专利名称：一种治疗重症哮喘的纳米中药制备及其生产方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗重症哮喘纳米中药，本发明还涉及该药物制备和生产方法。
背景技术：
全世界约有15亿人患哮喘，中国有1000万 2000万患者，以青壮年和儿童居多。 已成为严重危害人民健康的主要慢性疾病。其预防与治疗已成为中西医临床上作者当前关
注热点 ο西医病理证实，支气管粘膜早期有嗜酸粒细胞和淋巴细胞的浸润。小支气管平滑 肌有轻度肥厚。随着病情发展，并可有支气管、小支气管粘液分泌增多，基底膜增厚变性和 纤毛上皮细胞的损伤、脱落等变化。晚期可并发阻塞性肺气肿。哮喘持续发作可见稠粘的痰 栓阻塞小支气管和细支气管，造成局部肺不张，肺气肿，最终可导致慢性肺原性心脏病。剧 烈的发作有时可并发气胸。中医辩证导致本病的主要病理因素为痰，所谓“哮喘专主于痰”，外感、饮食、病后 失调，情志内伤，疲劳等均是诱发因素。中医认为，喘证是指由于感受外邪，痰浊内蕴，情志 失调而致肺气上逆，失于宣降，或久病气虚，失于摄纳，以呼吸困难。哮喘在急性期的病机应 为本虚标实，标实为风、痰、气、瘀，本虚为肺气阴血亏虚。哮喘病初在肺，渐及肝脾，日久心 肾受累。病症发展到严重阶段，不但肺脾肾俱虚，在孤阳欲脱之时，多影响到心，如肺脾肾俱 虚，则心气、心阳不能鼓动血脉运行，血行瘀滞而见面色、唇色、指甲青紫，甚则出现喘汗致 脱，亡阴亡阳的危险症侯，此即临床所见哮喘持续状态。本病常见肺、脾、肾具虚，关于喘证的病因，如《丹溪心法·喘》说“六淫七情之 所伤，饱食动作，脏气不和，呼吸之息，不得宣畅而为喘急。亦有脾肾俱虚体弱之人，皆能发 喘。”明代张景岳把喘证归纳为虚实两证，《景岳全书 喘促》说“实喘者有邪，邪气实也；虚 喘者无邪，元气虚也。”实喘中包括了由寒痰郁肺引起“呼吸之息，不得宣畅”的喘证。关于 寒痰的形成，主要是由于外感寒邪，客于脏腑或者素体阳虚，不能温煦而生内寒，或两者兼 而有之，影响脏腑对水液的气化，使水液转输、敷布发生障碍，以致水液停聚而产生痰饮。寒 邪与痰饮交阻，肺气壅滞，故见胁肋胀满，肺气上逆，故见喘促，痰阻气道，气触其痰，故见喉 中痰鸣如水鸡声。肾主纳气，呼吸虽由肺所主，但吸入之气必须下及于肾，由肾气为之摄纳。 证实了肾阳虚是本病最根本的病理机制，防治哮喘发作当以补肾温阳纳气为要。《类证治 裁？喘症》云“肺为气之主，肾为气之根.肺主出气，肾主纳气，阴阳相交，呼吸乃和.若 出入升降失常.斯喘作焉"阐明了哮喘的发作与肺肾的密切关系。痰饮伏肺为哮喘的夙根，据此应宗中医"病痰饮者，当以温药和之"为治疗法则。 痰的生成本于脾肾两虚，脾肾之虚，其来也渐，其去也缓，此乃哮喘屡治屡发，经久难愈之原 因所在，力主应用温阳补肾之品以固本，增强患者的体质，“正气存内"才能真正断绝哮喘 之宿根。另外，肝、肺两脏功能失调，也可出现肝郁气逆、木火刑金、风摇钟鸣、郁痰伤肺等病 理改变，从而导致哮喘的发生。病在阳者，扶阳抑阴；病在阴者，用阳化阴。故在论治时即强调“治之但扶真阳，内外两邪皆能灭，是不治邪而实治邪也”。阳虚最关键的一点就是中焦脾气的顾护，脾气的生 长。阳生于肝脾，脾陷而肝木不升，温气颓败，而阳无生化之源，脾陷之根因于土湿肾气衰， 土湿之由源于水寒。脾陷之根因于土湿肾气不足，而肾气是闭藏之气，肝气上升，元阳的升 动是要靠肝的，元阳上升之时，底下肾气不能闭藏的话，元阳就会往下倒泄，这是一种脾陷 的现象。肝气欲要升达赖乎脾气的升动，不扶植中土，不升脾阳，水湿壅滞在下，肝木之气不 能从上升，则必然从下泄。支气管哮喘患者的衰退性变化则表现为阴虚、阳虚、气虚、血虚、 气血两虚，最终五脏六腑具虚、阴阳具虚，病人死亡。中草药我国已成为新药研制开发的重要对象，中草药的单一物质、有效物质群和 中药纳米粉剂具有独特的优势，其卓越的双向调节功能和较小的毒、副作用已得到世界医 学界的普遍认可，本方剂中主要中药的作用桂枝，性味辛、甘，温。归脾、心经，发汗解表，温通经脉，通阳化气、利尿。药效成分 含桂皮油，主要含桂皮醛、桂皮乙酸脂等。药理研究对体外对肿瘤细胞有抑制作用，桂皮油 有健脾，解痉、镇痛、强心作用。用于脾胃虚寒、运化失司、痰气凝滞、瘀血凝结、寒湿凝滞、气 滞血瘀的癌症、心悸，肢体肿胀等。桂枝醇提物在体外能抑制大肠杆菌、枯草杆菌及金黄色 葡萄球菌，有效浓度为25mg/ml或以下；对白色葡萄球菌、志贺氏痢疾杆菌、伤寒和副伤寒 甲杆菌、肺炎球菌、产气杆菌、变形杆菌、炭疽杆菌、肠炎沙门氏菌、霍乱弧菌等亦有抑制作 用。桂枝煎剂(1 20)对流感亚洲甲型京科68-1株和孤儿病毒有抑制作用。对流感病毒 有抑制作用，以70%醇浸剂作用较好。巴戟天，性甘，辛，微温，归肾、肝经。功能与主治补肾助阳、筋壮骨、除风祛湿、强 筋骨。用于风湿痹痛，筋骨痿软、少腹冷痛，阳痿宫冷等。巴戟天温肾阳而降燥，可除风邪培 元阳，风邪去，则卫不强，卫不强即能与荣和，荣卫和平，配合白术健脾除湿和中、化脾胃肾 湿寒，配合桂枝辛甘发散为阳；巴戟天可降低患者嗜酸细胞绝对计数，水平，消除气道炎症， 从而起到温补肾阳，纳气平喘作用.改善患者症状和肺功能。巴戟天属植物中环烯醚萜类 化合物共有四个，其中苷元3个，到目前为止，已从巴戟天属植物中分离和鉴定出的化学成 分类型主要有蒽醌、环烯醚萜、低聚糖、多糖等。环烯醚萜类化合物具有广泛的生物活性，药 理研究表明，巴戟天属植物中环烯醚萜具有抗菌、抗氧化、抗诱变、抗肿瘤、消炎镇痛等广泛 的药理作用。海巴戟叶中含有的citrifolinin B有抗氧化作用，30 μ mol的浓度即能清除 DPPH自由基。巴戟天水提液能够提高荷瘤机体的抗肿瘤免疫功能。半夏，其性温味辛，归脾、胃、肺经。功效主要有降逆止呕、化痰蠲饮、消痞散结、健 脾益胃、通络止痛，临床应用十分广泛。半夏通调三焦，性温味辛散，佐桂枝散寒宣通肺气， 即由风邪寒导致的卫强荣弱(阳浮阴弱)，只以解表，为佐。应用生半夏时应先煎沸30分钟 为宜，避免口麻等副作用。半夏中含有生物碱、谷留醇、多糖、氨基酸、挥发油、半夏蛋白 及无机元素等多种成分。有专家报告了半夏药理作用的研究进展，指出半夏在临床中可应 用于镇咳、抗溃疡、镇静催眠、解毒抗炎及降压，与燥湿化痰、降逆止呕、消痞散结的功效基 本相符。半夏的炮制品总生物碱可抑制慢性髓性白血病细胞。从半夏中提取的多糖能增强 网状内皮系统的吞噬功能，抑制肿瘤的发生和增殖。进一步的观察表明，半夏蛋白30%硫酸 铵的沉淀部分，有较强的促使肿瘤细胞凋亡的作用。半夏总生物碱对多种炎症动物模型均 有明显的对抗效果。半夏的稀醇或水漫出液对动物实验性肿瘤小鼠肝癌(HCA)、小鼠肉瘤 S180和人子宫颈癌(HeLa)细胞都具有明显的抑制作用。
