用于预防心血管疾病的胶囊的制作方法

专利名称：用于预防心血管疾病的胶囊的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于在高危患者中预防心血管疾病的药学组合物。更具体地，本发 明涉及胶囊，其包含下述物质的组合乙酰水杨酸，3-羟基-3-甲基戊二酸单酰-辅酶 A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂，选自辛伐他汀化合物和普伐他汀化合物，和血管紧张素转化 酶(ACE)的抑制剂，选自赖诺普利化合物、雷米普利化合物和培哚普利化合物。
现有技术心血管疾病是发达国家中死亡率和发病率的主要原因并且其正在成为世界上死 亡率和发病率的主要原因。尽管熟知心血管风险因素，其控制却不尽人意，即使在最发达的 国家中也是如此。进食习惯和生活方式的变化无疑会降低心血管风险。不过并未进行足够 的工作来确认进行这些生活方式变化最有效率的和成本有效的方式。另一方面，心血管疾 病的治疗和预防是昂贵的并且其成本还在增加中。熟知对规定和自己给药治疗的低依从性是治疗慢性疾病比如心血管疾病中的重 大问题。对慢性治疗的依从在发达国家中估计为50%。对治疗的不良依从的影响对个人和 对社会都很重要。对于患者，治疗的有益效果减少，产生下治疗(infra-treatment)并且使 得临床医师评价治疗有效性并确定对所述治疗的最佳剂量更加困难。对于社会，不良依从 性导致生产化学垃圾，这使得健康成本和自行用药增加。计量给药复杂性和不利效果是最影响处方依从性的与药物有关的因素。计量给药 复杂性和不利效果都随着针对待治疗疾病采用多种疗法或在相同患者治疗多于一种疾病 快速地增加，这导致对用药的更低依从性。在此情况下，Wald和 Law (Br. Med. J. 326，No. 7404，1419-23，2003)定义术语“多效 药片(polypill) ”指用于单日摄取的药物比如抑制素，抗_高血压剂，阿司匹林和维生素比 如叶酸的组合。术语抑制素包括3-羟基-3-甲基戊二酸单酰-辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑 制性化合物。阿司匹林的化学名是乙酰水杨酸。这些作者推荐使用多效药片作为一种途径 以实现具有最小不利效果的预防心血管疾病的重要效果，所述效果基于用随机短期临床研 究进行的元分析来确定。含有用于减少心血管风险因素的数种有效成分的多效药片的策略 因此将预防心脏病发作和中风的高发生率。作为结论他们声称多效药片策略将是安全的并 且与任意其它介入方法相比其广泛应用将在西方国家的心血管疾病预防中产生更大的影 响，并且他们估计多效药片分别可以降低冠状疾病和猝发的发生率多至88和80%。作者分析了最合适多效药片摄取的患者。候选人是罹患急性冠脉综合征或大脑缺 血发作的患者，患有稳定慢性绞痛、暂时缺血发作和糖尿病的患者。在未患在前疾病的群体 中，最具决定性的因素是年龄，因为96%的急性冠脉综合征或猝发引起的死亡发生在55岁 以上的人群中，而对55岁以上人群的预防治疗将预防几乎所有这些死亡。也即，最佳策略 将是治疗患缺血疾病的所有患者和55岁以上的所有人群。已公开了数种关于用于心血管用途的多效药片的专利。专利申请US2004219208涉及持续释放医药产品，其包含血管紧张素II拮抗药与一种或多种药物的组合，所述药物选自用于高血压的化合物，低血糖药物，脂质减少剂，抗 血栓药，用于绝经的产品和抑制细胞的药物。专利US6576256涉及下述物质的组合血胆固醇过少药比如HMG-CoA还原酶抑制 剂，肾素-血管紧张素系统抑制剂，比如ACE抑制剂，阿司匹林和至少一种选自维生素B6、维 生素B12和叶酸的维生素。专利申请W003/020243涉及下述物质的组合脂质减少剂，肾素-血管紧张素系统 抑制剂和阿司匹林，和任选地至少一种选自维生素B6、维生素B12和叶酸的维生素。专利申请W02004/080488涉及下述物质的组合乙酰水杨酸，HMG-CoA还原酶抑制 剂和抗高血压药物质，选自钙拮抗药，ACE抑制剂，血管紧张素II拮抗药和利尿药。专利申请W02005/011586涉及下述物质的组合β -肾上腺素能受体拮抗药或利 尿药，或二者兼有，血胆固醇过少药比如HMG-CoA还原酶抑制剂，肾素-血管紧张素系统抑 制剂比如ACE抑制剂，和阿司匹林。专利申请W02005/025673涉及下述物质的组合双胍类的低血糖剂比如二甲双 胍，脂质减少剂，选自HMG-CoA还原酶抑制剂、胆汁酸螯合剂、普罗布考和神经纤维酸化合 物，和抗高血压药，选自肾素-血管紧张素系统抑制剂，其还可以选自ACE抑制剂，血管紧张 素II拮抗药和肾素抑制剂，阻滞剂，利尿药和钙通道拮抗药。本发明还涉及其它任选 成分比如水杨酸酯类的血小板抗聚集剂，尤其如乙酰水杨酸，和各种维生素衍生物。专利申请W02006/020522涉及各种在数种急症尤其是心血管症状开始时给予的 组合。这些组合尤其指下述物质的组合阿司匹林和抑制素，其还包含ACE抑制剂以及其它 所选化合物。专利申请W02006/135415涵盖微乳液中的纳米颗粒，其中待组合药物可以是阿司 匹林，普利醇，阿替洛尔，美塔普罗醇(metaprolol)，纳多洛尔，普萘洛尔，地尔硫胃，硝苯 地平，维拉帕米，卡托普利，依那普利，赖诺普利，氯沙坦，氯沙坦与氢氯噻嗪的组合，奥美沙 坦，洛伐他汀，普伐他汀，辛伐他汀，阿托伐他汀，胆汁酸螯合剂，消胆胺，考亚替泊，吉非贝 齐，氯贝特，普罗布考，消炎药和抗生素，一般而言。该组合物可以还包括营养添加物，选自 胆碱，叶酸，维生素B6，维生素B12，烟酸，与烟酸组合的铬，维生素C，维生素E，辅酶QlO和 ω-3油或其组合。专利CN1785196涉及阿司匹林，叶酸，辛伐他汀和雷米普利的组合。