专利名称：用于阻止水分增加并控制释放的包含生药提取物的缓释制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于阻止水分增加和控制释放的包含生药提取物的缓释制剂，尤 其是包含丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge)(丹参根(Salviae Radix))、三七(Panax notoginseng Burk)(三七根(Notoginseng Radix))、龙脑等生药提取物，以及水不溶性大 分子和/或缓释载体的缓释制剂。
背景技术：
通常已经报道的是天然产物药物的常规制备方法，例如，该方法包括如下步骤简 单干燥源自动物、植物、矿物等以天然形式自身、剁碎或粉末化形式的天然产物；然后根据 诸如用水或酒精煮沸的常规提取方法提取它们，到目前为止所述方法具有数个缺点，例如 不便于定量给药、制备周期长等。已有多个尝试以解决包含生药的天然产物药物的制备中存在的问题，例如，近来 旨在定量化的粉末、颗粒、丸剂、提取物和片剂形式的开发。例如，韩国专利申请No. 10-2007-0118020公开了包含人参提取物，特别是HPMC、 玉米淀粉或糊精作为种子的颗粒和丸剂制剂利用流化床涂布器的制备方法。但是，仍然需要开发能够定量给药的包含生药提取物的有用制剂，该制剂到目前 为止能通过每天一次口服给药。丹参根是丹参的根部，属于唇形科属的多年生草本，已报道其包含亲脂化合物， 例如丹参酮I、IIA、IIB，二氢丹参酮，隐丹参酮，丹参新醌A、B、C等；亲水化合物，例如3， 4-二羟苯基乳酸(丹参醇)，原儿茶醛，丹参缩酚酸B，阿魏酸，酚类化合物等(Luo H. W等 人，pigments from Salvia mitiorrhiza, phytochemistry,24(4),第 815-817 页，1985 ； Kang H. S.等人,Antioxidant effect of Salvia mitiorrhiza, Arch. Pharm. Res. , 20 (5), 第 496-500 页，1977)。三七根是三七(Burk. )F. H. Chen的根部，属于五加科的多年生草本，已有报道 其包含60种人参皂苷，例如人参皂苷Rbl、RhU Rgl,三七参甙Rl、R2、Fa、Fc等，聚乙 炔化合物，倍半萜化合物，酚酸，留醇，氨基酸和多糖(Wang C-Z等人，Phytochemical and Analyticalstudies of Panax notoginseng (Burk. )F. H. Chen. J. Nat. Med. ,60, 第 97-105 页，2006 ;Komakine N 等人，New Dammarane type saponin fromroots of Panax notoginseng, J. Nat. Med.，第 135-137 页，2006)。龙脑是一种通过处理从属于龙脑香料属的龙脑香中流出的树脂而制得的白色晶 体，已有报道其含有右旋-龙脑，桉树脑，左旋-樟脑等(0h，K. S.等人，Pharmacological Research 42 (6)，第 559-564 页，2000)。但是，已知的是主要包含生药的天然产物药物到目前为止显示出多个缺点，例如 由于在空气中水分增加引起的易于粘结，在血液中不规则的释放速率而导致频繁给药等。此外，在任何上述引用文献中还未报道或公开包含生药提取物的缓释制剂，在本文中引用上述引用文献的公开内容作为参考。因此，本发明人尝试开发一种对于水分增加显示出有效的阻止效果并在整天过程 中显示出控制的释放的包含生药提取物的缓释制剂，特别地，包括丹参、三七、龙脑等的生 药提取物的缓释制剂，并将已经仅施用于西药的药物递送系统施用其中。最终，本发明人发 现了对于水分增加显示出有效的阻止效果并在整天过程中显示出控制的释放的包含生药 提取物的缓释制剂。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种用于阻止水分增加并整天地控制释放的包含生药 提取物的缓释制剂。技术方案因此，本发明的一个目的是提供一种用于阻止水分增加并整天地控制释放的包含 生药提取物的缓释制剂。在一个优选的具体实施方案中，本发明提供一种口服缓释组合物，其包含(a)干 燥的颗粒组合物，(b)干燥的生药提取物，和(C)缓释载体。特别地，上述干燥的颗粒组合物通过混合(1)干燥的生药提取物和(2)包含水不 溶性大分子的缓释基质，并且使得混合物进行喷雾干燥制得，其中，所述生药为选自丹参， 三七或龙脑，穿龙薯蓣提取物，甘草提取物，芍药提取物，芍药，山芍药，野葛的根茎提取物， 朝鲜当归的根提取物，姜的根茎提取物，肉桂的皮质提取物，栝楼的种子提取物，藿香的叶 提取物，蜜柑的果皮提取物，忍冬的花提取物，桔梗的根提取物，当归的根提取物，大枣的种 子提取物，加拿大飞蓬的根茎提取物，阔叶山麦冬的根茎提取物，大麦的种子提取物，牡丹 的根提取物，土木香的根提取物，薄荷的草本提取物，半夏的根茎提取物，防风的根提取物， 茯苓的白色粉末，人参的根提取物，山芍药的根茎提取物，白芷的根提取物，白术的根茎提 取物，蓬莪术的根茎提取物，缩砂的果实提取物，山楂的果实提取物，黑三棱的根茎提取物， 地黄的根茎提取物，硫酸钙粉末，细辛的根提取物，白苏子的种子提取物，升麻的根茎提取 物，柴胡的根提取物，连翘长白的果实提取物，五味子的果实提取物，牛蒡的果实提取物，郁 金的根茎提取物，茵陈蒿的草本提取物，前胡的根提取物，桔實的果实提取物，知母的根茎 提取物，枳壳的果实提取物，关苍术的根茎提取物，川芎的根茎提取物，天麻的根茎提取物， 蜜柑的果皮提取物，大葱的根提取物，砂仁的果实提取物，桅子的果实提取物，泽泻的根茎 提取物，山杏的种子提取物，莎草的根茎提取物，荆芥的草本提取物，黄苓的根提取物，膜 荚黄芪的根提取物，黄连的根茎提取物，黄柏的皮质提取物中的至少一种，优选选自丹参、 三七、龙脑或穿龙薯蓣提取物中的至少一种。