当归，味甘、辛，性温。归心，肝，肺，脾经。功效补血和血，调经止痛，润燥滑肠。 主治经闭腹痛，症瘕结聚，崩漏，血虚头痛，眩晕，痿痹，肠燥便难，赤痢后重，痈疽疮疡，跌扑 损伤。国内外许多学者对当归的药理作用进行了较为详细研究。当归成分正丁烯夫内酯和 藁本内酯对气管平滑肌具有松驰作用，能对抗组胺-乙酰胆碱引起的支气管哮喘。当归对 机体免疫系统、造血系统具有明显作用，另外在抗炎、抗肿瘤等方面也显示出较好疗效。当 归内酯可通过不同途径拮抗化学因素引发的免疫抑制作用。黄芪性甘，温。归肺、脾经。功能主治补气固表，利尿托毒，排脓，敛疮生肌。用于 气虚乏力，食少便溏，中气下陷，久泻脱肛，便血崩漏，表虚自汗，气虚水肿，痈疽难溃，久溃 不敛，血虚痿黄，内热消渴；可治疗多种慢性病等，其机制可能是通过提高机体免疫功能实 现的。黄芪可提高机体的免疫功能和改善生活质量.黄芪多糖可通过增强小鼠细胞免疫水 平起到抑制肿瘤的作用.黄芪根含2’，4’- 二羟基-5，6- 二甲氧基异黄酮、熊竹素、胆碱、甜 菜碱、多糖、葡萄糖醛酸及微量叶酸。黄芪促免疫的有效成分F3在体外XGVHR试验中显示 对患者淋巴细胞功能有完全性免疫恢复作用，在体内动物模型试验中可显示出全部逆转因 环磷酰胺而造成的免疫抑制现象，提示黄芪成分在免疫治疗中可能是一个很有希望的生物 反应调节剂。黄芪的另一种成分红芪多糖能显著提高小鼠巨噬细胞吞噬指数与E-花环形 成率，表明有提高非特异性免疫力与细胞免疫力的作用。黄芪还可以治疗其他免疫系统疾 病，尤其对病毒性感染、慢性病有奇效。白术，性味苦甘，温。归脾，心，胃，三焦经。补脾益胃燥湿和中，补虚，壅滞闭，缓慢 柔和，能走入至阴之地，能去阴经寒湿，在木气化燥，化风，有固守作用；主治脾胃气弱，不思 饮食，倦怠少气，虚胀，泄湾，痰饮，水肿，黄疸，湿搏，小便不利，头晕，自汗，为脾脏补气第一 要药。白术生用取其健脾而不燥，炒用则燥湿力量增加，炒焦则用在脾湿有寒，故一般脾虚 气弱用白术。白术有血管扩张作用。《本草会编》脾恶湿，湿胜则气不得施化，津何由生？ 故曰膀胱者，津液之府，气化则能出焉。用白术以除其湿，则气得周流而津液生。《本草经 疏》术，其气芳烈，其味甘浓，其性纯阳，为除风痹之上药，安脾胃之神品。《本经》地之湿气， 感则害人皮肉筋骨。死肌者，湿毒侵肌肉也。痉者，风寒乘虚客于肝、脾、肾所致也。疸者， 脾胃虚而湿热瘀滞也。如上诸病，莫不由风寒湿而成，白术有除此三邪之功，故能祛其所致 之疾。白术能增强网状内皮系统的吞噬功能，在白细胞减少症时，白术有升白作用。白术还 能提高淋巴细胞转化率和自然玫瑰花形成率，促进细胞免疫功能，且明显增高IgG。说明白 术有健脾胃、壮身体和提高抗病能力的作用。白术对血小板聚集有明显的抑制作用。辛夷是常用解表药，其性温、味辛，归肺、胃经，具有散风寒、通鼻窍之功效，辛夷挥 发油(VOMbP)具有显著的抗过敏性哮喘气道炎症的作用，具体表现在①可明显延长致敏 动物的引喘潜伏期，减轻哮喘早期相反应的症状。②能抑制哮喘动物晚期相血循环和气道 嗜酸性粒细胞(EOS)的增加和浸润，拮抗EOS等炎症细胞。富硒茶叶中所含的茶碱能松弛平滑肌，故用以治疗支气管哮喘。微量元素硒能够 有效的预防和治疗哮喘。研究表明哮喘病人在补硒之后，临床症状均会发生好转，咳嗽减 轻、痰量减少，肺内哮鸣音减少或消失，肺功能有显著改善，尤其是小气道阻塞明显减轻，硒 对预防和治疗哮喘有重要的意义。雷公藤的提取物具有降低哮喘动物模型气道反应性的作 用，雷公藤多甙对哮喘患者Th2细胞因子的产生具有明显的抑制作用，是治疗哮喘的重要 机制。
补骨脂为豆科植物补骨脂果实，性温，味辛，补肾阳虚，具补肾助阳之功效。主治肾 虚冷泻，小便频数，阳萎，腰膝冷痛，虚寒喘咳。现代研究表明，补骨脂具有扩张血管，增加心 肌收缩力，抗菌，雌性激素样作用，补骨脂总香豆素对过敏性哮喘和组胺性哮喘的潜伏期均 有显著的延长作用(P < 0. 01和P < 0. 05)；显著降低动物死亡率(P < 0. 05)。补骨脂总 香豆素能直接扩张豚鼠支气管平滑肌，并能拮抗由组胺引致的支气管平滑肌收缩。补骨脂 总香豆素具有较好的止喘效果，对哮喘有明显的拮抗作用。射干清利咽喉，宣肺豁痰，射干提取物对老年哮喘患者具有明显临床疗效，与抑制 嗜酸性粒细胞脱颗粒有关。老年哮喘患者在进行常规治疗的同时加用射干煎服，较常规治 疗组病程明显缩短，临床症状缓解较快，主要肺功能指标FEVl和PEF明显改善，对ECP改善 显著优于常规治疗组，说明射干提取物对老年哮喘患者具有明显的治疗作用。麻黄宣肺平 喘，麻黄有扩张松弛支气管平滑肌及消炎作用。麻黄中Ephedroxane有利于呼吸道炎症的 消退，麻黄水提物、醇提物能抑制过敏介质释放。射干麻黄可提高哮喘患者的肺功能，能降 低血浆内皮素、血浆黏度水平。气阳虚弱是哮喘反复发作的重要内因，本方中黄芪益气固表。当归味甘辛，性温， 可补血以化气。甘草具有具有增强免疫功能、抗过敏作用和平喘作用。桂枝重在调和营卫二 气，方桂枝性味辛甘温，入脾、心经，辛温发散、辛开肺气、温通经脉、通阳和阴化气、利尿；桂 枝，当归，炙麻黄，五味子中药等能减少哮喘患者气道嗜酸性粒细胞数量，降低嗜酸细胞阳 离子蛋白水平而降低气道的反应性，从而有效地预防和减少哮喘的发作。