专利申请US2006177504涉及一种或多种消炎药试剂和一种或多种用于预防猝发 和心血管障碍的医药产品的组合，比如阿司匹林，氯吡格雷，噻氯匹定，双嘧达莫与阿司匹 林的组合，双嘧达莫，西洛他唑，己酮可可碱，HMG-CoA还原酶抑制剂，ACE抑制剂，血管紧 张素受体阻滞剂，钙通道阻滞剂以及血管舒张药，抗高血压药，血小板抗聚集剂和口服抗凝 剂，一般而言。专利申请W02006/105806涉及包含下述物质的组合物抑制素，抑制血管紧张素 产生或活性的化合物，消炎药和至少一种抗氧化剂。所述抑制素能够选自洛伐他汀，辛伐他 汀，普伐他汀和氟伐他汀，所述抑制血管紧张素产生或其活性的化合物能够选自血管紧张 素II拮抗药和ACE抑制剂，比如缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、群多普利、培哚普利或雷米普 利，所述消炎药优选是乙酰水杨酸和所述抗氧化剂是选自维生素Α、维生素C和维生素E的 维生素。
专利申请W02007/011524涉及提出包含为双胍衍生物的低血糖剂，优选二甲双 胍，脂质减少剂，优选辛伐他汀，抗高血压药，优选赖诺普利，和阿司匹林的医药产品的日摄 取，使得活性成分在相同泡罩中分开存在。关于新二氢嘧啶的专利申请W02007/027454涉及其与抗血小板剂、ACE抑制剂和 脂质减少剂以及其它类别的药学物质的组合。抗血小板剂中提及阿司匹林，ACE抑制剂中 提及雷米普利和赖诺普利，而脂质减少剂中提及辛伐他汀和普伐他汀。专利申请US2007116756涉及在单次计量给药形式中包含治疗量血胆固醇过少试 剂，肾素_血管紧张素系统抑制剂，利尿药，阿司匹林和任选地至少一种β -肾上腺素能受 体阻滞剂的组合物，以及其制备、使用和治疗患有心血管疾病的患者的方法。专利申请W02007/092270涉及抗血小板试剂，β _肾上腺素能受体阻滞剂， RAAS (肾素-血管紧张素_醛固酮系统)抑制剂和/或胆固醇调剂剂的组合或组合治疗，其 中在可能的抗血小板剂中提及阿司匹林而在胆固醇调剂剂中提及抑制素。RAAS抑制剂是 选自ACE抑制剂，血管紧张素II拮抗药和/或醛固酮阻滞剂(螺内酯，依普利酮或其衍生 物)的化合物。上述组合或组合治疗声称可降低冠状动脉病引起的死亡率或发病率。专利CN101024082涉及用于心脑疾病预防和治疗中的各种配制剂，包含性激素， 脂质减少剂，抗-高血压剂，低血糖剂和抗凝剂。在脂质减少剂中能够找出抑制素，在抗高 血压药中能够找出ACE抑制剂而在抗凝剂中能够找出阿司匹林。US 2003/0049314涉及口服剂型，其含有下述物质的组合治疗上有效的单元剂 量的降胆固醇试剂，治疗上有效的单元剂量的肾素-血管紧张素系统抑制剂，治疗上有效 的单元剂量的阿司匹林和药学上可接受的载体。印度Torrent Pharma已商业化CVpill，也即第一种心血管多效药片。Cvpill的形 式为含有胶囊和片剂的单个药盒。胶囊含有IOmg阿托伐他汀粉末，5mg雷米普利粉末和用 肠包衣配制的75mg阿司匹林药片。片剂含有配制用于延迟释放的美托洛尔琥珀酸盐50mg。 胶囊和片剂同时服用，一次每日。专利IN2003MU00153涉及组合包装(combipack)，其可以包含a)抑制素和阿司匹 林，b)抑制素、阿司匹林和β -阻滞剂，c)抑制素、阿司匹林、β -阻滞剂和ACE抑制剂，和 d)抑制素、阿司匹林、β -阻滞剂和血管紧张素II拮抗药。在全部情况下，各成分单独包装 与相应泡罩中。目前医学人群指出需要获得乙酰水杨酸，血胆固醇过少试剂，优选HMG-CoA 还原酶抑制剂，和抗高血压药，优选ACE抑制剂的组合以用来预防高风险群体中的心 血管事件，所述组合在单独剂型中包含最佳剂量的三种活性成分(Schieffer B等 人，Role of 3-hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A reductase inhibitors， angiοtens in—convertingenzyme inhibitors，cyclooxygenase-2 inhibitors， and aspirin in anti-inflammatory and immunomodulatory treatment of cardiovasculardiseases. Am J Cardiol.2003 年 6 月 19 日；91(12A) 12H-18H. review ； Takeda T等人，Relationship between effects of statins，aspirin andangiotensin II modulators on high-sensitive C-reactive protein levels· Atherosclerosis· 2003 年 7 月；169(1) 155-8 ；Hippisley-Cox .丁 等人，Effect of combinations of drugs on all cause mortality in patients withischaemic heart disease :nested case-controlanalysis. BMJ. 2005 年 5 月 7 日；330 (7499) 1059-63 :Kulkarni SP 等人,Long-term adherence withcardiovascular drug regimens. Am Heart J.2006 年 1 月；151(1) 185-91 ;Gaziano TA 等 人,Cardiovascular disease prevention with amultidrug regimen in the developing world -.a cost-effectiveness analysis. Lancet. 