在本文中定义的术语“水不溶性大分子”为选自羟基丙基纤维素，例如羟基丙基甲 基纤维素2910 ；甲基丙烯酸大分子及其酯，例如Eudragit RS 12. 5, RS 100, RS P0, RS 30D， RL 12. 5，RL 100，RL P0, RL 30D, NE 30D 等；乳糖，乙酸纤维素，Floxamer，例如 F127, F69 等；乙基纤维素，聚维酮；聚氧化乙烯，聚酰胺，硅酮及其衍生物等中的至少一种。特别地，上述干燥的颗粒组合物利用流化床成粒机或喷雾干燥器等通过喷雾干燥 法制得。特别地，本发明提供一种由(a)干燥的颗粒组合物与(b)干燥的生药提取物在组合物中以1 0. 1至5. 0 (重量/重量)的混合比例混合得到的缓释组合物，由(a)干燥的 颗粒组合物与(c)缓释载体在组合物中以1 0. 1至20 (重量/重量)的混合比例混合得 到的缓释组合物，由(a)干燥的颗粒组合物、(b)干燥的生药提取物和(c)缓释载体在组合 物中以1 0.01至10 0. 1至20(重量/重量)的混合比例混合得到的缓释组合物。在本文中定义的术语“干燥的生药提取物”包括源于自然，例如动物，植物，矿物 等及其组合的单纯生药提取物，其根据本领域技术人员公知的提取方法通过提取生药制 得；特别是例如由丹参、三七和龙脑粉末优选以1 0.1至10 0.1至3.0(重量/重量) 的混合比例，更优选以1 0.1至2 0.1至3.0(重量/重量)的混合比例组成的混合 生药的干燥提取物；薯蓣提取物，即诸如穿龙薯蓣，黄药，甘薯(Dioscoreabatatas)，山药 (Dioscorea quinqueloba)等薯蓣属植物的根或者根茎；其中“提取物”包括可溶于如下溶 剂的提取物水、C1-C4低级烷基醇，例如甲醇和乙醇等及其混合物，优选水。在本文中定义的术语“干燥的生药提取物”是指通过本领域公知的干燥方法，例如 热风干燥法，冷冻干燥法，喷雾干燥法，空气烘箱干燥法，真空烘箱干燥法等制得的干燥粉 末。在本文中定义的用作缓释基质的术语“水不溶性大分子”包括例如羟丙基纤维素， 例如羟丙基甲基纤维素2910 ；甲基丙烯酸大分子及其酯，例如Eudragit RS 12. 5，RS 100， RS P0,RS 30D，RL 12. 5, RL 100, RL P0, RL 30D,NE 30D等；乳糖，乙酸纤维素，Floxamer，例 如F127，F69等；乙基纤维素，聚维酮；聚氧化乙烯，聚酰胺，硅酮及其衍生物等，特别地，在 文献(Handbook of Pharmaceutical Excipients, AmericanPharmaceutical Association, 1986)中公开的至少一种大分子，其中缓释基质不溶于单纯的水，但是溶于其他溶剂，例如 C1-C4低级烷基醇，例如甲醇，乙醇，丁醇等，丙酮等或与水的结合。在本文中定义的术语“干燥的颗粒组合物”包括例如通过喷雾干燥法使用流化床 涂布器或喷雾干燥器等制得的干燥的颗粒粉末。本发明提供一种制备干燥的颗粒组合物的方法，其包含如下步骤(a)在第一步骤中，以合适的混合比例混合(1)丹参和(2)三七，并用水，C1-C4低 级烷基醇，例如甲醇，乙醇等或其混合物提取混合物为浓缩物；(b)在第二步骤中，离心在第一步骤中获得的浓缩物以除去沉淀物；(c)在第三步骤中，在真空中浓缩在第二步骤中获得的沉淀物；(d)在第四步骤中，向在第三步骤中获得的浓缩物中加入有机溶剂，例如乙醇等， 并静置；(e)过滤在第五步骤中获得的残留物，在第六步骤中，在真空中除去提取物中剩余 的有机溶剂；(f)浓缩在第六步骤中获得的水层中的提取物，并干燥提取物以获得生药(1)和 (2)的干燥提取物；(g)以合适的混合比例，使用龙脑(3)的干燥粉末混合生药(1)和(2)的干燥提取 物；(h)以合适的混合比例，混合干燥的生药提取物与(4)水不溶性大分子，所述水不 溶性大分子选自羟丙基甲基纤维素2910、Eudragit等或其他药学上可接受的水不溶性聚 合物，例如乳糖、乙酸纤维素、泊洛沙姆(F127，F68)、乙基纤维素、聚维酮、聚氧化乙烯、聚酰胺或硅酮；(i)使用水，C1-C4低级烷基醇，例如甲醇，乙醇等或其混合物溶解该混合物；(j)使用流化床成粒机或喷雾干燥器等进行喷雾干燥方法，并通过成粒机形成颗 粒以获得最终的干燥的颗粒组合物。本发明提供一种制备缓释组合物的方法，其包括如下步骤以合适的混合比例混合(a)上述方法制备的干燥的颗粒组合物，(b)上述方法中 所提及的干燥的生药提取物和(c)缓释载体，和/或如果必要，进一步向其中添加(d)药学 上可接受的添加剂，并配制成所需的缓释组合物。在本文中定义的术语“缓释载体”包括例如羧甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素， 黄原胶，聚维酮，海藻酸钠，聚羧乙烯，聚氧化乙烯，明胶，淀粉，硫酸葡聚糖，壳聚糖，羟乙 基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，甲基丙烯酸酯聚合物，或它们的酯，例如Eudragit RS 12. 