专利名称：止血材料的制作方法
止血材料本发明涉及止血材料。止血材料在(例如)减少或停止人或动物的生理学目标位 点的出血中有用。该材料还可以在医学程序(medical procedure)期间用于阻止出血。存在多种情况，其中人或非人的动物可能会创伤或受伤，从而导致出血。在受伤较 轻的情况下，可以通过身体的天然止血机制阻止出血，所述机制导致血液凝固以形成防止 出血并辅助修复受损血管的凝块。在一些情况下，可以施用基本的急救以阻止血流并辅助 伤口愈合，如通过对伤口施加连续压力以阻止患者中的血流。这使得凝血因子能够在伤口 位点处收集并形成凝结的血块以阻止血流。然而，该技术不适合于严重伤口以及具有多个 出血点的伤口。因此，出血仍是主要的死亡原因。由出血所引起的死亡是如战场的环境中的特别的问题。通常，在这些情况中引起 的伤口伴随大量出血，并且多数导致死亡。出血还是平民在损伤后的主要死亡原因。在尝试提供有助于阻止伤口血流的产品中，已开发出了止血产品。止血剂通常以固体粉末或颗粒形式，或以液体形式存在。所有这些形式均是可流 动的，它们为伤口通常的不规则表面提供了良好的接触从而可以实现良好止血。然而，液体 止血剂微粒的可流动性质还使它们在使用时相对难以控制。将可流动的止血剂保留在需要 阻止血流的伤口位点处，这可以是个问题。这些药剂包括以商标名QuikClot 出售的产品。QuikClot 包含沸石化合物，其 从伤口的血流中吸水从而使存在于血液中的凝血因子浓缩并且使血液凝固加快，因此所述 的沸石和凝固的血液一起形成了阻止血流的凝块。在这种产品的开发中，提供了包含止血剂的纱布袋。虽然这改善了止血剂处理和 应用的容易性，但是该纱布袋物理地将止血剂与伤口位点处的身体组织和血液分开。这降 低了止血剂的效力。另外，尽管该纱布袋是柔软的，但是由于该纱布袋的孔小于保留在该纱 布袋中的止血剂的典型粒度，因此止血剂颗粒不能移动到该袋的外部并进入到伤口的任何 缝隙或不规则表面中。该纱布袋保持在原位直至除去。在WO 02/102276中说明了另一种产品。该产品为包含壳聚糖层的平面单片敷料。 它不包含作为伤口接触层的颗粒或薄片。将所述敷料应用到伤口位点并形成密封。所述的 壳聚糖导致血液凝固，它与所述片材所形成的密封一起阻止血流。然而，这些产品必须直接 应用到出血源，即，动脉。这种应用需要技术和准确度。军医和第一反应人不具有必要的技 术以鉴别出血源并对其应用敷料。在任何情况下，在战场上或在损伤位点进行这种精巧操 作将会是极其困难的。另外，当除去根据WO 02/102276所述的片材时，由于除去了密封层， 因此重新开始出血。GB 2095995和GB 2129300公开了使用纯壳聚糖乙酸盐作为止血材料。然而，由于 在短时间内只有所述材料的最外层表面可用于发生作用，因此由所述纯盐所形成的凝胶是 非常薄的。通常，这种材料不能停止出血并且即使在能够停止出血时，所述凝块也非常薄和 脆弱，从而当患者活动时，该凝块会受到破坏并恢复出血。因此，本发明的目标是提供止血材料，其相对快速地阻止生理学目标位点的血流 并且使用容易、安全。
根据本发明，提供了包含载体层和伤口接触材料的止血材料，所述伤口接触材料 包含微粒(particulate)、粒状(granular)、粉末、薄片或短纤维形式的至少一种止血剂。“止血剂”表示当与血液接触时能够产生停止或减少出血的凝块或阻塞的任何药 剂。生理学目标位点可以是动物身体中或身体上的任何位点。所述动物可以是人或非 人动物。所述生理学目标位点可以是伤口，或者它可以是在医学程序期间(例如，手术期 间)所造成的身体中的开口。在下文中，为了方便起见并且仅出于说明性的目的，将所述生 理学目标位点称为伤口。本发明所述的止血材料可以通过仅具有基本医学训练的人应用。也就是简单地将 所述材料应用到所述生理学目标位点并随后施加压力。有利地，根据本发明所述的止血材料易于处理和应用。在应用前，它通常储存在干 燥环境中。