专利名称：预防和治疗心血管疾病的新型喹啉化合物，以及含有蜈蚣提取物或从提取物中分离的化 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于预防和治疗心血管疾病的新型喹啉化合物和组合物，该组合物含有蜈蚣提取物或从提取物中分离的化合物。
背景技术：
最近，随着成人病的增加，包括动脉粥状硬化的血管疾病也在增加。动脉粥状硬化是血管疾病的代表性病症之一，是动脉发生硬化，与脂质代谢有关，可归咎于各种环境因素，如饮食习惯，吸烟，缺少运动等，多发于大脑动脉或冠状动脉，可进一步发展为循环系统疾病，如心脏病和脑血管病。例如，脑动脉粥状硬化的症状为头疼，眩晕或心理失调，可能进一步发展为脑软化；冠状动脉粥状硬化引起心脏疼痛和心律不齐，可能引发心绞痛和心肌梗塞。动脉粥状硬化还可能引起高血压，心脏病和中风等，因此，动脉粥状硬化相关疾病已经成为现代社会50-60岁男性的首要死亡原因之一。原发性动脉粥状硬化可大致描述为“损伤-应激假说”，包括对血管壁受损处慢性炎症的解释(New Engl. J. Med. 1999, 340, 115-126)，即内环境失稳和血管内皮细胞失效，其由基因变异，过氧化，高血压，糖尿病，血浆高半胱氨酸含量增加和/或微生物感染引起，可导致动脉硬化。更确切的说，由于上述原因，低密度脂蛋白(LDL)通过氧化、糖基化、整合、结合糖蛋白等方式，转化为高度变性的LDL(HM-LDL)，导致血管内皮细胞和平滑肌的刺激和损伤。同时，血管细胞粘附分子-I (VCAM-I)的表达，以及内皮细胞内的炎症细胞的炎症介质的释放加剧，由此LDL流入并积聚在内皮细胞，积聚的LDL和氧化的HM-LDL加速了诸如巨噬细胞和T-淋巴细胞的免疫细胞的流入和活化，导致损伤处的连续炎症反应。然后，流入的巨噬细胞或淋巴细胞释放水解酶、炎症介质和生长因子，伤害损伤处，随后，单核细胞流入，平滑肌细胞迁移、分化，在坏死损伤区形成纤维损伤。通过以上重复过程，损伤发展为具有复杂结构的纤维斑块，其中含有HM-LDL的坏死组织被纤维覆盖。巨噬细胞的基质金属蛋白酶分泌作用和新血管形成作用弱化纤维斑块，斑块破裂，使血液成分向组织因子暴露，引起凝固，血小板汇集,形成血栓。血栓和动脉硬化引起包括血管功能不全的心血管疾病。
LDL氧化被认为是包括动脉粥状硬化的动脉硬化的最首要的原因(Circulation,1995，91，2488-2496;Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.，1997，17，3338-3346)，发生在活体内或活体外的氧化应激将LDL转化为氧化-LDL，单核细胞附着在已经被氧化-LDL和炎症细胞因子表达细胞粘附分子的内皮细胞上，附着的单核细胞迁移至上皮下间隙，分化为巨噬细胞，通过清道夫受体摄入的氧化LDL细胞引起泡沫细胞，结果引起脂肪纹的产生，月旨肪纹是动脉粥状硬化的原发性损伤。动脉粥状硬化的原发性损伤的特征是动脉内皮细胞产生的粘附分子VCAM-1，ICAM-I (细胞内粘附分子-I)和MCP-I (单核细胞化学引诱蛋白_1)的表达，粘附分子的表达是通过NF- K B (核因子-K B)，一种转录因子诱发的，NF- K B也引起斑块形成和血管破裂，NF-K B被包括活性氧簇(ROS)和细胞因子的各种因子激活，为一种杂二聚体，由包含在细胞中、作为转录因子调节多类型靶基因的P50和p65组成，激活的NF-k B连接在特定启动基因上，调节各种炎症因子，如IL-1，VCAM-1，ICAM-I和其它参与动脉粥状硬化过程的因子的表达。据报道，抗氧化剂和自由基清除剂抑制NF- K B的活性，因此，预计抗氧化剂抑制 LDL的氧化和粘附分子的表达，降低NF- K B活性，从而阻止活体中的动脉粥状硬化，为确认此预计，进行了研究(Korean Patent Publication No. 2003-0014155),而且研究发现一种LDL过氧化形成因子以及从高脂血症和动脉粥状硬化病人体内清除此因子(Curr.Atheroscler. Res. , 2000, 2, 363-372)。