2006 年 8 月 19 日；368 (9536) 679~86. Review 和 ChoudhryNK 等人,Should patients receive secondary prevention medications forfree after a myocardial infarction ？ An economic analysis. Health Aff (Millwood) · 2007 —到二月；26(1) 186-94)。特别地，高 危群体理解为55岁以上的人员，具有以下疾病背景的患者心绞痛，猝发，动脉硬化，间歇 性跛行，糖尿病，冠状疾病，外周血管病，改变的血小板功能，血液透析，血胆固醇过多，高血 压，心肌梗死，充血性心力衰竭，缺血，肾病，心脏停搏或再狭窄，吸烟者，肥胖人士和久坐人 士。尽管事实上全部现有技术发明都要求保护乙酰水杨酸，HMG-CoA还原酶抑制剂和 ACE抑制剂的某些组合，但是仅专利申请W02004/080488描述了不含其它成分的三种活性 成分的组合的特定实例。其中，实施例18描述含有IOOmg阿司匹林，IOmg辛伐他汀和20mg 赖诺普利的片剂形式组合，类似地，实施例19描述含有IOOmg阿司匹林，40mg辛伐他汀和 8mg培哚普利的同为片剂形式的另一组合物。然而，所述实施例的描述很简单并且未能充分 描述以使得其能够实施。另一方面，取决于每位患者的情况，医学人群需要能够获得广范围的可能多效药 片以根据每位患者从中选择。这是导致这些疗法的实施减缓的主要障碍之一，原因是常常 难以找到可根据个体患者的需要调节其定量成分的组合。鉴于社会敏感性总体上要求个人 化与日俱增的疗法，这种情况变得日渐急迫。然而，试图将前述发明付诸实践的任意现有药学技术都面临如下障碍不易进行 成分的剂量变化，当在生产工序中将定量变化引入配方时这带来额外成本和延误。因此，一方面需要向社会和医学人群提供固定剂量的都存在于相同剂型中的乙酰 水杨酸、HMG-CoA还原酶抑制剂和ACE抑制剂的组合，但是所述固定剂量可以反过来根据每 位患者或群体亚组的个人特点来方便地定制。上述要求提出剂型尺寸问题以及不同成分间 的相容性问题，它们必须加以解决。
发明概要鉴于此，本发明提供新的胶囊形式的组合物，其包含可变数量的乙酰水杨酸片剂， 可变数量的HMG-CoA还原酶抑制剂片剂和可变数量的ACE抑制剂片剂，其中各活性成分的 片剂数量能够按照其意图针对的个体患者或群体亚组的特点来定制。对于本发明，从HMG-CoA还原酶抑制剂中选出辛伐他汀和普伐他汀，因为它们属 于血胆固醇过多治疗中开处方最为广泛的那些。就其而言，由于其在水中的溶解度，用作钠 盐的普伐他汀在配制方面是极度有利的。类似地，赖诺普利，雷米普利和培哚普利属于高血 压治疗中开处方最为广泛的ACE抑制剂。从药物技术角度来说赖诺普利相比同类其它化合 物具有优势，因为它可以以含更少杂质的形式获得并且用作二水合物，其是水溶性最好的 该类化合物之一。类似地，用作特丁胺盐的培哚普利也可良好地溶于水中，这引起更加方便 的吸收。
附图简述

图1显示代表本发明对象的胶囊，其包括1个包含IOOmg乙酰水杨酸(A)的包衣 片齐U，2个各包含20mg辛伐他汀⑶的包衣片剂和1个包含2. 5mg雷米普利(R)的包衣片 剂。发明详述本发明涉及制备用于预防心血管疾病的治疗组合，其包含固定剂量的乙酰水杨 酸、HMG-CoA还原酶抑制剂和ACE抑制剂，该固定剂量可以根据个体患者或某些群体亚组的 所需剂量来调整。另外，本发明组合物具有胶囊具备的防止活性成分被光降解的优势。活性成分还 作为包衣片剂存在的事实增加了该优势，这还防止不同成分间不相容。基于片剂总重量，包 衣比例通常为1-12% /^，优选2-6% /^。所述包衣包含成膜试剂，比如成膜聚合物，例如 部分水解的聚乙烯醇，羟丙基甲基纤维素，等。所述包衣可以包含其它常规赋形剂。在调查过程中发现由于水分存在导致乙酰水杨酸降解为水杨酸。在ACE抑制剂片 剂表面发生随后的乙酰水杨酸升华，这引起它的化学降解。发现部分水解的聚乙烯醇包衣 薄膜(Opadry AMB , Colorcon)由于其水分屏障特性可用于保护乙酰水杨酸和ACE抑制剂 片剂。可以用有色薄膜包衣本发明中的HMG-CoA还原酶抑制剂片剂以遮盖深色外观，所述 有色薄膜是比如包含羟丙基甲基纤维素的薄膜(OpadryOrange ，Colorcon)。Opadry AMB 包衣还可以包含一种或多于一种色素。作为结果，本发明组合物安全、稳定且有效，并且它们尺寸较小，这使得它们可被 容易地吞咽。根据一种实施方式，它们以基本上即释的方式释放口服剂量。最后，毒理学安全的证据，不存在药效和药物动力学的相互作用，乙酰水杨酸以及 HMG-CoA还原酶抑制剂比如辛伐他汀和普伐他汀以及ACE抑制剂比如赖诺普利、培哚普利 和雷米普利的组合治疗的益处，和可能的副作用是可预见的、不严重的并且能够不对患者 造成重大风险地进行临床控制，都确立这样的结论本发明组合产生创新性的、安全和有效 的治疗。辛伐他汀化学上对应(4R，6R)_6-[2_[ (1S，2S，6R，8S，8aR) _1，2，6，7，8，8a_ 六 氢-8-羟基-2，6-二甲基-1-萘基]乙基]四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮与2，2-二甲 基丁酸形成的8-酯(WHO)。普伐他汀化学上对应(3R，5R)-7-{(lS，2S，6S，8S，8aR)-l，2， 6，7，8，8a-六氢-6-羟基-2-甲基_8_[ (S) -2-甲基丁酰氧基]萘基} _3，5- 二氢庚酸 (WHO)。赖诺普利化学上对应1- [N2- [ (S) -1-羧基-3-苯基丙基]-L-赖氨酰基]-L-脯氨酸 (WHO)。