5，RS 100，RS P0, RS 30D, RL 12. 5，RL 100，RL P0, RL 30D, NE 30D 等，阿拉伯半 乳聚糖胶，聚丙烯酸酯，聚乙烯醇，阿拉伯胶，豆角胶，瓜尔胶，环糊精，结冷胶，刺梧桐树胶， 酪蛋白，他拉胶，罗望子胶，黄蓍胶，果胶，葡甘露聚糖，印度胶，红藻胶，支链淀粉，角叉菜 胶，葡糖胺，及它们的衍生物，特别地，在文献(Handbook of PharmaceuticalExcipients, American Pharmaceutical Association, 1986)中公开的对于药物释放显示缓释效果的药 学上可接受的载体，优选选自羟丙基甲基纤维素，黄原胶，聚维酮，海藻酸钠或聚羧乙烯中 的至少一种。本发明的包含粗提物作为活性成分的缓释口服组合物显示出24小时的药物常规 释放效果，通过同时采用喷雾干燥粉末形式的活性成分和提取物的干燥粉末，能够快速到 达初始治疗区域并保持治疗区域内的药物浓度在血液中持续24小时。组合物的各组分和本发明的机理将在下文详细加以解释A.活性成分作为本发明组合物中的活性成分，在本文中使用的术语“干燥的生药提取物”包括 单纯生药的干燥提取物(该提取物源自各单纯生药的提取，例如穿龙薯蓣的提取物)，和混 合的生药提取物(该提取物源自多种生药的同时提取，例如由丹参、三七和龙脑组成的混 合生药的提取物)，它们在本文中均称作“提取物”。优选地，在本发明中更合意的是溶于如 下溶剂的“提取物”水、C1-C4低级烷基醇，例如甲醇和乙醇等及其混合物。具体地，在本文中定义的示例性提取物为由(a)丹参，(b)三七，和(C)龙脑组成 的混合生药的提取物，优选地，其中(a)丹参与(b)三七的混合比例为1 0. 1至10(重 量/重量)，更优选1 0. 1至2(重量/重量)。在一个优选的具体实施方案中，制备本发 明的组合物的方法为基于各组分的干燥重量相互混合50至120 (重量/重量)，优选70至 90(重量/重量)的(a)丹参；5至50(重量/重量)，优选10至30(重量/重量)的(b) 三七；和0. 1至3(重量/重量)，优选0.5至1.5(重量/重量)的(c)龙脑的各组分，从 而制备本发明的组合物。作为制备本发明的提取物的示例性方法，本发明还提供用于制备“干燥的生药提 取物”的方法，该方法包括如下步骤(a)在第一步骤中，以合适的混合比例混合(1)丹参和(2)三七，并用水，C1_C4低 级烷基醇，例如甲醇，乙醇等或其混合物提取混合物为浓缩物；
(b)在第二步骤中，离心在第一步骤中获得的浓缩物以除去沉淀物；(c)在第三步骤中，在真空中浓缩在第二步骤中获得的上清液；(d)在第四步骤中，向在第三步骤中获得的浓缩物中加入有机溶剂，例如乙醇等，
并静置；(e)过滤在第五步骤中获得的残留物，在第六步骤中，除去在水层中的提取物中剩 余的有机溶剂；(f)浓缩在第六步骤中获得的水层中的提取物，并干燥提取物以获得生药(1)和 (2)的干燥提取物；(g)以合适的混合比例，使用龙脑(3)的干燥粉末混合生药(1)和(2)的干燥提取 物，以获得本发明的干燥的生药提取物。B.喷雾干燥颗粒作为本发明组合物中的重要组分，在本文中使用的术语“喷雾干燥的颗粒组合物” 包括例如(a)生药的干燥提取物和(b)水不溶性聚合物，例如羟丙基纤维素，Eudragit RS 100及其组合。优选地，组合物可以通过如下方法制得以1 0.1至10(重量/重量)，优 选1 0. 7至2(重量/重量)的混合比例混合(a)生药的干燥提取物与(b)水不溶性聚 合物；将该混合物溶解在合适量的由水、乙醇和丙酮组成的混合物溶液中；然后使用流化 床成粒机进行喷雾干燥处理以获得本发明的干燥颗粒。本发明的颗粒显示出多个优点，例如所述颗粒提供了缓释性能，尽管由于提取物 用水不溶性聚合物包被或附着于水不溶性聚合物因而在制备缓释口服制剂时使用了少量 的缓释载体；而且所述颗粒对于改进因生药提取物引起的水分增加而在制备设计和稳定性 保障中经常出现的多个问题起到重要作用。在采用干燥颗粒的前述两种组分的情况下，优选的是(a)粗提物与(b)羟丙基纤 维素的混合比例为1 0.1至10(重量/重量)，更优选1 0.7至2(重量/重量)，从而 为阻止水分增加及缓释的活性发挥最大作用。此外，优选的是(a)粗提物与(b)EUdragit RS 100的混合比例为1 0. 1至10(重量/重量)，更优选1 0.7至2(重量/重量)， (a)粗提物，(b)羟丙基纤维素和(b)Eudragit RS 100的混合比例为1 0. 1至5 0. 1 至5(重量/重量)，更优选1 0.3至5 0.3至5(重量/重量)，从而为阻止水分增加 及缓释的活性发挥最大作用。用于制备本发明的干燥颗粒的示例性组分包括乳糖，乙酸纤维素，泊洛沙姆 (F127，F68)，乙基纤维素，聚维酮，羟丙基甲基纤维素2910，聚氧化乙烯，Eudragit等，以及 其它药学上可接受的水不溶性聚合物和可溶于水、乙醇或丙酮的缓释基质。C.缓释载体作为在本发明中的另一重要组分，在本文中使用的术语“缓释载体”包括例如选自 羟丙基甲基纤维素，黄原胶，聚维酮，海藻酸钠或聚羧乙烯中的至少一种，其作为易溶于水 或乙醇的粗提物的基质发挥关键作用，而且通过定量给药凭借其通过与水的快速凝胶-水 合效应而产生的缓释作用，对维持常规24小时的释放发挥关键作用。在使用上述五种载体的情况下，(1)优选使用占组合物5至70 (重量/重量％ )， 更优选10至40 (重量/重量％ )的每种载体，即羟丙基甲基纤维素，黄原胶，聚维酮，海藻 酸钠，和聚羧乙烯；以及在本文中使用它们的组合，S卩(2)羟丙基甲基纤维素与黄原胶以