利用生物过程的产品倾向于是温度依赖的。通常，失血的患者由于在战场上作战 而非常热或者由于已暴露于较冷的条件而非常冷。目前可用的产品在这些极端温度下有效 性较低。有利地，本发明所述的材料不受温度波动的影响，并因此在高于和低于正常体温 (370C )的温度下能够同样良好地工作。根据本发明所述的止血材料可以具有不同的形式。根据本发明的一个方面，可以 使用热和/或压力将所述止血剂粘合(bonded)到所述载体层上。根据另一个方面，可以使用包含粘结物质(bonding agent)的粘合剂(adhesive) 将所述止血剂粘合到所述载体层上，所述粘合剂可在所述止血剂和所述载体层之间形成 层，其中所述止血剂和任何粘合剂组成了分离的个别的(多个)层(constitute separate discrete layers) 0根据另一个方面，可以将所述粘合剂和止血剂混合在一起并置于所述载体层上。根据另一个方面，所述载体层的两侧均至少部分地涂覆了所述止血剂。所述止血 剂通常以相同的方式粘合到所述载体层的两侧。根据另一个方面，在混合的粘合剂/止血剂层的上方，或者在分离的粘合剂和止 血剂层的上方，或者在通过热和/或压力粘合到所述载体层的止血剂层的上方，可以具有 其它层，所述其它层包含可溶、可分散或可除去的保留材料。当将所述止血材料应用于伤口 时，这种材料被体液溶解或降解，或在体液中分散。这种其它层还可以用于保留(retain)所述止血剂。它可以是由如明胶或纤维素 衍生物的多糖制成的可溶薄膜，或者它可以由如聚乙酸乙烯酯(PVA)或聚乙烯醇(PVOH)的 可溶成膜剂制成。可分散薄膜通常将含有如以上所列那些的水溶性材料和如纤维素纤维的其它不 溶材料，并且所述薄膜将会在润湿时分散。可除去层可以是在使用前可以剥去的任何片材 或网。可溶或可分散表示所述的层在与动物身体中的伤口位点接触时的条件下可溶或 可分散，如温度在约32至约45°C之间以及所接触的体液的性质和pH。在这些条件下，所述 的层通常是基本完全可溶或可分散的。具体地，所述的层在水或水成液中可溶，和/或它在 水或水成液(aqueous liquid)中降解或分散。术语可溶和可分散不是互斥的。最通常地，所述的可溶、可分散或可除去的保留层由对人或动物体内代谢敏感的材料形成。根据另一个方面，在所述载体层的上表面和下表面上均可以布置混合的粘合剂/ 止血剂层，由于它通常为片材形式，因此这些表面是两个较大的材料表面。这使得能够更有 效地减少或停止伤口中的血流，并且所述伤口有可能在本发明所述材料周围封闭。作为另 外一种选择，所述分离的粘合剂和止血剂层可以位于所述载体层的上表面和下表面上，或 者可以通过热和/或压力将止血剂粘合到所述载体层的上表面和下表面上。在所述粘合剂和止血剂作为分离的层存在于一个或两个表面上，或者作为混合的 粘合剂/止血剂层存在于一个或两个表面上，或者另外如果没有粘合剂并且使用热和/或 压力将所述止血剂粘合到所述载体层的一个或两个表面上的所有情况下，包含可溶、可分 散或可除去的保留材料的所述其它层可存在于一个或两个表面上。还可以将所述止血剂掺入到包含可溶、可分散或可除去的保留材料的所述其它层 中。根据本发明的一个实施方式，所述止血剂材料将具有两个相同的侧面。这可以通 过使用相同方法分别处理每个侧面，或通过同时处理两个侧面实现。根据另一个实施方式，选择所述粘结物质从而即使在用血液润湿时，即使除去了 所述载体层后，至少部分止血剂将会保留在出血区域中。先前所开发的止血材料在一旦除 去该材料后不会在伤口位点处留下任何止血剂，因此出血将会恢复。可以通过使所述止血剂粘合从而在润湿时能够从所述粘合层上释放来实现这种 情况。如果所述粘合层或所述止血剂对水足够敏感从而当该组合润湿时会减弱这种粘合 时，则这是有效的。所述粘合剂不必溶解以允许这种情况，而是只要减弱或改变形状即可。通常，所述粘结物质在如血液的体液条件下至少部分可溶，并且不会对要治疗的 人或动物身体造成显著有害影响。