具有增强患者外 周血淋巴细胞受体数量的作用.同时又能纠正过高的受体亲和力，可避免因长期使用，受 体激动剂而导致的支气管舒张作用。前胡有效成分主要为香豆素类，前胡具有解热镇痛、散 风清热功能；临床多用于治疗风热咳嗽、痰热喘满、咯痰黄稠等。苏子降逆定喘、化痰利气。 半夏贯通三焦。蛤蚧补肾益肺纳气。地龙具有平喘作用，对支气管具有显著的舒张作用。五 味子收敛肺气。鱼腥草清热解毒。云苓补气健脾。苏子、白术等燥湿化痰，健脾益肾、化痰 利气。桂枝温补肾中之阳。本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出治疗重症哮喘纳米中药中西医 理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结 合理论研发“治疗重症哮喘纳米中药整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优 点，国内外无相同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告 和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检 索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新 剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部 位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚 合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微 胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一 种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；幻运用纳米载体联用 技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能 强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。进一步看，本发明是采用阳大于阴理论研制一种治疗重症哮喘纳米中药，根据查 新报告结论证明，目前国内未见有运用阳大于阴理论研发纳米中药产品的文献报告。
本配方药效和功能与阳六阴四治疗机制重在培补祛邪、温化宣散、除痰肃肺、标本 兼顾。本配方具有温阳补肾、益气健脾、培元扶阳、扶正怯邪、补益肝肾、温阳散寒、健脾除 湿、强心益肺、清热解毒、滋阴养血、清痰祛湿、消积散聚、逐水燥湿等作用。用于重症支气管 哮喘病，可使支气管哮喘患者逐渐病愈。能增强患者机体免疫功能，药效持续时间长，远期 疗效稳定，治愈率高，并且没有任何毒副作用。
发明内容
本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种治疗重症哮喘 纳米中药配方及其生产方法。本发明的目的通过以下技术方案来实现一种治疗重症哮喘的纳米中药制备及其生产方法，其中该纳米中药有效成分的 原料及重量配比——莱菔子10-20份，五味子10-20份，补骨脂15_30份，雷公藤6_12份，前胡10_20 份，桂枝8-16份，黄芪30-60份，地龙15-30份，半夏6_12份，甘草5_10份，云苓10-20份， 当归15-30份，苏子10-20份，蛤蚧1-2份，辛夷10-20份，射干15-30份，富硒茶6_12份， 白术20-40份，巴戟天15-30份，炙麻黄5-10份，鱼腥草15-30份。上述的一种治疗重症哮喘的纳米中药制备及其生产方法，其中所述各原料的重 量配比是——莱菔子10-18份，五味子10-18份，补骨脂15-25份，雷公藤6_10份，前胡12-18 份，桂枝8-12份，黄芪35-50份，地龙18-25份，半夏6-10份，甘草5-8份，云苓12-18份，当 归18-25份，苏子12-18份，蛤蚧1-1. 5份，辛夷12-18份，射干18-25份，富硒茶8-10份， 白术20-30份，巴戟天18-25份，炙麻黄5-8份，鱼腥草15-25份。进一步地，上述的一种治疗重症哮喘的纳米中药制备及其生产方法，其中所述各 原料的重量配比是——莱菔子15份，五味子15份，补骨脂20份，雷公藤8份，前胡15份，桂枝10份，黄 芪40份，地龙20份，半夏8份，甘草6份，云苓15份，当归20份，苏子15份，蛤蚧1份，辛 夷15份，射干20份，富硒茶10份，白术25份，巴戟天20份，炙麻黄8份，鱼腥草20份。更进一步地，上述的一种治疗重症哮喘纳米中药，其中本发明采用阳大于阴、阳 六阴四理论研发本配方和纳米中药。将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是 纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米 乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合， 最终所制备出的终端产品可以是片剂、丸剂、散剂、栓剂、颗粒剂、膜剂、胶囊剂、微囊剂、泡 腾剂、滴丸剂、气雾剂、注射剂、膏剂、酒剂、糖浆剂、口服溶液剂、膏药剂等剂型。再进一步地，上述的一种治疗重症哮喘的纳米中药制备及其生产方法，其中所说 的中药富含有机硒。