想的治疗药物。
发明内容-本发明的目的在于提供一种能改善阿尔茨海默病患者脑组织的病理变化，保护神经细胞，提高学习能力的复方首乌精胶囊及其制备方法和用途。本发明的技术解决方案是一种复方首乌精胶囊，其特征是由下列重量份的药物成分制成何首乌巴戟天灵芝知母450550份80-120份5070份50-70份30~50份水蛭30~50份。一种复方首乌精胶囊的制备方法，其特征是包括下列步骤(1)将石菖蒲、巴戟天、灵芝、知母、水蛭五味药加水浸3小时，煎煮2次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至相对密度为1.20~1.35的稠膏，8(TC以下烘干，得干浸膏备用；(2)将何首乌打粉，过60目筛，粉末置于烧瓶中，加入60%重量浓度的乙醇，乙醇加入量为何首乌与乙醇的固液比为1:7，然后静置浸润60min，在75'C加热回流，提取2次，每次40min，合并提取液，静置沉淀后过滤，弃去滤渣，上清液用旋转蒸发仪6(TC回收乙醇并浓縮，滤液浓縮至相对密度为1.20~1.35的稠膏，冷冻干燥机真空抽干，得干浸粉备用；(3)将步骤(1)得到的干浸膏和步骤(2)得到的干浸粉混匀，过筛，充填胶囊，即得产品。一种复方首乌精胶囊在制备治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。实验药理学与临床治疗学研究表明，本发明复方首乌精胶囊制剂对阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)具有较为显著的防治作用，可提高由高胆固醇血症所致增高大鼠AD模型的学习、记忆能力；通过降低高胆固醇血症大鼠血清T-CHO、LDL-C水平、抑制大鼠海马区BACE1的表达，减少AP的生成，从而提高AD模型大鼠的学习、记忆能力;对A01-40诱导的AD模型大鼠脑内炎症损伤具有保护作用；通过抑制COX-2mRNA的表达，改善脑组织的病理变化，保护神经细胞，提高学习记忆能力；能增加AD模型大鼠皮层TGF-M的表达，减少AD大鼠海马AP的沉积，从而明显减少炎症因子TNF-a、IL-6和IL-1P的水平，减少脑内炎症反应；能明显减少AD模型大鼠脑内p-Tau(ser404)的生成，通过上调AD模型大鼠海马组织PP-2A的表达，下调其GSK-3P和cdk5的表达，降低Tau蛋白的过度硫酸化，从而发挥其神经保护和抗AD作用。L复方首乌精胶囊对各組大鼠犖习记忆能力的影响分组样械尝试次数学习能力记忆能力正常组对照8模型组对照8脑复康对照8小剂量给药8中剂量给药8大刻量给药815.37±U32317±33固±21.70±2*4,11.70±1,8218.17±l.穿20,50±2,50铜1謹±2.22絲*p<0,05，**p<0.01，与正常組对照比较；糊p<0.01,与冲莫型组对照照比较学习记忆障碍是AD患者最主要的临床症状和特征，主要表现为近期记忆受损，智力损害和严重的行为障碍。本研究采用Y-型迷宫刺激器检测AD大鼠空间识别能力、学习记忆能力。行为学结果显示，模型组大鼠所需的尝试次数比假手术组显著增加,通过复方首乌精胶囊治疗后，大鼠所需的尝试次数较模型组大鼠明显减少，提示复方首乌精胶囊能明显改善AD模型大鼠的学习、记忆能力。i复方首乌精胶嚢对备la大鼠海马T朋-cx表逸的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>*p<0.05，**p<0.01,与正常組对照比较；鄉p〈0.01,与模型组对照照比较T靜-a是由小胶质细胞(MG)受AJ剌激后产生的神经毒素，对神经元产生毒性作用。