根据本发明的一个实施方式，所述止血剂为多糖或壳聚糖盐。壳聚糖是来自贝类 加工的固体废物的衍生物，并且可以从真菌培养中提取。它是水不溶性阳离子聚合物材料。 因此，对于本发明的使用来说，首先将壳聚糖转化为水溶性盐。因此，所述壳聚糖盐在血液 中可溶以形成阻止血流的凝胶。由于壳聚糖易于在身体中分解，因此壳聚糖盐理想地适合于本文所述的应用。通 过溶菌酶将壳聚糖转化为氨基葡萄糖，并因此天然地从身体中排出。不必采取任何措施以 将壳聚糖从身体中除去。此外，壳聚糖盐表现出温和的抗菌性质，因此使用它们降低了感染的风险。适合于本发明使用的示例性壳聚糖盐包括，但不限于，单独或组合形式的任意下 列物质乙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、硫酸盐或丙烯酸盐。它们通常为粉末形式。 所提供的上述实例仅是为了举例说明而不意欲以任何方式进行限制。通常，在本发明中使用的壳聚糖盐为壳聚糖琥珀酸盐。通过将壳聚糖与适当的酸混合制备壳聚糖盐。将理解所述的酸可以是任何无机或 有机酸，其获得了在与人或动物身体有关的条件下(特别是在血液中)可溶的壳聚糖盐。技 术人员将会识别出适合的酸。例如，在这些条件下，壳聚糖磷酸盐是不溶的，并且因此磷酸 是不适合的。根据一个实施方式，所述止血剂组成了按重量计至少约5 %的所述止血剂，或者更通常地，组成了按重量计至少约20%的所述止血剂。所述止血剂通常为粒状，或者它可以包含长度不超过约7. 5mm的短纤维，更通常 地，包含长度不超过约5mm的短纤维。存在时，所述粘合层包含用于将所述止血剂结合到所述载体层上的粘结物质。通 常，所述粘结物质是可熔材料。通常使用粉末粘合、热粘合、物理和乳胶粘合制备无纺织物。所有这些方法均可以 改变以适应于将所述止血剂结合到所述载体层上。粉末粘合使用可熔粉末，其通常基于聚酯、聚丙烯、丙烯酸或聚乙烯。热粘合使用 可熔纤维，如基于聚丙烯、聚酯、聚乙烯的那些。乳胶粘合使用了液态胶乳粘合剂，例如，它 可以是基于丙烯酸的。当通过如压力的作用力将材料物理地缠绕或推压时，发生了物理粘
I=I O典型的材料包括，但不限于，低熔共聚多酯树脂和DeInet，它是由DelMar Technologies, Inc公司提供的可熔网。根据一个实施方式，所述载体层包含粘胶无纺布材料，或者作为另外一种选择，它 可以包含纺织纱布、薄膜、泡沫或凝胶片。所述载体材料的材料在与人或动物身体中或身体 上的伤口有关的条件下可以或不可以降解。然而，根据本发明的一个实施方式，所述载体材 料的材料可在身体中安全降解从而使得可以在手术使用或治疗后将所述整个止血材料片 保留在原位。安全并且可降解材料的实例包括，但不限于，氧化的纤维素、胶原、聚己内酯 (polycaprylactone)、聚乳酸、聚交酯-共聚乙交酯(polylactide-co-glycolide)、聚乙交 酯、几丁质等。所述材料可以采取任何适合的形式并且可以以处理伤口所必须的不同尺寸范围、 形状和厚度提供，如正方形、矩形、圆形或椭圆形。例如，所述材料可以是一般的平面形状， 并且相对于它的宽度/深度来说，高度较低。可以使用任何规则或不规则的形状。它可以 以较大的片材提供，所述片材可以切割成所需的尺寸。所述材料的厚度可以根据需要在上限和下限之间改变。所述厚度的上限通常为约 2cm,而下限为几微米，如5-10微米。然而，重要的一点是所述材料是柔性的，从而可以将其 弯曲以适合身体的轮廓，并且它通常能够达到可以围绕直径为约Icm或更小的管卷绕的易 于弯曲的程度。根据本发明的一个实施方式，所述止血材料还可以包含医学表面活性剂。“医学表 面活性剂”表示对接触人或动物身体或施用于人或动物身体是药物可用的并且对人或动物 身体不会造成任何明显有害作用的任何表面活性剂。