本发明选用的药物载体材料、辅料、胶体、活性剂、助乳剂、分散剂等药 物辅料可以是明胶、清蛋白和淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β-环糊精、蛋白质、壳聚糖及其 衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、 聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、 三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留体类(胆固醇等)、聚乙二醇、蜡类(微晶石蜡，鲸酯蜡)、红细胞、蒙脱 石、膨润土等中的一种或多种。一种治疗重症哮喘的纳米中药制备及其生产方法，其包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超 音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取25%各中药微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2 天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取 物以备用。步骤三取25%各种药微米粉，采用自主研发的高频超声波分散粉碎萃取设备 分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率J8KHz-120KHz、粉碎提取时间为 10-100分钟，得中药提取物以备用。步骤四取10%各中药微米粉，采用自主研发的摇摆式纳米球磨机研磨4-16个小 时，得到粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3 次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、 药理的不同，按最新版《中国药典》中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶 分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物 原料。步骤七将上述药物原料采用不同的药物辅料按最新版《中国药典》中制剂部分标 准规范和《中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用 高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、乳化交 联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂 质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、 纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。步骤八按《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎 浓缩液和步骤七所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合 物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原 料药中的一种或多种进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机 分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它 类型的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱 等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。上述的一种治疗重症哮喘的纳米中药制备及其生产方法，其中所述步骤一、步 骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的不仅指上述的制备技术和方法，根据需 要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的粉碎方法、提取方 法和技术。
进一步地，上述的一种治疗重症哮喘的纳米中药制备及其生产方法，其中所述步 骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术，所述的不仅指上述的制备技术和方法， 根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的制备方法 和技术。更进一步地，上述的一种治疗重症哮喘的纳米中药制备及其生产方法，其中所述 步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒等原料药，所述的不仅指上述的制 备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先 进的制备方法和技术。再进一步地，上述的一种治疗重症哮喘的纳米中药制备及其生产方法，其中其关 键点是根据原料药的纳米粒径不同和药性及使用载体的不同，可产生不同的靶向性和缓控 释性。