专利名称：一种抗吸附、长循环脂质分子、其制备方法及其在医药和化妆品领域的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药用载体材料磷脂，具体地，本发明涉及脂质分子-聚羧基甜菜碱、其制备方法及其用途。
背景技术：
脂质体是磷脂依靠疏水缔合作用在水中自发形成的一种分子有序组合 体，为多层囊泡结构。脂质体具有生物相容性好、低毒性、低免疫反应等优点。目前，脂质体被用于包封疏水性药物、亲水性药物和基因药物等，静脉注射后脂质体能有效延缓药物释放，提高生物利用度，在医药领域、化妆品领域等具有广泛应用。脂质体在血液循环过程中，易与血清蛋白产生非特异性吸附，形成大尺寸的聚集体，易被单核吞噬细胞系统(MPS)清除，导致其血液循环时间短，稳定性差，运转效率低。药用脂质体材料通常由磷脂和附加剂组成，其中磷脂是构成脂质体物理和生物特性的主要成分。二硬脂酰磷酰乙醇胺(DSPE)是制备脂质体的一种常用磷脂，从化学结构上来看，它包括一个亲水性的乙醇胺端基及一个亲脂性的硬脂酸甘油二酯尾基。与卵磷脂、豆磷脂、脑磷脂等天然磷脂不同，二硬脂酰磷酰乙醇胺为人工合成磷脂，具有化学成分确定、质量可控等优点。目前，通过二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)末端的氨基与聚乙二醇(PEG)相连获得DSPE-PEG,用以修饰脂质体，制备长循环脂质体。CN 101805369A公开了一种药用载体材料磷脂-二硬脂酰磷酰乙醇胺(简为DSPE表示)及其氨基聚乙二醇化衍生物(简为NH2-PEG-DSPE表示)的有效制备方法。二硬脂酰磷酰乙醇胺制备方法为首先将三氯氧磷和1，2 二硬脂酰甘油脂反应得到磷酰二氯单酯，简称为I，再将I与2-羟乙基氨基甲酸苄酯作用得到含氨基保护基的DSPE，简为为II，然后将II催化氢化脱去保护基得到二硬脂酰磷酰乙醇胺；氨基聚乙二醇化衍生物的制备方法为首先将DSPE与叠氮取代的PEG氯甲酸酯，简称为VI，反应得到叠氮基聚乙二醇化的DSPE衍生物，简称为III，然后通过催化氢化将叠氮基还原为氨基，得到二硬脂酰磷酰乙醇胺的氨基聚乙二醇化衍生物。CN 10186407IA公开了式(I)表示的聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺衍生物，及其制备方法(式中n为0-9的整数)。提供一种增加肿瘤亲和性的RGD修饰的DSPE-PEG衍生物以适应治疗的需要。
权利要求
1.一种脂质分子-聚羧基甜菜碱，其结构如下
2.如权利要求I所述的脂质分子-聚羧基甜菜碱，其特征在于，所述L优选为2-卤代-2-甲基丙酰基、2-卤代-2-甲基丁酰基、2-卤代-2-甲基戊酰基、4-卤代-4-甲基戊烷基中的I种，进一步优选为2-溴-2-甲基丙酰基、2-氯-2-甲基丙酰基、2-溴-2-甲基丁酰基、2-氯-2-甲基丁酰基、2-溴-2-甲基戊酰基、2-氯-2-甲基戊酰基、4-溴-4-甲基戊烷基、4-氯-4-甲基戊烷基，更优选为2-溴-2-甲基丙酰基、2-氯-2-甲基丙酰基，特别优选为2_漠_2_甲基丙酸基。
3.如权利要求I或2所述的脂质分子-聚羧基甜菜碱，其特征在于，所述n优选为8^300之间的任意整数，特别优选n为1(T200之间的任意整数； 优选地，所述X为氟、氯、溴、碘中的I种或至少2种的组合，进一步优选为氯和/或溴，特别优选为溴。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的脂质分子-聚羧基甜菜碱，其特征在于，所述R1为脂质分子基团，所述脂质分子优选为含有羟基和/或氨基亲水基团的中性脂质分子，进一步优选为二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、胆固醇、1，2-油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、1，2-十八酰基-sn-甘油(DG)、a -十六烷基丙三醇醚(HG)中的I种，更优选为二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、胆固醇、1，2-油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)中的I种，特别优选为二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)； 优选地，所述R2为进一步优选为氢、未取代的C^6烷基、卤代-CV6烷基、羟基-Cu烷基中的I种，更优选为氢或未取代的Cu烷基，特别优选为甲基。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的脂质分子-聚羧基甜菜碱，其特征在于，所述R3优选为未取代的烷基、卤代-CV6烷基、羟基-(V6烷基中的I种，进一步优选为未取代的Ci_8烷基，更优选为未取代的Cy烷基，特别优选为-CH2-CH2-； 优选地，所述R4、R5独立地选自氢、取代或未取代的Cu烷基，进一步优选独立地选自氢、未取代的Cu烷基、卤代-CV6烷基、羟基-C^6烷基中的I种，更优选独立地选自未取代的Cu烧基中的I种，特别优选为甲基； 优选地，所述R6为未取代的C1,烷基、卤代-Cu烷基、羟基-Cu烷基中的I种，进一步优选为未取代的Cu烷基，更优选为未取代的Cy烷基，特别优选为-CH2-CH2-。