在本发明中使用的示例性医学表面 活性剂包括单独或组合形式的任何下列物质基于环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物(例 如，BASF Pluronics )、甘油、聚乙二醇、丙二醇、如月桂酸、油酸的脂肪酸、其它脂肪酸和 脂肪酸盐，基于硅酮的表面活性剂和乳化剂。通常使用月桂酸和油酸。所述医学表面活性剂通常组成了按重量计从约0. 001至约10%的所述止血剂。更有利地，所述医学表面活性剂组成了按重量计从约0. 5至约的在本发明中 使用的所述止血剂。有利地，表面活性剂的存在造成了良好的润湿性能。所述止血剂的润 湿方式对其性能是至关重要的。也就是说，所述止血剂可以过快地吸收血液并且只是与血 液简单混合而没有发生充分的凝胶化从而形成能够阻止血流的凝胶凝块。在另一个方面，如果所述止血剂吸收血液过慢，则仅在少量止血剂中发生凝胶化，通常是在最接近伤口位 点的最初几毫米深的止血剂中。在这种情况下，所形成的凝胶凝块不够致密从而不能在允 许将患者转移到医疗中心的足够时间段内阻止血流。通常，在转移患者时，该凝胶凝块将破 坏并且将恢复出血。已发现对性能至关重要的另一个因素是所使用的止血剂的粒度。通过它将通过或 保留的筛网的尺寸来测量所述粒度。根据一个实施方式，当所述止血剂为微粒或粒状时，它的平均粒度为大于约200 目从而它将不会通过200目筛网。所述平均粒度通常可以大于约100目，更通常地，大于约 50目，并且不希望所述颗粒或微粒能够通过40目筛网。更有利地，所述表面活性剂的粒度与所述止血剂的粒度基本相同。“基本相同，，表 示所述颗粒的相对尺寸相差不超过约10%，更通常地，相差不超过约5%。通过研磨所述止 血剂并通过如筛分的任何适合方式分类实现了最佳粒度。这些分级方法是本领域技术人员 所熟知的，并且将不再进一步说明。根据另一个实施方式，可以将适量的至少一种惰性材料加入到所述止血材料中。已发现通过将一定量的惰性材料和/或医学表面活性剂加入至所述止血剂中， 即，实际上稀释了止血剂的量，所述止血剂的性能确实得到进一步提高。由于所述惰性材料 的存在进一步提高了所述医学表面活性剂的性能(并且反之亦然)，因此所述惰性材料和 所述医学表面活性剂在一起的组合是特别有利的。通常，所述惰性材料为粒状。所述惰性材料可以包括任何非快速凝胶化止血剂，即，在应用到出血伤口约30秒 至约1分钟内凝胶化的止血剂。示例性惰性材料包括，但不限于，纤维素、煅制二氧化硅、沙、粘土、海藻酸盐、微晶 纤维素、氧化再生纤维素、聚乙二醇、瓜耳豆胶、黄原胶、壳聚糖、壳聚糖衍生物、几丁质、蔗 糖、乳糖、果胶、羧甲基纤维素、粉碎的玉米粉、胶原、明胶、聚乙烯醇、丙烯酸、如Carbopol 的丙烯酸酯(共)聚物、基于交联丙烯酸的聚合物、硫酸钡、粘土、乳糖、蔗糖、淀粉或它们中 任意两种或更多种的组合。通常，使用选自壳聚糖、几丁质和羧甲基纤维素的一种或多种惰 性材料。可以将所述惰性材料以高达按重量计约95%的总组成(total composition)的 量加入到所述止血剂中，通常以高达按重量计约90%的量加入，并且更通常地以高达按重 量计约80%的量加入。所述止血剂通常具有从约3. 5至约8. 0的pH。该pH很大程度上取决于所使用的 特定止血剂，因为它们分别具有不同的PH。就本发明而言，所述可溶、可分散或可除去的保留材料的溶解或分散的速率可以 变化。当存在时，所述(一种或多种)材料的溶解或分散速率越大，则所述止血剂在与水或 (一种或多种)体液接触后的暴露或释放速率也越大，从而产生了所需的治疗效果。在一些情况下，可能希望在所述材料与水或(一种或多种)水流体接触后并且在 所述止血剂暴露或释放前存在短暂的延迟期，从而留出了在所述目标位点定位和(如果需 要)重新定位所述材料的处理时间。可以通过选择不同的可溶或可分散材料和/或它们的不同组合来改变所述可溶、 可分散或可除去的保留材料的性质。因此，可以根据所需的溶解或分散速率、温度敏感度、PH敏感度等选择材料或其组合。