本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出治疗重症哮喘纳米中药中西医 理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结 合理论研发“治疗重症哮喘纳米中药整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优 点，国内外无相同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告 和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检 索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新 剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部 位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚 合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微 胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一 种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；幻运用纳米载体联用 技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能 强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。进一步看，本发明是采用阳大于阴理论研制一种治疗重症哮喘纳米中药，根据查 新报告结论证明，目前国内未见有运用阳大于阴理论研发纳米中药产品的文献报告。配方 是采用阳大于阴、阳六阴四理论作主要的辩证论治方法，注重人体整体协同观念，注重富硒 纳米药物协同治疗方案。强调五脏六腑、营卫气血、津液精髓同补调和、热寒温凉药并用、体 内外给药并举、子午流注气血流向分时分部位用药。本配方通过扶正怯邪、君臣佐使合理配 伍，将配方中药按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。把纳米中药做成膜 剂贴在患处，可通过皮肤直接吸收而无须注射，配方纳米化后增强了单一品种的生物活性， 达到增强免疫力、治疗重症支气管哮喘的目的。该配方长期服用无毒副作用，适合各种人群 增强免疫力、提高人体抗肿瘤、抗病毒能力，对各种肿瘤患者、病毒感染患者均有治疗作用， 生产方式则集合了高频超声波提取分散粉碎技术、微波萃取制备技术、超音速干燥技术、高 效物理纳米级研磨等先进技术的整合。配方理论是建立在大量中医著作、中药药理学、药效 学、毒理学、生物技术、现代制药技术、高频超声波技术、微波萃取技术、纳米技术等理论之 上，是多边缘学科的技术集合。由此可见，本发明具有实质性技术特点和显著的技术进步， 其应用前景非常广阔。
本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这 些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技 术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
具体实施例方式一种治疗重症哮喘的纳米中药制备及其生产方法，其特别之处在于制成有效成 分的原料组成按重量配比为——莱菔子10-20份，五味子10-20份，补骨脂15-30份，雷公藤6_12份，前胡10-20 份，桂枝8-16份，黄芪30-60份，地龙15-30份，半夏6_12份，甘草5_10份，云苓10-20份， 当归15-30份，苏子10-20份，蛤蚧1-2份，辛夷10-20份，射干15-30份，富硒茶6_12份， 白术20-40份，巴戟天15-30份，炙麻黄5-10份，鱼腥草15-30份。就本发明一较佳的实施例来看，所述各原料可以采用如下重量配比莱菔子15份，五味子15份，补骨脂20份，雷公藤8份，前胡15份，桂枝10份，黄 芪40份，地龙20份，半夏8份，甘草6份，云苓15份，当归20份，苏子15份，蛤蚧1份，辛 夷15份，射干20份，富硒茶10份，白术25份，巴戟天20份，炙麻黄8份，鱼腥草20份。再进一步来看，本发明的治疗重症哮喘纳米中药能快速在胃肠崩解，在水中、体内 固体分散好、吸收迅速完全、生物利用度好、有较强的靶向作用和隧道作用，有效成分药理 作用效果显著高于传统制剂。本发明的生产方法，包括以下步骤取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎 至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。取25% 各中药微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提 取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。取25%各种药 微米粉，采用自主研发的高频超声波分散粉碎萃取设备分别进行分散提取，超声功率为 800W-3000W、超声频率J8KHz—120KHz、粉碎提取时间为10-100分钟，得中药提取物以备 用。取10%各中药微米粉，采用自主研发的摇摆式纳米球磨机研磨4-16个小时，得到粒径 分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中 药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。将上述 所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、药理的不同，按最新版《中国药典》中制剂标 准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制 备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物原料。