81 0. 1至10(重量/重量)，更优选1 0.1至0.5 (重量/重量)的混合比例的组合，(3) 羟丙基甲基纤维素与聚维酮以1 0. 1至10(重量/重量)，更优选1 0. 1至0.5(重量 /重量)的混合比例的组合，(4)羟丙基甲基纤维素与海藻酸钠以1 0. 1至20(重量/重 量)，更优选1 0.1至4(重量/重量)的混合比例的组合，(5)羟丙基甲基纤维素和聚羧 乙烯以1 0. 1至10(重量/重量)，更优选1 0.1至0.5(重量/重量)的混合比例的 组合，(6)羟丙基甲基纤维素，黄原胶和海藻酸钠以1 0.1至10 0. 1至10(重量/重 量)，更优选1 0. 1至0. 5 0. 1至0. 5 (重量/重量)的混合比例的组合。作为可用作这样的缓释载体的示例性具体组分，在本文中可以使用例如羟丙基甲 基纤维素(4000cps 至 100，OOOcps)，聚维酮(M. W. 10，000 至 M. W. 3，000，000)，豆角胶，黄 原胶，瓜尔胶，聚羧乙烯，聚氧化乙烯(M. W. 10，000至M. W. 3，000, 000)，碳酸氢钠，巴西棕榈 蜡，聚醋酸乙烯酯，海藻酸钠，聚维酮和聚醋酸乙烯酯的混合物，Eudragits等以及其它药学 上可接受的缓释基质，其提供双重效果，即凭借粗提物的快速溶出在数小时内快速到达治 疗区域，以及药物浓度在治疗区域的长效维持。在本发明的一个优选具体实施方案中，本发明的组合物通过如下方法制得混合 (a)由丹参、三七和龙脑组成的混合生药提取物和用喷雾干燥法制得的包含相同组成的干 燥的颗粒，其中，优选(a)混合的生药提取物与(b)包含相同组成的干燥的颗粒组合物的比 例为0.1至5 1(重量/重量)，更优选为0.1至1 1(重量/重量)，以在初始阶段获 得更快速释放的缓释口服组合物。作为可替代的活性成分，在本文中可使用例如由丹参，三七和龙脑组成的混合的 生药提取物，穿龙薯蓣的提取物，甘草的提取物和芍药的提取物，芍药，山芍药等。除了上述生药提取物外，优选在本文中使用选自野葛的根茎提取物，朝鲜当归的 根提取物，姜的根茎提取物，肉桂的皮质提取物，栝楼的种子提取物，藿香的叶提取物，蜜柑 的果皮提取物，忍冬的花提取物，桔梗的根提取物，当归的根提取物，大枣的种子提取物，加 拿大飞蓬的根茎提取物，阔叶山麦冬的根茎提取物，大麦的种子提取物，牡丹的根提取物， 土木香的根提取物，薄荷的草本提取物，半夏的根茎提取物，防风的根提取物，茯苓的白色 粉末，人参的根提取物，山芍药的根茎提取物，白芷的根提取物，白术的根茎提取物，蓬莪术 的根茎提取物，缩砂的果实提取物，山楂的果实提取物，黑三棱的根茎提取物，地黄的根茎 提取物，硫酸钙粉末，细辛的根提取物，白苏子的种子提取物，升麻的根茎提取物，柴胡的根 提取物，连翘长白的果实提取物，五味子的果实提取物，牛蒡的果实提取物，郁金的根茎提 取物，茵陈蒿的草本提取物，前胡的根提取物，桔實的果实提取物，知母的根茎提取物，枳壳 的果实提取物，关苍术的根茎提取物，川芎的根茎提取物，天麻的根茎提取物，蜜柑的果皮 提取物，大葱的根提取物，砂仁的果实提取物，桅子的果实提取物，泽泻的根茎提取物，山杏 的种子提取物，莎草的根茎提取物，荆芥的草本提取物，黄苓的根提取物，膜荚黄芪的根提 取物，黄连的根茎提取物，黄柏的皮质提取物，厚朴的皮质提取物，和其它药理活性生药的 提取物(特别是通过用水或有机溶剂，例如乙醇提取制得的提取物)中的至少一种生药提 取物。在另一优选的具体实施方案中，本发明提供一种口服缓释组合物，其包含(a)干 燥的颗粒组合物，(b)干燥的生药提取物，(c)缓释载体，和(d)药学上可接受的添加剂。具体地，本文中使用的术语“药学上可接受的添加剂”包括选自粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、增甜剂、增香剂、稳定剂、稀释剂等中的至少一种添加剂。可用于本发明的示例性粘合剂包括选自聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素，微晶纤 维素，羟丙基甲基纤维素，糊精，明胶，甲基纤维素，羟基纤维素，羟基甲基纤维素，聚乙烯 醇，预凝胶化淀粉或阿拉伯胶中的至少一种。可用于本发明的示例性崩解剂包括选自淀粉羟乙酸钠，交聚维酮，交联羟甲基纤 维素钠，低取代羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉，羧甲基纤维素钙 或其组合中的至少一种。可用于本发明的示例性润滑剂包括选自硬脂酸镁、滑石、硬脂酸、轻质无水硅酸盐 或其组合中的至少一种。可用于本发明的示例性着色剂包括选自二氧化钛，氧化亚铁，碳酸镁，硫酸钙，氧 化镁，铝湖，例如蓝No. 1、红No. 40、黄No 203或其组合中的至少一种。可用于本发明的示例性防腐剂包括选自苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲 酸丙酯或其组合中的至少一种。此外，如果需要的话，可进一步加入本领域公知的其他添加剂，例如增甜剂，增香 剂，稳定剂，稀释剂等。因此，本发明还提供一种制备缓释组合物的方法，其包括如下步骤以合适的混合 比例混合(a)上述干燥的颗粒组合物，(b)干燥的生药提取物和(c)缓释载体，如果必要， 进一步向其中添加(d)药学上可接受的添加剂，并配制成所需的缓释组合物，优选无益于 限制其中的口服缓释组合物。本发明的组合物可用于制备各种口服缓释组合物，例如本领域公知的片剂以及粉 末，颗粒，胶囊，丸剂等。有利效果该缓释制剂包含丹参，三七和龙脑等生药提取物，其显示药物的24小时常规释放 效果，并快速达到初始治疗区域，并在24小时内在治疗区域内维持血液中的药物浓度。因 此，本发明可用作缓释口服组合物。