6.如权利要求1-5中任意一项所述的脂质分子-聚羧基甜菜碱的制备方法，包括以下步骤 (1)化合物(II)的合成脂质分子与卤代烷烃，得到式(II)的化合物；R1-L-X (II) (2)化合物(I)的合成化合物(II)与羧基甜菜碱，得到式(I)的化合物。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(I)中所述脂质分子优选为含有羟基和/或氨基的亲水基团的中性脂质分子，进一步优选为二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)Ji固醇、1，2-油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、1，2-十八酰基-sn-甘油(DG)、a -十六烷基丙三醇醚(HG)中的I种，更优选为二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、胆固醇、1，2-油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)中的I种，特别优选为二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)； 优选地，步骤(I)中所述卤代烷烃为卤代烷基酰卤素、卤代烷基酸、卤代烯烃中的I种，进一步优选为2-溴-2-甲基丙酰溴、2-氯-2-甲基丙酰氯、2-溴-2-甲基丙酸、2-氯-2-甲基丙酸、2-溴-2-甲基丁酰溴、2-氯-2-甲基丁酰氯、2-溴-2-甲基戊酸、2-氯-2-甲基戊酸、4-溴-4-甲基戊烯、4-氯-4-甲基戊烯中的I种，更优选为2-溴-2-甲基丙酰溴、2-氯-2-甲基丙酰氯、2-溴-2-甲基丙酸、2-氯-2-甲基丙酸中的I种，特别优选为2-溴-2-甲基丙酰溴； 优选地，步骤(I)中所述反应以二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、正己烷、乙醚、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、甲苯中的I种或至少2种的组合为溶剂，特别优选为二氯甲烷； 优选地，步骤(I)中所述反应温度为3(T60°C，进一步优选为35 55°C，特别优选为.45 50。。。
8.如权利要求6或7所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述反应以二氯甲烷/乙醇、二氯甲烷/N，N-甲基甲酰胺、二氯甲烷/四氢呋喃、二氯甲烷/ 二甲基亚砜中的I种或至少2种组合为溶剂，优选为二氯甲烷/乙醇组合；优选地，混合溶剂中二氯甲烷与其它溶剂的体积比为I :广1 30，优选为I : 5 I 25，特别优选为I : l(Tl 20; 优选地，步骤(2)中所述反应采用低还原态过渡金属卤化物为催化剂，进一步优选为Ru 11、Rh 11、Ni11、Fe 11、Re v中的I种或至少2种的卤化物、Cu (I) Br、Cu (I) Cl中的I种或至少2种的组合，特别优选为Cu⑴Br和/或Cu⑴Cl。
9.如权利要求6-8中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述反应以Bpy、dNbipy、PMDETA、HMTETA、BDE、BPM0DA、Me6TREN中的I种或至少2种为配体，进一步优选为Bpy、PMDETA、HMTETA中的I种或至少2种，特别优选为PMDETA ； 优选地，步骤(2)中所述反应温度为3(T70°C，进一步优选为4(T65°C，特别优选为45 60。。。
10.如权利要求1-5中任意一项所述的脂质分子-聚羧基甜菜碱的用途，其特征在于，所述脂质分子-聚羧基甜菜碱用于脂质体的抗非特异性蛋白吸附。
全文摘要
本发明涉及式(I)表示的脂质分子-聚羧基甜菜碱(R1-L-PCB)、其制备方法及其用途。R1-L-PCB的制备方法为将脂质分子和卤代烷烃反应得到R1-L-X，简称为(Ⅱ)；然后以R1-L-X为引发剂，羧基甜菜碱CB为单体，采用原子转移自由基聚合反应得到R1-L-PCB，简称为(I)。R1-L-PCB脂质分子衍生物具有优秀的抗非特异性蛋白吸附性能，可用于脂质体的抗非特异性蛋白吸附中，有利于提高脂质体的稳定性和运转效率，可用于医药领域、化妆品领域等。
文档编号A61K47/28GK102653573SQ20121014347
公开日2012年9月5日 申请日期2012年5月9日 优先权日2012年5月9日
发明者代凤英, 张欣, 李燕 申请人:中国科学院过程工程研究所