细胞因子参与各种生理和病理过程，特别是在免疫反应，炎症，组织重组和种质遗传中起重要作用(Akoum et al. , Hum. Reprod. 11:2269-2275, 1996; Inadera etal., Endocrinology 141:50-59，2000;Xuet al. , Life Sci.64:2451-2462，1999)，在多种细胞因子中，IL-I a，IL-I ^，IL-6, TNFa ,和IFN Y深度参与感染和组织损伤(Akoum et al. , Hum. Reprod. 11:2269-2275, 1996;Danforth and Sgagias,J.Endocrinol. 138 : 517-528，1993 ; Deshpande et al. , Am. J. Reprod. Immunol. 38 : 46-5, 1997),这些细胞因子作为细胞内热源，通常被称做炎症细胞因子(Angele et al.，J.PhysiO I 277 : C35-42, 1999 ; Bradley and Timothy,Environ. Toxicol, andChem. 17:3-14，1998;D' Agostino et al. , Ann. N. Y. Acad. Sci. 876:426-429, 1999;Galienand Garcia, Nucleic Acids Res. 25:2424-2429，1997)。一氧化氮(NO)是免疫系统中炎症细胞因子的产物之一，NO通常由乳房(mammaria)分泌，在血管紧张度调节，血小板作用，神经传递和宿主防御机制中起重要作用(Zancan et al. , EndocrinologyHO: 2004-2009, 1999) 一般，只有少量 NO 由某些细胞(内皮细胞，神经元)产生，但Ca+-独立NO合酶是由在多种细胞，如巨噬细胞，中性粒细胞，Kupffer 细胞,干细胞中的脂多糖(LPS))诱发(Marietta et al. , Biochemistry, 27:8706-8711，1988;McCall et al., Br.J.Pharmacol. , 102:234-238, 1991;Curran et al. , J.Exp. Med.，170:1769-1774, 1989)。特别是，在巨噬细胞中检测到显著量的诱生一氧化氮合酶(iNOS)(Hiki et al. , Jpn. J. Pharmacol. , 56:217-220, 1992;Lowenstein et al. , Proc.Natl. Acad. Sci. USA 90:9730-9734，1993)。巨噬细胞是非常重要的因子，其通过吞噬各种癌细胞或微生物或抑制其在异物激活后的增殖，在宿主防御机制起重要作用。据报道，NO参与巨噬细胞的细胞溶解(Hibbs et al.，Science, 235，473-476，1987)，当巨噬细胞被细胞因子例如 IL-1 a 或LPS激活，它们引起iNOS的表达，然后iNOS催化NO从左型精氨酸(L-arginine)和氧分子中合成(Palmer et al. , Nature 333:664-666，1988;Karupiah et al. , Science261:1445-1448，1993;Kleemann et al. , FEBS Lett. 328:9-12, 1993;ffong et al. , Adv.Pharmacol. 34:155-170，1995)。巨卩遼细胞还通过抗原呈递(antigen-presenting)和产生诸如IL-Ia的细胞因子，促进T-细胞免疫反应，除正常免疫反应外，iNOS和IL-Ia过度表达将诱发炎性反应，说明基因表达的调节是控制免疫或炎性反应的关键因素(Wong et al. , Adv. Pharmacol. 