本发明的上述及其它目的和特征将通过与附图相结合的如下描述而变得显而易 见，在附图中图1表示在实验实施例2-1中公开的本发明缓释组合物的释放测试结果。
具体实施例方式执行本发明的最佳方式以下实施例和实验实施例意在进一步说明本发明的基质型贴剂(matrix type patch formulation)，但并不限制其范围。本发明的方式参考实施例1.制备生药的提取物1-1.混合的生药提取物(1)将获自韩国Kyimgdong市场的1400克丹参和274克三七进行清洗、切片并干燥。将8. 4千克蒸馏水加入生药中，然后使用高速真空提取装置(COSMOS 660, KyungSeo Electronics，韩国)在105°C下提取2小时，并重复两次。真空浓缩提取液，并进行离心以 收集上清液层。再次浓缩上清液层，将浓缩物加入乙醇溶液中，静置超过12小时。从溶液 中除去沉淀物以收集上清液，对上清液进行浓缩并在60°C下利用热风喷雾法进行干燥以获 得170克由丹参和三七组成的干燥的混合生药提取物。1-2.混合的生药提取物(2)将在1-1中制得的170克提取物与龙脑的干燥粉末进行充分混合以获得本发明的 由(a)丹参、(b)三七和(c)龙脑组成的混合生药提取物。1-3.丹参的提取物(3)采用与在1-1中公开的相似方法，使用获自韩国Kyimgdong市场的1. 4千克丹参 以获得154克丹参的提取物。1-4.三七的提取物(4)采用与在1-1中公开的相似方法，使用获自韩国Kyimgdong市场的274克三七以 获得30克三七的提取物。1-5.穿龙薯蓣的提取物(5)将获自韩国Kyimgdong市场的2000克穿龙薯蓣进行清洗、切片并干燥。将10千 克蒸馏水加入生药中，然后使用高速真空提取装置(COSMOS 660, KyungSeo Electronics, 韩国)在105°C下提取2小时，并重复两次。真空浓缩上清液层，用饱和的乙醇溶液对浓缩 物进行再结晶处理。从溶液中除去沉淀物以收集上清液，对上清液进行浓缩并在60°C下利 用热风喷雾法进行干燥以获得224克干燥的穿龙薯蓣的提取物。参考实施例2.干燥的颗粒组合物2-1.生药提取物与HPC的混合物(1)为制备如表1所示的本发明的组合物，将在参考实施例中制得的丹参和三七的干 燥提取物以1 0.2(重量/重量％)的混合比例进行混合。将生药的混合粉末进一步与 龙脑的干燥粉末以1 0. 01 (重量/重量％ )的混合比例进行混合。将混合物与羟丙基纤维素(HPC)混合，然后将混合物溶解在由水、乙醇和丙酮组 成的合适量的混合溶液中。干燥溶液，然后利用流化床成粒机(GPCGl，Glatt Inc，德国)将 其配制成350克干燥的颗粒组合物。所得颗粒组合物包括混合比例为1 0. 5至1. 5(重量/重量)的(a)由丹参、 三七的提取物和龙脑的干燥粉末组成的生药混合物和(b)HPC，用网筛(No. 30)筛分颗粒以 制备如表1所示的本发明的干燥颗粒。[表 1] 2-2.生药提取物与Eudragit RS 100的混合物(2)为制备如表2所示的本发明的组合物，将在参考实施例中制得的丹参和三七的提 取物的干燥混合物与Eudragit RS 100进行混合，根据如实施例2_1中公开的程序制备包 括(a)由丹参、三七提取物与龙脑的干燥粉末组成的生药混合物和(b)Eudragit RS 100的 颗粒组合物。[表 2] 2-3.生药提取物、HPC与Eudragit RS 100的混合物(3)为制备如表3所示的本发明的组合物，将在参考实施例中制得的丹参和三七的 提取物的干燥混合物与HPC和Eudragit RS 100进行混合，根据如实施例2_1中公开的 程序制备包括(a)由丹参、三七的提取物与龙脑的干燥粉末组成的生药混合物，(b)HPC和 Eudragit RS 100的颗粒组合物。[表 3]
(a)由丹参、三七提取物和龙脑的干燥粉末组成的生药混合物2-4.生药提取物、HPC与Eudragit RS 100的混合物(4)为制备如表4所示的本发明的组合物，将在参考实施例中制得的穿龙薯蓣的干燥 提取物与HPC和Eudragit RS 100进行混合，然后根据如实施例2_1中公开的程序制备包 括(a)穿龙薯蓣的干燥提取物，(b)HPC JPEudragit RS 100的颗粒组合物。[表 4] 实施例1缓释组合物1-1.缓释组合物(1)为制备如表5所示的本发明的组合物，根据如实施例2-1中公开的程序制备包括 (a)由丹参、三七提取物和龙脑的干燥粉末组成的生药混合物，和(b) HPC的颗粒组合物。将 颗粒组合物(e)进一步与(a’ )由丹参、三七提取物和龙脑的干燥粉末组成的生药混合物 和(c)缓释载体以(e) (a’) (c)(l 0.01 0. 1，重量/重量)的混合比例混合以 制备混合物。