本研究釆用兔疫组化法观察各組大鼠海马BF-a的表迗，结果显示模型组海马TNF-a表达明显增加，复方首乌精胶囊各剂量组海马各区很少见到兔疫组化阳性细胞，提示大鼠海马注射A3，激活MG释放TNF-a，参与脑内炎症反应，促进AP的沉积等。复方首乌精胶囊可通过抑制TNF-a的分泌，减轻脑内的炎症反应。3.复方首乌#^对各組大鼠海马IL-6表达的影响分组样本数星形j&jf细胞正常组对照模型组对照脑复康对照小剂量给药中剂量给药大剂量给药8828.10±2.48綱7士《29铜12、07土2.斜##*p<0,0S，**p<0,01,与正常組对照比较；弁p〈Q,OS,鏰p〈0,0:l,与模型组对照照比较在中枢神经系统，IL-6主要由活化的MG和星形胶质细胞(AS)产生。激活的MG过度表达IL-6对于AD来说是一个危险致病因素。本研究采用兔疫組化法观察各组大鼠海马IL-6的表达，结果显示:模型组海马各区及齿状回可见大量的IL-6阳性表达神经元，而复方首乌精胶囊各剂量组的阳性神经元显著减少，提示IL-6参与了AD脑内神经性病变，复方首乌精胶囊可通过抑制IL-6的表达，减轻脑内的炎症反应。4.复方首鸟自嚢对各组大氣皮层IL-1&袅达的影响分组样本数正常组对照模型组对照脑复康对照小剂量给s中剂量给药大劑量给药8884.7.11土3J9转雜41.,54土3,57湖**p<Q.(>l,与正常組对照比较;絲p〈Q.01，与模型組对照照比较IL-1是细胞内和外周体液中发挥重要作用的兔疫调节因子。有研究报道低浓度的IL-1能够促进神经元生长，高浓度的IL-1则对神经元起直接的或间接的毒性作用，导致神经元的死亡。IL-1在AD的早期和晚期都保持着相对稳定的高浓度水平，加速了AD的发展。本研究采用ELISA法观察各组大鼠皮层IL-10的蛋白表达,结果显示模型组大鼠脑皮展IL-1g的表达水平明显增加，而复方首乌精胶囊各剂量组大鼠脑皮层IL4P的表达水平与模型组相比均显著减少。提示海马注射激活了MG,后者释放大量的细胞因子，其中IL-1后的增加使脑内炎性因子持续維持在高水平。复方首乌精胶囊可通过抑制IL-10的分泌，减轻脑内的炎症反应并抑制其扩大。5.复方首乌艢胶嚢对各组大iL皮层TGF-"&li逸的影响分组样本数转化生长因子-ei(pg'ml一1)正常组对照模型組对照脑复康对照小剂量给药中剂量给药大剂量给药8888833.02土固13J6±L54**22,97土2.82**絲23,97±2,82转##30.0"土2.05胖*，<0.肌，与正常組对照比较；雜p〈0.01，与模型组对照照比较TGF-Pl是由活化的T细胞和单核-巨噬细胞产生的细胞因子，T促-M能够促进组织损伤后的修复，拮抗某些细胞因子的效应，限制炎症细胞的迁移。M)患者脑皮层及皮层下的神经元不能正常的生长和凋亡而出现退行性变，可能与TGF-Pl含量降低有关。本研究采用ELISA法观察各组大鼠脑皮层TGF-§1的蛋白表达，结果显示；模型组大鼠脑皮层TGF-ei的表达水平显著减少，而复方首乌精胶囊各剂量组大鼠脑皮层TGF-31的表达水平与模型对照组比较均显著增加。提示；复方首乌精胶囊能够增强AD大鼠海马TGF-M的表达,进而减少ad大鼠海马ae的沉积和神经元的凋亡。106.复方首乌精胶囊对各組大鼠海鸟组织COX-2mR駄表达的影响分组样械环氧H-2niRNA正常组对照模型组对照脑复康对照小剂量给药中剂量给药大剂量给药880,41±0,020.42土0,01絲**p<0.05，与正常組对照比较；雜p〈0.05,与模型組对照照比较COX是催化花生四烯酸合成前列腺素(PG)的限速酶,有两种异构体，即COX-1和COX-2。