雷米普利化学上对应(23，3必，6必)-1-[(幻4-[(幻-1-羧基-3-苯基丙基]丙氨酰 基]八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸的1-乙基酯(OMS)。培哚普利化学上对应(2S，3aS, 7必)-1-[(幻4-[(幻-1-羧基丁基]丙氨酰基]六氢-2-吲哚啉羧酸的1-乙基酯(OMS)。本发明涉及根据各患者或群体亚组的个人特点定制的用于预防心血管疾病的胶 囊，其特征在于它包含(i) a) w个包含40. 5mg乙酰水杨酸的包衣片剂和χ个包含81mg乙酰水杨酸的包衣 片剂，其中w是选自O和1的整数，而χ是选自O、1和2的整数，使得乙酰水杨酸的总量为 40. 5至162mg而w+x是1或2 ；或者b)y个包含50mg乙酰水杨酸的包衣片剂和ζ个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，其中y是选自0和1的整数，而ζ是选自0、1和2的整数，使得乙酰水杨酸的总量为50 至200mg而y+z是1或2 ；(ii) a) s个包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和t个包含40mg辛伐他汀的包衣片剂， 其中s是选自0、1和2的整数，而t是选自0、1和2的整数，使得辛伐他汀的总量为20至 80mg而s+t是1或2 ；或者b) u个包含20mg普伐他汀或其药学上可接受的盐的包衣片剂和ν个包含40mg普 伐他汀或其药学上可接受的盐的包衣片剂，其中u是选自0、1和2的整数，而ν是选自0、1 和2的整数，使得普伐他汀或其药学上可接受的盐的总量为20至SOmg而u+v是1或2 ；并 且(iii)a)p个包含5mg赖诺普利或其水合形式的包衣片剂，q个包含IOmg赖诺普利 或其水合形式的包衣片剂和r个包含20mg赖诺普利或其水合形式的包衣片剂，其中ρ是选 自0和1的整数，q是选自0和1的整数，r是选自0、1和2的整数，使得赖诺普利或其水合 形式的总量为5至40mg和p+q+r是1、2或3 ；或b)k个包含2. 5mg雷米普利的包衣片剂，m个包含5mg雷米普利的包衣片剂和η个 包含IOmg雷米普利的包衣片剂，其中k是选自0禾Π 1的整数，m是选自0禾Π 1的整数，η是 选自0、1和2的整数，使得雷米普利的总量为2. 5至20mg k+m+n是1、2或3 ；或者c)h个包含2mg培哚普利或其药学上可接受的盐的包衣片剂，i个包含4mg培哚普 利或其药学上可接受的盐的包衣片剂，和j个包含8mg培哚普利或其药学上可接受的盐的 包衣片剂，其中h是选自0和1的整数，i是选自0和1的整数，而j是选自0、1和2的整 数，使得培哚普利或其药学上可接受的盐的总量为2至16mg h+i+j是1、2或3 ；其中所述乙酰水杨酸片剂用包含部分水解的聚乙烯醇的薄膜来包衣；所述辛伐他汀片剂用包含羟丙基甲基纤维素的薄膜来包衣所述普伐他汀或药学上可接受的盐片剂用包含羟丙基甲基纤维素的薄膜来包衣所述赖诺普利或其水合形式片剂用包含部分水解的聚乙烯醇的薄膜来包衣；所述雷米普利片剂用包含部分水解的聚乙烯醇的薄膜来包衣；和所述培哚普利或药学上可接受的盐片剂用包含部分水解的聚乙烯醇的薄膜来包 衣。在普伐他汀的药学上可接受的盐中优选的是来自碱金属或碱土金属的那些。最优 选的盐是钠盐。赖诺普利通常作为二水合物存在，因此其是本发明中所用的优选形式。在培 哚普利的药学上可接受的盐中优选碱金属盐和烷基胺盐，最优选的是与叔丁胺形成的盐， 也称为特丁胺盐。按照具体实施方式
，全部片剂都具有未经改变的释放形式。如本文所用术语"未 经改变的释放"形式按理解定义为与活性成分的溶解和生物利用度特征有关，其中未对该 成分进行额外的特别意在使一般形式的成分的溶解或生物利用度特征发生改变的物理或 化学改变。还应理解未经改变的释放基本上是活性成分的立即释放。这还理解为传统或常 规释放形式，其中并未加入缓慢、延迟或拓展释放效果。立即释放意指片剂在体外和在胃或 上胃肠道中快速溶解。优选地，立即释放意指至少80%的活性成分在给药60分钟内、优选 30分钟内释放。试验方法为实施例6中提供的用于辛伐他汀或普伐他汀的溶解试验和实施例7中提供的用于ACE抑制剂的溶解试验。在本发明的优选实施方式中，胶囊的特征在于其包含(i)a) 一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂；或b) 一个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂；(ii)a)两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂；或b)两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂；和(iii)a) 一个包含5、10或20mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；或b) 一个包含2. 5、5或IOmg雷米普利的包衣片剂；或c) 一个包含2、4或8mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂。在本发明的优选实施方式中，所述胶囊的特征在于其包含(1) 一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片 剂和一个包含5mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；(2) 一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片 剂和一个包含IOmg赖诺普利二水合物的包衣片剂；(3) 一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片 剂和一个包含20mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；(4) 一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片 剂和一个包含2. 