还可以改变接受器(receptacle)的厚度以调节所包含的 止血剂的释放或暴露速率。这些选择将在技术人员的正常理解和能力之内。将理解溶解或分散速率可以随所述目标位点的温度而改变。所述水溶性或水分 散性材料可以在约O至约100°C的温度下易于溶解或分散，如约45°C或以下，更优选地，约 41°C或以下，最优选地，约37°C或以下。仅通过举例说明，可以希望在体温时，所述可溶、可分散或可除去的保留材料在暴 露于水或水流体的约1秒至约120秒内开始溶解或分散，如在约5秒至约120秒内，优选地 在约60秒内，最优选地，在约30秒内。所述材料的基本完全溶解或分散可以发生在约1秒 至约30分钟内，如在约5分钟内，优选地在约3分钟内，最优选地在约2分钟内。可溶、可分散或可除去的保留材料的溶解或分散可以是pH依赖的，从而提供了具 有PH敏感的溶解或分散速率的材料。这可以用于保持所述材料在引入到身体前不会溶解 或分散。构成所述接受器的材料还可以包含任意组合形式的下列一种或多种物质增 塑剂(如甘油、丙二醇、聚乙二醇)、不溶性物质(insolublising agent)、可溶性物 质(solublising agent)、表面活性剂、分散的不溶材料、增加分散的材料(dispersion adding materials)、铸造助剂(casting aids)、粘合助剂、粘合剂或使所述接受器在暴露 于光化学、紫外线、生物学或化学源后易于分散的材料。在所述可分散的保留层中还可以存在不溶于水的材料。当存在这些不溶于水的材 料时，这些材料可以包括，例如，任意组合形式的下列一种或多种物质纤维素、几丁质、二 氧化硅、不溶于水的纤维素衍生物、海藻酸钙、沸石、沙、白垩、水可溶胀的化合物和聚合材 料，如聚氨脂或聚异丁烯。该列表不是完全的。适合的可商购的壳聚糖基止血剂的实例为Celox (MedTrade Products Limited)。当将壳聚糖用作本发明所述材料中的止血剂时，通过制备微粒、粒状、粉末、薄片 或短纤维形式的壳聚糖与在壳聚糖不溶的溶剂(通常为80 20的乙醇水)中的适当 酸的混合物制备了活性基础(active base)。蒸发所述溶剂以提供基本地活性基础材料 (substantially active base material) 0然后，可以根据需要将所述活性基础材料与惰 性材料和/或医学表面活性剂混合以提供所述止血剂。可以以无菌或非无菌形式提供所述止血材料。在以无菌形式提供所述材料的情况 下，可以使用任何通常已知的方法进行灭菌，如Y照射、电子束处理、热处理等。可以结合 一种或多种防腐剂提供处于非无菌形式的材料。根据本发明的另一个实施方式，还提供了压迫绷带或急救绷带系统，其中将所述 止血片材用作吸收剂垫的正面。所述止血片材将允许任何过量的血液通过该片材，其中所 述血液将会被后面的所述吸收剂垫吸收。根据本发明的另一个实施方式，还提供了压迫绷带或急救绷带系统，其中所应用 的止血片材与绷带处于成卷或折叠布置从而允许在使用压迫绷带前能够将其容易地压入 到(packed into)较深的伤口中。事实上，所述止血材料卷可连接或不连接到所述绷带系 统。根据本发明的另一个实施方式，还提供了所述止血材料的形式，它是所述材料的较薄的约Icm宽的卷，它可以用于相对较小的伤口或用于如鼻出血的情况。根据本发明的另一个实施方式，还提供了如本文所述的止血材料，其中所述止血 材料还包含不透过X射线的适量材料，如果要在治疗或手术后将其保留在伤口中，则这将 允许所述材料被检测。根据本发明的另一个实施方式，还提供了如本文所述的止血材料，其中在血管通 路手术(vascular access operation)后使用较小的成型片材-例如，约1英寸X 1英寸 (2. 52cm X 2. 52cm)-密封动脉。根据本发明的另一个实施方式，还提供了如本文所述的止血材料，其中将所述材 料用作急救膏上的吸收剂垫。