将上述药物原料采用不同的药物辅 料按最新版《中国药典》中制剂部分标准规范和《中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质 体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔 融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备 成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳 米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原 料药粒径分布在10纳米-10微米之间。按《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取上述 所得中药浸膏或水煎浓缩液和上述所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂 质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米 混悬液、微胶囊等原料药中的一种或多种进行混合。在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的《中国 药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成的终端产品分别进行数粒、 装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定 地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例一 3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——莱菔子15份，五味子15份，补骨脂20份，雷公藤8份，前胡15份，桂枝10份，黄 芪40份，地龙20份，半夏8份，甘草6份，云苓15份，当归20份，苏子15份，蛤蚧1份，辛 夷15份，射干20份，富硒茶10份，白术25份，巴戟天20份，炙麻黄8份，鱼腥草20份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒按4 :2:2: 2比例进 行混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分硬胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自 动胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等 内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例二 3按前述方法制备以下原料药水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳、纳米混悬液。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——莱菔子15份，五味子15份，补骨脂 20份，雷公藤8份，前胡15份，桂枝10份，黄芪40份，地龙20份，半夏8份，甘草6份，云苓 15份，当归20份，苏子15份，蛤蚧1份，辛夷15份，射干20份，富硒茶10份，白术25份，巴 戟天20份，炙麻黄8份，鱼腥草20份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳、纳米混悬液按 5:1:1:2: 1比例进行混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分软胶囊剂标准，不添 加辅料、防腐剂，采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊，制成软胶囊剂。再进行数粒、装瓶、 封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告K实施例三3按前述方法制备以下原料药浸膏、固体脂质纳米粒、纳米乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——莱菔子15份，五味子15份，补骨脂 20份，雷公藤8份，前胡15份，桂枝10份，黄芪40份，地龙20份，半夏8份，甘草6份，云苓 15份，当归20份，苏子15份，蛤蚧1份，辛夷15份，射干20份，富硒茶10份，白术25份，巴 戟天20份，炙麻黄8份，鱼腥草20份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、固体脂质纳米粒、纳米乳按4 3 3比例进行 混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分膜剂标准，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜剂。再进行装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具 灭菌报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米，含药量为1. 2-5克，每片药膜贴12-72小 时，贴药部位脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。通过上述文字描述可以看出本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出治 疗重症哮喘纳米中药中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米 载体联用技术”和以中西医结合理论研发“治疗重症哮喘纳米中药整合型新剂型”领域的空 白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水 平。