5mg雷米普利的包衣片剂；(5) 一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片 剂和一个包含5mg雷米普利的包衣片剂；(6) 一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片 剂和一个包含IOmg雷米普利的包衣片剂；(7) 一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片 剂和一个包含2mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；(8) 一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片 剂和一个包含4mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；(9) 一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片 剂和一个包含8mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；(10) 一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的 包衣片剂和一个包含5mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；(11) 一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的 包衣片剂和一个包含IOmg赖诺普利二水合物的包衣片剂；(12) 一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的 包衣片剂和一个包含20mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；(13) 一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的 包衣片剂和一个包含2. 5mg雷米普利的包衣片剂；(14) 一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的 包衣片剂和一个包含5mg雷米普利的包衣片剂；(15) 一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含IOmg雷米普利的包衣片剂；(16) 一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的 包衣片剂和一个包含2mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；(17) 一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的 包衣片剂和一个包含4mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；(18) 一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的 包衣片剂和一个包含8mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；(19) 一个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣 片剂和一个包含5mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；(20) 一个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣 片剂和一个包含IOmg赖诺普利二水合物的包衣片剂；(21) 一个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣 片剂和一个包含20mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；(22) 一个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣 片剂和一个包含2. 5mg雷米普利的包衣片剂；(23) 一个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣 片剂和一个包含5mg雷米普利的包衣片剂；(24) 一个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣 片剂和一个包含IOmg雷米普利的包衣片剂；(25) 一个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣 片剂和一个包含2mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；(26) 一个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣 片剂和一个包含4mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；(27) 