将混合物溶解在合适量的由水、乙醇和丙酮组成的混合物溶液中。干燥溶液，然后 利用流化床成粒机(GPCG1，Glatt Inc，德国)将其配制成350克的干燥颗粒。混合所得颗粒，并进一步配制成片剂。将包括(e)颗粒组合物，(a’ )由丹参、三七提取物和龙脑的干燥粉末组成的生药 混合物，(c)羟丙基甲基纤维素2208(100，OOOcps)，黄原胶，(d)微晶纤维素，硬脂酸镁，羧 甲基纤维素钙，淀粉羟乙酸钠的组合物配制成颗粒，用网筛(No. 30)筛分该颗粒以制备如 表5所示的本发明的片剂。[表5] 1-2.缓释组合物(2)除了用其他组分改变组合物的一部分外，根据如实施例1-1中公开的方法进行所 有程序以制备如表6所示的本发明的片剂制剂(2)。[表6] 1-3.缓释组合物(3)除了用其他组分改变组合物的一部分外，根据如实施例1-1中公开的方法进行所 有程序以制备如表7所示的本发明的片剂制剂(3)。[表 7] 1-4.缓释组合物(4)除了用其他组分改变组合物的一部分外，根据如实施例1-1中公开的方法进行所 有程序以制备如表8所示的本发明的片剂制剂(4)。[表 8] 1-5.缓释组合物(5)除了用其他组分改变组合物的一部分外，根据如实施例1-1中公开的方法进行所 有程序以制备如表9所示的本发明的片剂制剂(5)。[表 9] 1-6.缓释组合物(6)除了用其他组分改变组合物的一部分外，根据如实施例1-1中公开的方法进行所 有程序以制备如表10所示的本发明的片剂制剂(6)。[表10] 1-7.缓释组合物(7)除了用其他组分改变组合物的一部分外，根据如实施例1-1中公开的方法进行所 有程序以制备如表11所示的本发明的片剂制剂(7)。[表11] 1-8.缓释组合物(8)除了用其他组分改变组合物的一部分外，根据如实施例1-1中公开的方法进行所 有程序以制备如表12所示的本发明的片剂制剂(8)。[表 12] 1-9.缓释组合物(9)除了用其他组分改变组合物的一部分外，根据如实施例1-1中公开的方法进行所 有程序以制备如表13所示的本发明的片剂制剂(9)。[表 13] 1-10.缓释组合物(10)除了用其他组分改变组合物的一部分外，根据如实施例1-1中公开的方法进行所 有程序以制备如表14所示的本发明的片剂制剂(10)。[表14] 1-11.缓释组合物(11)除了用其他组分改变组合物的一部分外，根据如实施例1-1中公开的方法进行所 有程序以制备如表15所示的本发明的片剂制剂(11)。[表15] 1-12.缓释组合物(12)除了用其他组分改变组合物的一部分外，根据如实施例1-1中公开的方法进行所 有程序以制备如表16所示的本发明的片剂制剂(12)。[表 16] 1-13.缓释组合物(13)除了用其他组分改变组合物的一部分外，根据如实施例1-1中公开的方法进行所 有程序以制备如表17所示的本发明的片剂制剂(13)。[表17] 1-14.缓释组合物(14)除了用其他组分改变组合物的一部分外，根据如实施例1-1中公开的方法进行所 有程序以制备如表18所示的本发明的片剂制剂(14)。[表18]
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Ca)由丹参、三七提取物和龙脑的干燥粉末组成的生药混合物 (d)添加剂1-15.缓释组合物(15)除了用其他组分改变组合物的一部分外，根据如实施例1-1中公开的方法进行所 有程序以制备如表19所示的本发明的片剂制剂(15)。[表19] 1-16.缓释组合物(16)除了用在参考实施例1-5中制得的穿龙薯蓣的提取物替代活性成分并用其他组 分改变组合物的一部分外，根据如实施例1-1中公开的方法进行所有程序以制备如表20所 示的本发明的片剂制剂(16)。[表 20] 比较实施例1除了在该实验中不使用在参考实施例2-1至2-4中制得的颗粒组合物外，根据如 实施例1-1中公开的方法进行所有程序以制备如表21所示的本发明的片剂制剂(Cl)。[表21] 实验实施例1确定湿度为了比较在实施例2-1至2-3中制备的本发明的颗粒组合物与那些在参考实施例 1-3中制备的丹参提取物以及在参考实施例1-4中制备的三七提取物的湿度，将测试组置 于在室温下的储藏器内，并利用装置(MB45，0HUS Co.)确定该组减少的重量。
在如表22所示的结果中，在参考实施例中公开的提取物的湿度与那些在实施例 中制备的本发明的颗粒组合物相比显著降低。[表 22] 实验实施例2.缓释组合物的溶出度试验2-1.分析程序为了比较在实施例1-10和1-15中制备的本发明的缓释组合物与在比较实施例1 中制备的比较组合物的溶出度，在如表23所示的条件下根据在K. P ( —般试验方法-溶出 度试验_第二个方法浆法)中规定的规则对样品进行溶出度试验。在定期间隔，即1，2，3，4，6，8，10，12和24小时收集每种溶出溶液2毫升，用0. 45 微升的注射式过滤器过滤以用作试验样品。在收集溶出溶液后，向溶出度试验器装置中补 充新的溶出溶液。利用HPLC(Water Inc.)，以醋酸:MeOH (9 1)的混合物溶剂作为流动相，在 280纳米的波长下，以1毫升/分钟的流率进行分析。[表 23] 结果显示，本发明的包含本发明干燥颗粒组合物和粗提物的缓释片剂在初始阶段 显示出快速释放模式，然后显示出24小时的常规释放模式，而仅包含粗提物的比较缓释片 剂在初始阶段显示出快速释放模式，如图1所示。2-2.