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国 内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论“联用技 术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药 物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径 大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、 混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分别装入软、硬胶囊中 同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂 型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有 靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有 一定的新颖性和创新性。本配方是采用富硒纳米中药协同、多靶向治疗方案。所用中药大都富含高活性纳 米有机硒，所含的中药原料既有中药的单一物质单体，又有中药的有效部位群，也有中药的 纳米粉体和微米粉体以及中药提取物、浓缩液、浓缩侵膏、易挥发油等。具有抗气道变应性 炎症、气道高反应性、增强人体免疫功能、抗病毒及抗炎的作用。辩证论治采用阳大于阴理 论、阳六阴四疗法作主要的理论根据，注重人体整体观念，强调五脏六腑、营卫气血、津液精 髓同补调和、热寒温凉药并用、体内外给药并举、按子午流注气血流向分时分部位用药。可 直接或间接抑制淋巴细胞等炎症细胞的浸润，从而抑制气道炎症，降低气道高反应性。进一步来看，本配方各种富硒中药纳米粒径大部分为40 250纳米的颗粒，纳米 中药颗粒有隧道效应，可穿透肺、肝、脾等细胞，增强纳米硒、中药单一物质和中药有效物质 群对病毒、炎症细胞的攻击力，使受感染组织逐渐恢复。本配方及其有效成分治疗重症支气 管哮喘是通过多靶点、多途径、多环节来实现的，本配方富硒纳米中药的理论基础及其有效 成分必将为治疗重症支气管哮喘开辟新的途径。本方纳米药物制备、超声波萃取中药工艺 先进，剂型新颖，所用药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认，这些必将推动 我国中药产业的发展。
权利要求
1.一种治疗重症哮喘的纳米中药制备及其生产方法，其特征在于该配方有效成分的 原料及重量配比——莱菔子10-20份，五味子10-20份，补骨脂15-30份，雷公藤6_12份， 前胡10-20份，桂枝8-16份，黄芪30-60份，地龙15-30份，半夏6_12份，甘草5_10份，云 苓10-20份，当归15-30份，苏子10-20份，蛤蚧1-2份，辛夷10-20份，射干15-30份，富硒 茶6-12份，白术20-40份，巴戟天15-30份，炙麻黄5_10份，鱼腥草15-30份。
2.根据权利要求1所述的一种治疗重症哮喘的纳米中药制备及其生产方法，其特征在 于所述各原料的重量配比是——莱菔子10-18份，五味子10-18份，补骨脂15-25份，雷公藤6_10份，前胡12-18份， 桂枝8-12份，黄芪35-50份，地龙18-25份，半夏6_10份，甘草5_8份，云苓12-18份，当归 18-25份，苏子12-18份，蛤蚧1-1. 5份，辛夷12-18份，射干18-25份，富硒茶8-10份，白术 20-30份，巴戟天18-25份，炙麻黄5-8份，鱼腥草15-25份。
3.根据权利要求1.2所述的一种治疗重症哮喘的纳米中药制备及其生产方法，其特征 在于所述各原料的最佳重量配比是——莱菔子15份，五味子15份，补骨脂20份，雷公藤8份，前胡15份，桂枝10份，黄芪40 份，地龙20份，半夏8份，甘草6份，云苓15份，当归20份，苏子15份，蛤蚧1份，辛夷15 份，射干20份，富硒茶10份，白术25份，巴戟天20份，炙麻黄8份，鱼腥草20份。
4.根据权利要求1或2或3任意一项所述的一种治疗重症哮喘的纳米中药制备及其生 产方法，其特征在于本发明采用阳大于阴、阳六阴四理论研发本配方和纳米中药。将药物 与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固 体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、 纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，最终所制备出的终端产品可以是片剂、丸剂、 散剂、栓剂、颗粒剂、膜剂、胶囊剂、微囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、注射剂、膏剂、酒剂、糖 浆剂、口服溶液剂、膏药剂等剂型。
5.根据权利要求1或2或3或4任意一项所述的一种治疗重症哮喘的纳米中药制备 及其生产方法，其特征在于所说的中药富含有机硒。本发明选用的药物载体材料、辅料、胶 体、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料可以是明胶、清蛋白和淀粉及其衍生物、海藻酸盐、 β-环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸 乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如 三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸 甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留体类(胆固醇等)、聚乙二醇、蜡类(微 晶石蜡，鲸酯蜡)、红细胞、蒙脱石、膨润土等中的一种或多种。