一个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣 片剂和一个包含8mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；(28) 一个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的 包衣片剂和一个包含5mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；(29) 一个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的 包衣片剂和一个包含IOmg赖诺普利二水合物的包衣片剂；(30) 一个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的 包衣片剂和一个包含20mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；(31) 一个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的 包衣片剂和一个包含2. 5mg雷米普利的包衣片剂；(32) 一个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的 包衣片剂和一个包含5mg雷米普利的包衣片剂；(33) 一个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的 包衣片剂和一个包含IOmg雷米普利的包衣片剂；(34) 一个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的 包衣片剂和一个包含2mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；
(35) 一个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的 包衣片剂和一个包含4mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；和(36) 一个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的 包衣片剂和一个包含8mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂。在本发明随后的优选实施方式中，胶囊的特征在于它们由硬凝胶制得。在本发明其它随后的优选实施方式中，胶囊的特征在于它们由纤维素制得。按照具体实施方式
，胶囊或片剂不含有其它活性化合物，也即所述胶囊由成分i)、 ii)和iii)组成。在本发明的优选实施方式中，胶囊用于在高危群体中预防心血管疾病，优选在55 岁以上的人类受试者，患有下述疾病背景的患者心绞痛，猝发，动脉硬化，间歇性跛行，糖 尿病，冠状疾病，外周血管病，改变的血小板功能，血液透析，血胆固醇过多，高血压，心肌梗 死，充血性心力衰竭，缺血，肾病，心脏停搏或再狭窄，吸烟者，肥胖受试者和久坐受试者中。本发明的胶囊使得可以在医师指导下根据片剂/胶囊的最小数目和基于待治疗 的各患者或群体亚组的特征来方便地按等差级数进行剂量的等比变化。基于81mg的美国 标准(St. Jowph 81mg阿司匹林·⑧)和IOOmg的国际标准来确定乙酰水杨酸剂量。可能剂 量的等比变化示于表1中。表1.计量给药的等比变化
权利要求
一种胶囊，其包含(i)a)w个包含40.5mg乙酰水杨酸的包衣片剂和x个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，其中w是选自0和1的整数，而x是选自0、1和2的整数，使得乙酰水杨酸的总量为40.5至162mg而w+x是1或2；或者b)y个包含50mg乙酰水杨酸的包衣片剂和z个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，其中y是选自0和1的整数，而z是选自0、1和2的整数，使得乙酰水杨酸的总量为50至200mg而y+z是1或2；(ii)a)s个包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和t个包含40mg辛伐他汀的包衣片剂，其中s是选自0、1和2的整数，而t是选自0、1和2的整数，使得辛伐他汀的总量为20至80mg而s+t是1或2；或者b)u个包含20mg普伐他汀或其药学上可接受的盐的包衣片剂和v个包含40mg普伐他汀或其药学上可接受的盐的包衣片剂，其中u是选自0、1和2的整数，而v是选自0、1和2的整数，使得普伐他汀或其药学上可接受的盐的总量为20至80mg而u+v是1或2；和(iii)a)p个包含5mg赖诺普利或其水合形式的包衣片剂，q个包含10mg赖诺普利或其水合形式的包衣片剂和r个包含20mg赖诺普利或其水合形式的包衣片剂，其中p是选自0和1的整数，q是选自0和1的整数，而r是选自0、1和2的整数，使得赖诺普利或其水合形式的总量为5至40mg而p+q+r是1、2或3；或者b)k个包含2.5mg雷米普利的包衣片剂，m个包含5mg雷米普利的包衣片剂和n个包含10mg雷米普利的包衣片剂，其中k是选自0和1的整数，m是选自0和1的整数，而n是选自0、1和2的整数，使得雷米普利的总量为2.5至20mg而k+m+n是1、2或3；或者c)h个包含2mg培哚普利或其药学上可接受的盐的包衣片剂，i个包含4mg培哚普利或其药学上可接受的盐的包衣片剂，和j个包含8mg培哚普利或其药学上可接受的盐的包衣片剂，其中h是选自0和1的整数，i是选自0和1的整数，而j是选自0、1和2的整数，使得培哚普利或其药学上可接受的盐的总量为2至16mg而h+i+j是1、2或3；其中所述乙酰水杨酸片剂用包含部分水解的聚乙烯醇的薄膜来包衣；所述辛伐他汀片剂用包含羟丙基甲基纤维素的薄膜来包衣所述普伐他汀或药学上可接受的盐片剂用包含羟丙基甲基纤维素的薄膜来包衣所述赖诺普利或其水合形式片剂用包含部分水解的聚乙烯醇的薄膜来包衣；所述雷米普利片剂用包含部分水解的聚乙烯醇的薄膜来包衣；和所述培哚普利或药学上可接受的盐片剂用包含部分水解的聚乙烯醇的薄膜来包衣。