本发明的缓释组合物(2)的溶出度试验根据在实验实施例2-1中公开的程序对在实施例1-1至1-4中公开的本发明的缓 释片剂进行溶出度试验。在结果中，包含通过使用HPC制得的干燥颗粒以及干燥的粗提物的缓释片剂显示 出随不同因素(即缓释载体的种类、崩解剂、润滑剂等)而变的不同缓释模式，如表24中所示。2-3.本发明的缓释组合物(3)的溶出度试验根据在实验实施例2-1中公开的程序对在实施例1-1至1-7中公开的本发明的缓 释片剂进行溶出度试验。在根据本发明的颗粒与干燥提取物之间各混合比例确定比较释放模式的试验结 果中，显示出随本发明颗粒部分增加而具有降低的释放速率的释放模式，如表24所示。2-4.本发明的缓释组合物(4)的溶出度试验根据在实验实施例2-1中公开的程序对在实施例1-8中公开的本发明的缓释片剂 进行溶出度试验。在结果中，包含通过使用Eudragit RS 100而制备的干燥颗粒的缓释片剂显示出 良好的释放模式，即在5小时为46%，在12小时为78%，和在24小时为94%，如表24所示。2-5.本发明的缓释组合物(5)的溶出度试验根据在实验实施例2-1中公开的程序对在实施例1-9至1-11中公开的本发明的 缓释片剂进行溶出度试验。在结果中，包含通过使用HPC和Eudragit RS 100而制备的干燥颗粒的缓释片剂 在不同条件(即不同量的缓释载体和基质)下的释放模式如表24中所示。[表24] 2-6.本发明的缓释组合物(6)的溶出度试验根据在实验实施例2-1中公开的程序对在实施例1-12至1-14中公开的本发明的 缓释片剂进行溶出度试验。在结果中，包含通过使用HPC和Eudragit RS 100作为水不溶性大分子而制备的 干燥颗粒和不同量的海藻酸钠作为添加剂的缓释片剂显示中良好的释放模式，即在12小时，对于在实施例1-12中公开的片剂为64%，对于在实施例1-13中公开的片剂为74%，对 于在实施例1-14中公开的片剂为76%，分别如表25所示。2-7.本发明的缓释组合物(7)的溶出度试验根据在实验实施例2-1中公开的程序对在实施例1-16中公开的本发明的缓释片 剂进行溶出度试验。在结果中，包含干燥颗粒(所述干燥颗粒包括穿龙薯蓣的提取物、HPC和Eduragit RS 100)和缓释载体以及添加剂的缓释片剂显示出良好的释放模式，即在5小时为48%，在 12小时为79%，在24小时为99%，如表25所示。[表25] 工业实用性如上所述，本发明的包括丹参、三七、龙脑等的生药提取物的缓释制剂显示出对于 水分增加有效的阻止效果并在整天过程中显示出控制的释放，这有利于制备口服缓释组合 物。尽管就上述具体实施方案对本发明进行了描述，但是应该认识到，本领域技术人 员可以对本发明进行各种改进和改变，其也落入如权利要求书所限定的本发明的保护范围 内。
权利要求
一种口服缓释组合物，其包含(a)干燥的颗粒组合物，(b)干燥的生药提取物，和(c)缓释载体。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述生药为选自丹参，三七或龙脑，穿龙薯蓣提 取物，甘草提取物，芍药提取物，芍药，山芍药，野葛的根茎提取物，朝鲜当归的根提取物，姜 的根茎提取物，肉桂的皮质提取物，栝楼的种子提取物，藿香的叶提取物，蜜柑的果皮提取 物，忍冬的花提取物，桔梗的根提取物，当归的根提取物，大枣的种子提取物，加拿大飞蓬的 根茎提取物，阔叶山麦冬的根茎提取物，大麦的种子提取物，牡丹的根提取物，土木香的根 提取物，薄荷的草本提取物，半夏的根茎提取物，防风的根提取物，茯苓的白色粉末，人参的 根提取物，山芍药的根茎提取物，白芷的根提取物，白术的根茎提取物，蓬莪术的根茎提取 物，缩砂的果实提取物，山楂的果实提取物，黑三棱的根茎提取物，地黄的根茎提取物，硫酸 钙粉末，细辛的根提取物，白苏子的种子提取物，升麻的根茎提取物，柴胡的根提取物，连翘 长白的果实提取物，五味子的果实提取物，牛蒡的果实提取物，郁金的根茎提取物，茵陈蒿 的草本提取物，前胡的根提取物，桔實的果实提取物，知母的根茎提取物，枳壳的果实提取 物，关苍术的根茎提取物，川芎的根茎提取物，天麻的根茎提取物，蜜柑的果皮提取物，大葱 的根提取物，砂仁的果实提取物，桅子的果实提取物，泽泻的根茎提取物，山杏的种子提取 物，莎草的根茎提取物，荆芥的草本提取物，黄苓的根提取物，膜荚黄芪的根提取物，黄连的 根茎提取物，黄柏的皮质提取物中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述生药为选自丹参、三七、龙脑或穿龙薯蓣的 提取物中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述干燥的颗粒组合物通过混合(1)干燥的生 药提取物和(2)包含水不溶性大分子的缓释基质，并且使得混合物进行喷雾干燥制得。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述水不溶性大分子为选自羟丙基纤维素，例 如羟丙基甲基纤维素2910 ；甲基丙烯酸大分子及其酯，例如Eudragit RS 12. 5，RS 100，RS P0, RS 30D, RL 12. 5，RL100, RL P0, RL30D, NE 30D 等；乳糖，乙酸纤维素，Floxamer，例如 F127，F69等；乙基纤维素，聚维酮；聚氧化乙烯，聚酰胺，硅酮及其衍生物等中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述干燥的颗粒组合物利用流化床涂布器或喷 雾干燥器等通过喷雾干燥法制得。