34:155-170, 1995;Evans, Agents Actions Suppl.47:107-116，1995;Vane et al. , 1994;Moilanen et aI. , Am.J.Pathol. 150:881-887，1995)。炎症细胞因子对基因表达的调节，很大程度上是在基因转录阶段进行的，特别是，诸如转录因子的脱氧核糖结合蛋白(DNA-binding protein)识别启动因子、基因的增强子元件并与之相互作用，调节表达(Nill et al. , J. Immunol. 154:68-79，1995)。众所周知，四种转录因子CREB，AP-1，NF-IL6和NF-kB参与炎症细胞因子的转录调节(Cippitelli etal. , J. Biol. Chem. 270:12548-12556，1995;Dendorfer, Organs 20:437-44，1996;Geist et al. , Am. J. Reapir Cell. Mol. Biol. 16: 31-37, 1997 ; Shenkar and Abraham, Am. J. ReapirCell. Mol. Biol. 14:198-206，1996;Xie et al.，J. Biol. Chem. 269:4705-4708，1994)，尤其公知的是iNOS和IL-I a通过NF- K B的活性程度调节(Xie et al.，J. Biol.Chem. 269:4705-4708，1994)。另一个冠心病的相关原因是高血胆固醇，因此，重要的是通过降低胆固醇和脂质摄入量的饮食治疗，或通过抑制脂质代谢相关酶抑制胆固醇吸收，降低血液胆固醇水平。最后，进行了对负责胆固醇脂化的酶酰基辅酶A(acyl-CoA):胆固醇酰基转移酶(ACAT)的研究。ACAT大部分作用于肠道、肝脏和血管壁细胞。首先，ACAT酯化肝脏中的胆固醇，促进其吸收；其次，吸收的或由体内合成的胆固醇，以一种肝脏中的载体，极低密度脂蛋白(VLDL)积累，然后通过血管迁移到各个器官；同时，通过胆固醇的酯化，即胆固醇转化为胆固醇酯，胆固醇在载体中的积累成为可能；再次，ACAT将动脉血管壁形成细胞中的胆固醇转化为胆固醇酯，促进细胞内胆固醇的积累，这是动脉粥状硬化的直接原因。通过激活ACAT，泡沫细胞容易含有高含量的胆固醇转化的胆固醇酯，因此，泡沫细胞在巨噬细胞和平滑肌细胞的形成，对临床和实验非常重要。血管壁中泡沫细胞的增殖与ACAT的活化密切相关，使ACAT抑制剂成为有效抗-动脉粥状硬化药剂 的有前途的备选药物。因此，期望ACAT抑制剂首先通过抑制肠道内胆固醇的吸收，降低胆固醇水平，其次通过抑制迁移自肝脏、血液中的胆固醇的释放，降低血液胆固醇水平，然后通过防止血管壁的胆固醇积累，直接预防动脉粥状硬化。目前已知的ACAT抑制剂是小鼠肝脏微粒体或巨噬细胞(J774)的抑制剂。目前发现的人类ACAT可看成两种亚型ACAT-1 (50kDa)和ACAT-2 (46kDa)，ACAT-I主要存在于肝脏的KupfTer细胞、肾上腺皮层细胞、巨噬细胞和肾脏中；而ACAT-2主要位于肝细胞和肠道粘膜细胞中(RudeI, L. L. et al.，Curr. Opin. Lipidol. 12，121-127，2001)，人类 ACAT 抑制剂可抑制来自食物的胆固醇的吸收和胆固醇酯在血管壁的累积，使其成为血胆固醇过多的预防和治疗药剂的成功候选药物(Buhman, K. K. et al. , Nature Med. 6, 1341-1347，2000)。近期，高脂血症的治疗剂，如丙丁酚(probucol)，N，N' -二氨基联苯(N, N' -Diphenylenediamine), 丁轻基茴香醚(butylated hydroxy an iso I (BHA))和丁轻甲苯(butylated hydroxy toluene (BHT)),苯酌■合成抗氧化剂(phenol syntheticantioxidants)都有优良的抗氧化活性，因此可降低LDL胆固醇的水平，阻止氧化和降低损伤发展，但有副作用。