根据本发明的另一个实施方式，还提供了如本文所述的止血材料，其中所提供的 片材具有位于其大致中心处的孔。在该实施方式中，所述止血材料的形状可以大致为圆形， 但是根据需要也可以是任何形状。所述材料中的所述的孔使得所述材料能够在要进入人或 动物体内的通路口和管、线等周围使用。根据本发明的另一个方面，提供了生产止血材料的方法，所述止血材料包含载体 层和包含微粒、粒状、粉末、薄片或短纤维形式的至少一种止血剂的伤口接触材料，所述方 法包括以下步骤i)提供载体层；和ii)将一定量的止血剂与所述载体层接触，其中所述止血剂为微粒、粒状、粉末、薄 片或短纤维形式。使用粘合剂或通过使用热和/或压力可以保持所述止血剂与所述载体层接触。本发明还提供了减少或停止伤口处血流的方法。因此，提供了减少或停止血流的 方法，包括以下步骤在可能的情况下清洁伤口区域，将止血材料应用到所述伤口区域，其 中所述止血材料包含载体层以及包含微粒、粒状、粉末、薄片或短纤维形式的至少一种止血 剂的伤口接触材料，和对伤口区域施加恒定压力直至形成凝胶凝块。通常，将所述恒定压力施加到所述伤口区域至少约3分钟。本发明还提供了止血材料，其包含载体层以及包含微粒、粒状、粉末、薄片或短纤 维形式的至少一种止血剂的伤口接触材料，所述止血材料用于生产止血伤口敷料。根据本发明的另一个方面，提供了包含止血材料的止血伤口敷料，其中所述止血 材料包含载体层以及包含微粒、粒状、粉末、薄片或短纤维形式的至少一种止血剂的伤口接 触材料。根据本发明的另一个方面，提供了止血材料在减少或停止伤口血流中的应用，其 中所述止血材料包含载体层以及包含微粒、粒状、粉末、薄片或短纤维形式的至少一种止血 剂的伤口接触材料。本发明所述的止血材料在减少或停止伤口血流(blood flow from a wound)中特别有效。仅1克止血剂的部分(a fraction of a gram of haemostat)就足以 密封出血的动脉。现在将参考下列实施例和附图，通过举例进一步说明本发明，所述实施例和附图 仅旨在进行说明而绝不限制本发明的范围。
图1显示了根据本发明的止血材料的图示，所述止血材料具有作为分离的层的粘 合层和止血剂。
图2显示了根据本发明的止血材料的图示，所述止血材料具有混合在一起形成一 个层的粘合层和止血剂。图3显示了根据本发明的止血材料的图示，所述止血材料具有混合在一起形成一 个层的粘合层和止血剂以及位于其上方的可溶、可分散或可除去的保留层。图4显示了根据本发明的止血材料的图示，所述止血材料具有位于所述载体层任 一侧的混合的粘合剂/止血剂层。图5显示了根据本发明的止血材料。图6显示了根据本发明的止血材料的近视图。图7显示了通过使用16号针对动脉进行血管穿刺从而在猪中产生的伤口。图8显示，指定的出血时间后，将根据本发明的IcmX Icm的止血材料片材应用到 伤口以阻止血流。图9显示了根据本发明的止血材料用于在猪中阻止血流。根据需要，施加稳定的 压力长达5分钟。图10显示根据本发明的4cm X 4cm的止血材料片材，用于在猪中阻止血流。图1显示，止血剂2位于粘合剂层4上方，粘合剂层4又位于载体层6上。该实施 方式中，粘合剂层和止血剂构成了分离的和不同的层。根据本发明另一种实施方式，止血剂2可与粘合剂层4混合以形成组合层8。图2 显示了这种实施方式。组合层8位于载体层6的上方。除图2描述的实施方式外，可将可溶、可分散或可除去的保留层10加在组合层8 上方。图3显示了这种实施方式。当用于减少或停止伤口血流时，可溶、可分散或可除去的 保留层10被体液溶解或分散在体液中，暴露了其下方的组合层8图4中可看出，可在本发明的止血材料中应用两个组合层8，一个在载体层6上方， 一个在载体层6下方。这允许更有效地减少和停止伤口中的血流，伤口有可能在本发明所 述材料周围封闭。图5简单地显示了本发明的止血材料12的视图，该止血材料将用于减少或停止伤