2.根据权利要求1的胶囊，其包含(i)a)一个包含Slmg乙酰水杨酸的包衣片剂；或者 b) 一个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂；(ii)a)两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂；或者 b)两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂；和(iii)a) —个包含5、10或20mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；或者b)一个包含2. 5、5或IOmg雷米普利的包衣片剂；或者c)一个包含2、4或8mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂。
3.根据权利要求2的胶囊，其包含选自下述的组合(1)一个包含Slmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和 一个包含5mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；(2)—个包含Slmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和 一个包含IOmg赖诺普利二水合物的包衣片剂；(3)—个包含Slmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和 一个包含20mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；(4)一个包含8Img乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和 一个包含2. 5mg雷米普利的包衣片剂；(5)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和 一个包含5mg雷米普利的包衣片剂；(6)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和 一个包含IOmg雷米普利的包衣片剂；(7)—个包含Slmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和 一个包含2mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；(8)一个包含8Img乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和 一个包含4mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；(9)一个包含8Img乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和 一个包含8mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；(10)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣 片剂和一个包含5mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；(11)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣 片剂和一个包含IOmg赖诺普利二水合物的包衣片剂；(12)—个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣 片剂和一个包含20mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；(13)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣 片剂和一个包含2. 5mg雷米普利的包衣片剂；(14)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣 片剂和一个包含5mg雷米普利的包衣片剂；(15)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣 片剂和一个包含IOmg雷米普利的包衣片剂；(16)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣 片剂和一个包含2mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；(17)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣 片剂和一个包含4mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；(18)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣 片剂和一个包含8mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；(19)一个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂 和一个包含5mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；(20)—个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂 和一个包含IOmg赖诺普利二水合物的包衣片剂；(21)—个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂 和一个包含20mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；(22)—个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂 和一个包含2. 5mg雷米普利的包衣片剂；(23)—个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂 和一个包含5mg雷米普利的包衣片剂；(24)—个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂 和一个包含IOmg雷米普利的包衣片剂；(25)—个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂 和一个包含2mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；(26)—个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂 和一个包含4mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；(27)—个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂 和一个包含8mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；(28)—个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣 片剂和一个包含5mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；(29)—个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣 片剂和一个包含IOmg赖诺普利二水合物的包衣片剂；(30)一个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣 片剂和一个包含20mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；(31)一个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣 片剂和一个包含2. 5mg雷米普利的包衣片剂；(32)一个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣 片剂和一个包含5mg雷米普利的包衣片剂；(33)一个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣 片剂和一个包含IOmg雷米普利的包衣片剂；(34)一个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣 片剂和一个包含2mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；(35)一个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣 片剂和一个包含4mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；以及(36)一个包含IOOmg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣 片剂和一个包含8mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂。
4.根据权利要求1、2或3的胶囊，其中所述胶囊由硬凝胶制得。
5.根据权利要求1、2或3的胶囊，其中所述胶囊由纤维素制得。
6.根据权利要求1至5中任一项的胶囊，其中全部片剂都具有未经改变的释放特征。
7.根据权利要求1至6中任一项的胶囊在制备用于在高危群体中预防心血管疾病的药 物中的用途。
8.根据权利要求7的用途，其中高危群体是55岁以上的人，患有下列疾病背景的患者 心绞痛、猝发、动脉硬化、间歇性跛行、糖尿病、冠状疾病、外周血管病、改变的血小板功能、 血液透析、血胆固醇过多、高血压、心肌梗死、充血性心力衰竭、缺血、肾病、心脏停搏或再狭 窄，吸烟者，肥胖人士和久坐人士。
全文摘要
本发明涉及用于预防心血管疾病的胶囊，其包含乙酰水杨酸的包衣片剂，辛伐他汀或普伐他汀的包衣片剂，以及赖诺普利、雷米普利或培哚普利的包衣片剂。该胶囊用于在高危群体中预防心血管疾病。
文档编号A61K9/48GK101980701SQ200980111323
公开日2011年2月23日 申请日期2009年3月25日 优先权日2008年3月28日
发明者A·欧里奥尔斯, M·拉伽, M·格雷罗, P·马丁 申请人:菲尔若国际公司;国家心血管研究基金会卡洛斯三世