为无副作用地预防此类疾病，人们努力通过抑制胆固醇的吸收和合成，降低LDL水平(Principles in Biochemistry, lipid biosynthesis, 770-817，3rd Edition, 2000Worth Publishers, New York; Steinberg, N. Engl. J. Med. , 1989, 320, 915-924),因此，LDL-抗氧化剂和降脂剂的联合用药的可能性已经成为治疗高血脂症或动脉粥状硬化病人的主要关注点。蜈蚁被用作药用动物，分离和纯化来自大蜈蚁(Scolopendra subspinipesmultilans)的血栓溶解酶的方法已经在韩国专利124438中描述，从蜈蚣中分离 的化合物是 3，8_ 二轻基喹啉(3，8-di hydroxyquinoline) [Moon, et al. , J. Nat.Prod. 59:777-779，1996]，2-羟基-7-[ (4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基]-3-甲氧基-8-喹啉硫酸盐(酯)(2_hydroxy-7-[ (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) methyl]-3_methoxy-8-quinolyl sulfate) (Noda, et al. , Chem. Pharm. Bull. 49 (7) : 930-931, 2001),以及 8_ 轻基-I氢-2-苯并批喃-I-酮(8_hydroxy-lH-2-benzopyran-l-one)(Kim, et al. , J. KoreanChem. Soc. 42:236-239, 1998)。但还没有对蜈蚣抗氧化作用或胆固醇代谢-相关活性，以及蜈蚣用作心血管疾病治疗药剂的报道。在自然物质中寻找包括高血脂症，动脉粥状硬化，冠心病和心肌梗塞的心血管疾病的预防和治疗药物的过程中，本发明人发现蜈蚣提取物，以及从中分离的喹啉化合物和酚化合物显示出优良的LDL-抗氧化活性，ACAT抑制活性和抗炎活性；本发明人通过确定上述蜈蚣提取物和从中分离的化合物可用于有效预防和治疗诸如高血脂症，动脉粥状硬化，冠心病和心肌梗塞的心血管疾病，进一步完成此发明。
发明内容
技术问题本发明的一个目的是提供一种新型喹啉化合物。本发明的另一目的是提供一种新型喹啉化合物的制备方法。本发明的另一目的是提供含有蜈蚣提取物或从中分离的喹啉化合物或酚化合物，预防和治疗心血管疾病的组合物。技术方案为达到上述目的，本发明提供一种新型喹啉化合物。本发明也提供一种新型喹啉化合物的制备方法。本发明还提供含有蜈蚣提取物或从中分离的喹啉化合物或酚化合物，预防和治疗心血管疾病的组合物。下文将详述此发明。本发明提供一种式I所示的新型喹啉化合物
式I
权利要求
1.式3所示的酚化合物在制备预防和治疗心血管疾病的组合物中的应用 〈式3>
2.如权利要求I所述的应用，其中所述心血管疾病是高脂血症、动脉粥状硬化、冠心病或心肌梗塞。
全文摘要
本发明涉及一种用于预防和治疗心血管疾病的组合物，该组合物含有新型喹啉化合物，蜈蚣提取物或从该提取物分离的化合物。本发明的新型喹啉化合物，蜈蚣提取物或自该提取物分离的喹啉化合物和酚化合物显示出优异的LDL-抗氧化活性，ACAT抑制活性和抗炎活性，因此它们可以作为有效成分，包含在用于预防和治疗心血管疾病的组合物中，所述心血管疾病包括由LDL-氧化，胆固醇酯合成和积累，以及炎症介导的高脂血症，动脉粥状硬化，冠心病和心肌梗塞。
文档编号A61P3/06GK102670571SQ201210144018
公开日2012年9月19日 申请日期2006年5月19日 优先权日2005年11月17日
发明者吴贤宇, 朴斗常, 朴镐用, 李雨松, 郑泰淑, 韩钟旻 申请人:韩国生命工学研究院