6.一种治疗重症哮喘的纳米中药制备及其生产方法，其特征在于包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取25%各中药微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2天， 回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以步骤三取25%各种药微米粉，采用自主研发的高频超声波分散粉碎萃取设备分别进 行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率J8KHz—120KHz、粉碎提取时间为10-100分钟，得中药提取物以备用。步骤四取10%各中药微米粉，采用自主研发的摇摆式纳米球磨机研磨4-16个小时， 得到粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎 液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、药理 的不同，按最新版《中国药典》中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶分 子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物原 料。步骤七将上述药物原料采用不同的药物辅料按最新版《中国药典》中制剂部分标准规 范和《中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高 压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、乳化交联 法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质 体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳 米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。步骤八按《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩 液和步骤七所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶 束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药 中的一种或多种进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别 灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型 的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内 外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。
7.根据权利要求6所述的一种治疗重症哮喘的纳米中药制备及其生产方法，其特征在 于所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，该权利要求所述的保护范 围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、 更经济、更新、更先进的粉碎方法、提取方法和技术。
8.根据权利要求7所述的一种治疗重症哮喘的纳米中药制备及其生产方法，其特征在 于所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术，该权利要求所述的保护范围 不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更 经济、更新、更先进的制备方法和技术。
9.根据权利要求8所述的一种治疗重症哮喘的纳米中药制备及其生产方法，其特征在 于所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒等原料药，该权利要求所 述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其 他效果更好、更经济、更新、更先进的制备方法和技术。
10.根据权利要求9所述的一种治疗重症哮喘的纳米中药制备及其生产方法，其特征 在于其关键点是根据原料药的纳米粒径不同和药性及使用载体的不同，可产生不同的靶 向性和缓控释性。
全文摘要
本发明涉及一种治疗重症哮喘的纳米中药制备及其生产方法，其有效成分的原料组成按重量配比为莱菔子10-20份，五味子10-20份，补骨脂15-30份，雷公藤6-12份等。其生产过程包括超声波提取、微波萃取、超音速粉碎、纳米研磨、混合、灌装等。本发明注重纳米药物协同、多靶向等作用。通过温阳培元、益气健脾、温肺散寒、化痰平喘、怯湿化痰、补肾纳气等治疗手法，产品具有肺、脾、肾、肝同治，攻补兼施等效果。治疗重症哮喘效果好，并可以增强人体免疫力，无任何毒副作用。
文档编号A61P11/06GK102100814SQ200910263159
公开日2011年6月22日 申请日期2009年12月17日 优先权日2009年12月17日
发明者杨洪舒 申请人:杨洪舒, 苏州知微堂生物科技有限公司