研究表明，AD脑内COX-2表达明显上调，C0X-2的水平可作为AD早期病变的标志并最终影响AD的进展。在生理状态下，COX-2不存在于细胞内，只有受到IL-1、IL-6、TNF-a等细胞因子剌激后才形成，进而导致PG合成释放增加，引起组织的炎症反应。结果显示模型组大鼠海马C0X-2mRNA的表达明显增加。复方首乌精胶囊各剂量组大鼠海马C0X-2mRNA的表达水平显著低于模型组。提示:AD与C0X-2的过表达有关，通过其产生PG等引起炎症反应。复方首乌精胶囊可通过抑制C0X-2的表达，减少PG的产生，减轻脑内的炎症反应，从而延缓AD的发生。下面结合实施例对本发明作进一歩说明。具体实施例方式(1)将石菖蒲、巴戟天、灵芝、知母、水蛭五味药加水浸泡3小时，煎煮2次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至相对密度为1.20-1.35(50。C下)的稠膏，80。C以下烘干，得干浸膏备用；(2)将何首乌打粉，过60目筛，粉末置于烧瓶中，加入60%重量浓度的乙醇，乙醇加入量为何首乌与乙醇的固液比为1:7，然后静置浸润60min，在75。C加热回流，提取2次，每次40min，合并提取液，静置沉淀后过滤，弃去滤渣，上清液用旋转蒸发仪6(TC回收乙醇并浓縮，滤液浓縮至相对密度为1.201.35(5(TC下)的稠膏，冷冻干燥机真空抽干，得干浸粉备用；(3)将步骤(1)得到的干浸膏和步骤(2)得到的干浸粉混匀，过筛，充填胶囊(含生药0.2§/粒胶囊)，即得产品复方首乌精胶囊。上述药物成分的重量配比按重量份计算为何首乌450550份(例450、500、550份)石菖蒲80~120份(例80、100、120份)巴戟天50-70份(例50、60、70份)灵芝50~70份(例50、60、70份)知母30~50份(例30、40、50份)水蛭30~50份(例30、40、50份)。产品可用于治疗阿尔茨海默病。权利要求1、一种复方首乌精胶囊，其特征是由下列重量份的药物成分制成何首乌450～550份石菖蒲80～120份巴戟天50～70份灵芝50～70份知母30～50份水蛭30～50份。2、一种权利要求1所述的复方首乌精胶囊的制备方法，其特征是:包括下列步骤(1)将石菖蒲、巴戟天、灵芝、知母、水蛭五味药加水浸泡3小时，煎煮2次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至相对密度为1.20-1.35的稠膏，80。C以下烘干，得干浸膏备用；(2)将何首乌打粉，过60目筛，粉末置于烧瓶中，加入60%重量浓度的乙醇，乙醇加入量为何首乌与乙醇的固液比为1:7,然后静置浸润60min，在75。C加热回流，提取2次，每次40min，合并提取液，静置沉淀后过滤，弃去滤渣，上清液用旋转蒸发仪6(TC回收乙醇并浓縮，滤液浓縮至相对密度为1.201.35的稠膏，冷冻干燥机真空抽干，得干浸粉备用；'(3)将步骤(1)得到的干浸膏和步骤(2)得到的干浸粉混匀，过筛，充填胶囊，即得产品。3、一种权利要求1所述的复方首乌精胶囊在制备治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。全文摘要本发明公开了一种复方首乌精胶囊及其制备方法和用途，产品由何首乌、石菖蒲、巴戟天、灵芝、知母、水蛭为药物成分制成。实验药理学与临床治疗学研究表明，本发明复方首乌精胶囊制剂对阿尔茨海默病具有较为显著的防治作用。文档编号A61K9/48GK101670038SQ20091023300公开日2010年3月17日申请日期2009年9月22日优先权日2009年9月22日发明者伟张,许晓乐,金国华申请人:南通大学