口血流。图6显示了本发明所述的止血材料12的样品的近视图。可以清楚地看出所述载 体层6的非均一结构(texture)。图7显示了通过使用16号针对动脉进行血管穿刺从而在猪中产生的伤口。在将 所述止血材料12应用到所述伤口前，使所述伤口出血一段时间，通常约60秒。然后将一定 量的所述止血材料12 (在该情况下为IcmX Icm的片材)应用到所述伤口(图幻以阻止血 流。对所述伤口施加稳定挤压以确保所述材料与所述伤口之间的最大接触(图9)。根据需 要，所述挤压可以维持长达5分钟。挤压一段时间后并且当出血停止时，将所述止血材料12保留在原位以防止重新 开始出血。在图10中，显示了起这种作用的如mXkm的止血材料12的片材。可以看出所 述止血材料12吸收血液的位置。实施例1将粒状止血剂(Celox)粘合至使用熔化范围在58_61°C的低熔共聚多酯树脂制成 的120gsm的无纺材料(75%的粘胶(Danufil-2)纤维/25%的聚烯烃纤维)上。与60gsm
12的Celox —起使用了 40gsm的树脂。将Celox粉末和粘结物质颗粒共同混合，然后将该混合的粉末“分散”涂覆到连续 移动幅材中的无纺材料上。将所述幅材置于从第二加热运送带下方通过的加热运送带上， 所述两个带对所述涂覆的幅材施加热和挤压从而将所述粘结物质和Celox粉末融合到所 述幅材上。可以改变热粘合方法以改变粘合程度。根据需要，热、压力和时间(即，所述运送 带的速度)均可以改变。所得的止血材料的表面是粗糙并且蓬松的(fluffy)(参见图5和6)。然后，卷绕所述涂覆的热粘合幅材以形成卷(roll)。将所得的材料切成5cmX5cm 的正方形，并进行包装和灭菌。使用16号针在100磅重的猪的股动脉上开孔。伤口严重出血。将所述材料应用 到伤口位点，用手指压迫3分钟。出血被强力地停止。3分钟后，将所述材料从出血区域移 除。没有重新开始出血。使用16号针在100磅重的猪的股动脉上再开一个孔。伤口严重出血。将所述材 料保持在伤口位点上，压迫最底限的30秒。即使采用这种最底限的治疗，也能强力地停止 出血。3分钟后，将所述材料从出血区域移除。仍然没有重新开始出血。实施例2将粒状止血剂(Celox)粘合至使用熔化范围在58_61°C的低熔共聚多酯树脂制成 的120gsm的无纺材料(75%的粘胶(Danufil-2)纤维/25%的聚烯烃纤维)上。与40gsm 的Celox —起使用了 40gsm的树脂。将Celox粉末和粘结物质颗粒共同混合，然后将该混合的粉末“分散”涂覆到连续 移动幅材中的无纺材料上。将所述幅材置于从第二加热运送带下方通过的加热运送带上， 所述两个带对所述涂覆的幅材施加热和挤压从而将所述粘结物质和Celox粉末融合到所 述幅材上。此外，应用压辊以使得所述颗粒的表面平滑，从而提高了对所述载体材料的粘合。 所得的材料是平滑的。然后，卷绕所述涂覆的热粘合幅材以形成卷，将所得的材料切成5cmX5cm的正方 形，并进行包装和灭菌。使用16号针在100磅重的猪的股动脉上开孔。伤口严重出血。将所述材料应用 到伤口位点，用手指压迫3分钟。出血被强力地停止。3分钟后，将所述材料从出血区域移 除。没有重新开始出血。实施例3将粒状止血剂(Celox)粘合到使用熔化范围在58-61°C的低熔共聚多酯树脂的 Imm厚的聚氨酯泡沫上。与40gsm的Celox —起使用了 40gsm的树脂。将Celox粉末和粘结物质颗粒共同混合，然后将该混合的粉末“分散”涂覆到连续 移动幅材中的无纺材料上。将所述幅材置于从第二加热运送带下方通过的加热运送带上， 所述两个带对所述涂覆的幅材施加热和挤压从而将所述粘结物质/Celox粉末融合到所述 幅材上。然后，卷绕所述涂覆的热粘合幅材以形成卷，将所得的材料切成5cmX5cm的正方形，并进行包装和灭菌。使用16号针在100磅重的猪的股动脉上开孔。伤口严重出血。将所述材料应用 到伤口位点，用手指压迫3分钟。