专利名称：咪唑双膦酸类化合物及其可药用盐及药物用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型咪唑双膦酸类化合物，其可药用盐及其用于制备治疗代谢性骨病药物的应用。
背景技术：
双膦酸是抗代谢性骨病的药物，其诞生可追溯到40年前，Fleisch等发现存在于血衆和尿液中的焦磷酸盐(pyrophosphate)有抑制异位I丐化的作用。但焦磷酸盐口服无效，而注射给药又迅速被酶水解失活，后来研究发现，以P-C-P基团取代焦磷酸盐结构中的P-O-P基团就能改变焦磷酸盐的理化性质，增加其对水解酶的稳定性，改变其生物学性质及毒理作用。在此基础上各大药厂相继开发了一系列双膦酸盐类药物。目前市场上共有三代双膦酸药物。属于第一代的依替膦酸钠(etidronate)首先由美国宝洁公司于1987年上 市。随后上市的第一代双膦酸还有氯膦酸钠(clodronate)和替鲁膦酸钠(tiIudronate)。 第二代双膦酸包括帕米膦酸(pamdronate)、阿仑膦酸(alendronate)及伊本膦酸(ibandronate)。第三代双膦酸包括利塞膦酸(risedronate)、米诺膦酸(minodronate)及唑来膦酸(zoledronate)。作用机制方面,早期的双膦酸药物如第一代的氯膦酸钠其作用机制是通过人体产生稳定的ATP代谢物，引起破骨细胞凋亡。第三代双膦酸尤其是唑来膦酸(zoledronate)的活性比第一代双膦酸要强近万倍左右，也正逐渐成为治疗骨质疏松的首选用药。目前，双膦酸盐主要用于骨质疏松症，以及由多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌及肺癌等恶性肿瘤骨转移引起的骨代谢异常所致的高钙血症，减少骨病、骨痛和骨折的发生率，并能减轻高钙血症并发的恶心、呕吐、多尿症、口渴及中枢神经症状，改善患者的生活质量，也可用于防治变形性骨炎。然而，现有的双膦酸盐药物在治疗骨质疏松症等症状的同时，也伴随着很大的副作用。从2005年起，美、英、加拿大等国药品监管局相继发布双膦酸盐药物的安全性信息，称部分患者用药后出现颌骨坏死、严重肌肉骨骼痛、食管癌和肾功能衰竭等症状，并建议修改相关药品说明书。国家药品不良反应监测中心在《药品不良反应信息通报》中也通报了现有双膦酸盐药物存在严重不良反应，主要包括发热、呕吐、皮疹、腹泻、头晕、腹痛、肌肉骨骼痛、头痛、过敏样反应、胸痛、流感样症状、溃疡性口炎、低钙血症、心悸、厌食、消化不良、水肿、眼部症状等。
发明内容
本发明所要解决的技术问题的是提供一种新型的咪唑双膦酸类化合物及其可药用盐，其对治疗代谢性骨病具有更好的效果且副作用降低。为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案具有通式(I )的咪唑双膦酸类化合物及其可药用盐，
其中 , R2独立地为氢；未被取代的或选择性地被一个或多个苯基、吡啶基、卤素、0R6、SR6、N02、CN、吗啉基、SO3R6或NR7R8取代的C^C2tl脂肪烃基或C^C2tl烷氧基；或芳基，其未被取代或者被一个或多个卤素、OR6, SR6, NO2, CN、吗啉基、SO3R6或NR7R8取代，其中，R6>R7以及R8彼此独立地为氢或C1I6烷基；R3为氢；卤素；C^C12烷基；选择性地被一个或多个氧原子间断的CfC12烷基；C1 C12齒代烧基！C1 C12烧氧基；或者齒素取代的C1 C12烧氧基。R4, R5独立地为氢；未被取代的或选择性地被一个或多个苯基、吡啶基、卤素、OR9,SR9> NO2, CN、吗啉基、SO3R9或NRltlR11取代的C广C2tl脂肪烃基或C广C2tl烷氧基；或者，R4和R5与其连接的碳原子一起代表C3I8元环，该环可任选被C1I6烷基，crc6烷氧基或卤素取代并且可被氧间断；R9, R10, R11彼此独立地为氢或C^C6烷基；式(I )中，R1, R2, R4, R5不同时为氢；所述卤素为氟、氯或溴。根据本发明的一个具体和优选方面，式(I )中，R2, R4, R5均为氢，咪唑双膦酸类化合物的结构式如式(Ia)所示