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述缓释载体为选自羧甲基纤维素，羟丙基甲 基纤维素，黄原胶，聚维酮，海藻酸钠，聚羧乙烯，聚氧化乙烯，明胶，淀粉，硫酸葡聚糖，壳 聚糖，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，甲基丙烯酸酯聚合物，或它们的酯，例如 Eudragit RS 12. 5，RS 100，RS P0, RS 30D, RL 12. 5，RL 100，RLP0, RL 30D, NE 30D 等，阿 拉伯半乳聚糖胶，聚丙烯酸酯，聚乙烯醇，阿拉伯胶，豆角胶，瓜尔胶，环糊精，结冷胶，刺梧 桐树胶，酪蛋白，他拉胶，罗望子胶，黄蓍胶，果胶，葡甘露聚糖，印度胶，红藻胶，支链淀粉， 角叉菜胶，葡糖胺，或它们的衍生物中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中组合物中(b)干燥的生药提取物与(a)干燥的 颗粒组合物的混合比例为0.1至5 1(重量/重量)。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中组合物中(a)干燥的颗粒组合物与(c)缓释载 体的混合比例为1 0. 1至20(重量/重量)。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中组合物中(a)如权利要求1所述的干燥的颗粒组合物，(b)干燥的生药提取物与(c)缓释载体的混合比例为1 0. 01至10 0. 1至20(重量/重量)。
11.一种口服缓释组合物，其包含(a)干燥的颗粒组合物，(b)干燥的生药提取物，(c) 缓释载体，和(d)药学上可接受的添加剂。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述药学上可接受的添加剂为选自粘合剂、 润滑剂、崩解剂、着色剂、增甜剂、增香剂、稳定剂或稀释剂中的至少一种。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述粘合剂为选自聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基 纤维素，微晶纤维素，羟丙基甲基纤维素，糊精，明胶，甲基纤维素，羟基纤维素，羟基甲基纤 维素，聚乙烯醇，预凝胶化淀粉或阿拉伯胶中的至少一种。
14.根据权利要求12所述的组合物，其中所述崩解剂为选自淀粉羟乙酸钠，交聚维酮， 交联羟甲基纤维素钠，低取代羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉，羧 甲基纤维素钙或其组合中的至少一种。
15.根据权利要求12所述的组合物，其中所述润滑剂为选自硬脂酸镁、滑石、硬脂酸、 轻质无水硅酸盐或其组合中的至少一种。
16.根据权利要求12所述的组合物，其中所述防腐剂为选自苯甲酸、对羟基苯甲酸甲 酯、对羟基苯甲酸丙酯或其组合中的至少一种。
17.一种制备干燥的颗粒组合物的方法，其包含如下步骤(a)在第一步骤中，以合适的混合比例混合⑴丹参和(2)三七，并用水，C1-C4低级烷 基醇，例如甲醇，乙醇等或其混合物提取混合物为浓缩物；(b)在第二步骤中，离心在第一步骤中获得的浓缩物以除去沉淀物；(c)在第三步骤中，在真空中浓缩在第二步骤中获得的沉淀物；(d)在第四步骤中，向在第三步骤中获得的浓缩物中加入有机溶剂，例如乙醇等，并静置；(e)过滤在第五步骤中获得的残留物，在第六步骤中，在真空中除去提取物中剩余的有 机溶剂；(f)浓缩在第六步骤中获得的水层中的提取物，并干燥提取物以获得生药(1)和(2)的 干燥提取物；(g)以合适的混合比例，使用龙脑(3)的干燥粉末混合生药(1)和(2)的干燥提取物；(h)以合适的混合比例，混合干燥的生药提取物与(4)水不溶性大分子，所述水不溶性 大分子选自羟丙基甲基纤维素2910、Eudragit等或其他药学上可接受的水不溶性聚合物， 例如乳糖、乙酸纤维素、泊洛沙姆(F127，F68)、乙基纤维素、聚维酮、聚氧化乙烯、聚酰胺或 硅酮；(i)使用水，C1-C4低级烷基醇，例如甲醇，乙醇等或其混合物溶解该混合物；(j)使用流化床涂布器或喷雾干燥器等进行喷雾干燥方法，并通过成粒机形成颗粒以 获得最终的干燥的颗粒组合物。
18.一种制备缓释组合物的方法，其包括如下步骤以合适的混合比例混合(a)如权利要求17制备的干燥的颗粒组合物，(b)权利要求17 中所提及的干燥的生药提取物和(c)缓释载体，如果必要，进一步向其中添加(d)药学上可 接受的添加剂，并配制成所需的缓释组合物。
全文摘要
本发明涉及一种用于阻止水分增加并控制释放的包含生药提取物的缓释制剂，具体地，该缓释制剂包含丹参、三七、龙脑等生药提取物和水不溶性大分子和/或缓释载体，其显示出24小时的药物常规释放效果，能够快速到达初始治疗区域并保持治疗区域内的药物浓度在血液中持续24小时。
文档编号A61P17/16GK101896168SQ200980000479
公开日2010年11月24日 申请日期2009年6月16日 优先权日2008年6月17日
发明者具教哲, 吉希株, 李正植, 郑善花, 郑济教, 金智恩 申请人:法马佩克斯有限公司