式(Ia)中，未被取代的或选择性地被一个或多个苯基、吡啶基、卤素、0R6、SR6、N02、CN、吗啉基、SO3R6或NR7R8取代的C广C 20脂肪烃基或C广C2tl烷氧基；或芳基，其未被取代或者被一个或多个卤素、OR6, SR6, NO2, CN、吗啉基、SO3R6或NR7R8取代，其中，R6> R7以及R8彼此独立地为氢或C^C6烷基；R3的定义同上。根据一个方面，式(Ia)中，R1为C广C12脂肪烃基，R3为氢或C1I6烷基。更优选地，R1SC^C6脂肪烃基。最优选地，R1SC^C4脂肪烃基。R1具体可以为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基或苄基等。根据又一方面，式(Ia)中，R1为苯基或取代苯基，所述咪唑双膦酸类化合物的结构式如式(Ib)所示
权利要求
1.具有通式(I)的咪唑双膦酸类化合物及其可药用盐，
2.根据权利要求I所述的咪唑双膦酸类化合物及其可药用盐，其特征在于式(I)中，R2, R4, R5均为氢，咪唑双膦酸类化合物的结构式如式(Ia)所示
3.根据权利要求2所述的咪唑双膦酸类化合物及其可药用盐，其特征在于式(Ia)中，R1为未取代的或为ー个苯基取代的C广C12脂肪烃基，R3为氢或C^C6烷基。
4.根据权利要求3所述的咪唑双膦酸类化合物及其可药用盐，其特征在于式(Ia)中，R1为未取代的或为ー个苯基取代的C^C6脂肪烃基。
5.根据权利要求4所述的咪唑双膦酸类化合物及其可药用盐，其特征在于=R1为甲基，こ基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基或苄基。
6.根据权利要求2所述的咪唑双膦酸类化合物及其可药用盐，其特征在于式(Ia)中，R1为苯基或取代苯基，所述咪唑双膦酸类化合物的结构式如式(Ib)所示
7.根据权利要求6所述的咪唑双膦酸类化合物及其可药用盐，其特征在于式(Ib)中，X代表甲基，こ基，氟，氯或溴。
8.根据权利要求I所述的咪唑双膦酸类化合物及其可药用盐，其特征在于式(I)中，R1的定义同权利要求I ;R2，R3均为氢；R4和R5与其连接的碳原子一起代表CfC8元环，该环可任选被C1I6烷基，crc6烷氧基或卤素取代并且可被氧间断。
9.根据权利要求8所述的咪唑双膦酸类化合物及其可药用盐，其特征在于=R4和R5与其连接的碳原子一起代表五元或六元饱和环，取代和未被取代的五元或六元杂环结构，或取代或未被取代的苯环。
10.根据权利要求9所述的咪唑双膦酸类化合物及其可药用盐，其特征在于=R4和R5与其连接的碳原子一起代表取代或未被取代的苯环，咪唑双膦酸类化合物的结构式如式(Ic)所示
11.根据权利要求I至10中任一项权利要求所述的咪唑双膦酸类化合物及其可药用盐，包括消旋体或具有光学活性的某ー异构体。
12.根据权利要求I至10中任一项权利要求所述的咪唑双膦酸类化合物及其可药用盐，其特征在于所述可药用盐为咪唑双膦酸类化合物的双膦酸根与碱金属或碱土金属离子构成的盐。
13.根据权利要求12所述的咪唑双膦酸类化合物及其可药用盐，其特征在于所述可药用盐为咪唑双膦酸类化合物的锂盐、钠盐或钾盐。
14.如权利要求I至13中任一项权利要求所述的咪唑双膦酸类化合物及其可药用盐用于制备治疗代谢性骨病药物的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，其特征在于所述代谢性骨病包括骨质疏松症、恶性肿瘤骨转移和高钙血症。
全文摘要
本发明涉及一种新型的咪唑类双膦酸化合物及其可药用盐。本发明的新型双膦酸化合物作用法尼基焦磷酸合成酶外，还增强了亲脂性。此类化合物可用于治疗包括骨质疏松、高钙血症、高钙血症等疾病的治疗，并可用于癌症化疗及免疫治疗等。
文档编号A61P19/10GK102659840SQ20121014366
公开日2012年9月12日 申请日期2012年5月10日 优先权日2012年5月10日
发明者吴涛, 张永辉, 杨劲松, 王科 申请人:苏州普瑞诺药物技术有限公司