出血被强力地停止。3分钟后，将所述材料从出血区域移 除。没有重新开始出血。实施例4将粒状止血剂(Celox)粘合到使用熔化范围在58-61°C的低熔共聚多酯树脂的 120gsm的无纺材料上。与40gsm的Celox —起使用了 40gsm的树脂。将Celox粉末和粘结物质颗粒共同混合，然后将该混合的粉末“分散”涂覆到连续 移动幅材中的无纺材料上。将所述幅材置于从第二加热运送带下方通过的加热运送带上， 所述两个带对所述涂覆的幅材施加热和挤压从而将所述粘结物质/Celox粉末融合到所述 幅材上。然后，卷绕所述涂覆的热粘合幅材以形成卷。然后，将所述卷返回通过粘合机，并且将另外的40gsm的树脂和40gsm的Celox应 用到所述织物的另一侧。现在，所述织物具有两个止血表面。将所得的材料切成5cmX5cm的正方形，并进 行包装和灭菌。实施例5将胶原止血剂粘合到使用熔化范围在58-61°C的低熔共聚多酯树脂的120gsm的 无纺材料上。与40gsm干胶原颗粒一起使用了 40gsm的树脂。将胶原和粘结物质颗粒共同混合，然后将该混合的粉末“分散”涂覆到连续移动 幅材中的无纺材料上。将所述幅材置于从第二加热运送带下方通过的加热运送带上，所述 两个带对所述涂覆的幅材施加热和挤压从而将所述粘结物质/Celox粉末融合到所述幅材 上。然后，卷绕所述涂覆的热粘合幅材以形成卷。将所得的材料切成5cmX5cm的正方 形，并进行包装和灭菌。使用16号针在100磅重的猪的股动脉上开孔。伤口严重出血。将所述材料应用 到伤口位点，用手指压迫3分钟。出血减慢，但是开始时并未完全停止。将额外的材料重新 应用另外的2分钟。出血停止。10分钟后，将所述材料从所述出血区域移除。没有重新开 始出血。实施例6将氧化再生纤维素止血剂(碾碎的Surgicel)粘合到使用熔化范围在58_61°C的 低熔共聚多酯树脂的120gsm无纺材料上。与40gsm的干ORC颗粒一起使用了 40gsm的树脂。将ORC和粘结物质颗粒共同混合，然后将该混合的粉末“分散”涂覆到连续移动幅 材中的无纺材料上。将所述幅材置于从第二加热运送带下方通过的加热运送带上，所述两 个带对所述涂覆的幅材施加热和挤压从而将所述粘结物质/ORC粉末融合到所述幅材上。然后，卷绕所述涂覆的热粘合幅材以形成卷。将所得的材料切成10cmX2cm的方 形，并进行包装和灭菌。实施例7将氧化再生纤维素止血剂(碾碎的Surgicel)粘合到使用可熔网(Delnet)的120gsm的无纺材料上。与40gsm的Celox颗粒一起使用了 80gsm的网。将粘合网放置在所述载体材料的上方，然后将所述颗粒“分散”涂覆到连续移动 幅材中的无纺材料上。将所述幅材置于从第二加热运送带下方通过的加热运送带上，所述 两个带对所述涂覆的幅材施加热和挤压从而将所述粘结物质/Celox粉末融合到所述幅材 上。然后，可以卷绕所述涂覆的热粘合幅材以形成卷。将所得的材料切成5cmX5cm的 正方形，并进行包装和灭菌。实施例8通过将其应用到使用16号针在健康约克夏猪(Yorkshire swine)上所产生的血 管穿刺位点上，评价了其上包含Celox颗粒的根据本发明的止血材料的有效性。所使用的材料为尺寸为IcmX Icm和4cmXkm的片材，并且对每个血管切口仅使 用了其中一种片材。图7-10显示了使用本发明所述的止血材料的伤口和随后的治疗。在 受试者接受前，确认了每个可能受试者的适合性。下列表格详细地说明了所遵守的程序和测试受试者创伤前后的状况。
权利要求
1.止血材料，其包含载体层和伤口接触材料，所述伤口接触材料包含微粒、粒状、粉末、 薄片或短纤维形式的至少一种止血剂。
2.根据权利要求1的止血材料，还包含粘合层。
3.根据权利要求1或权利要求2的止血材料，其中所述载体层的两个面均至少部分涂 覆了止血剂。
4.根据任何以上权利要求的止血材料，还包含在体内可降解的材料。
5.根据任何以上权利要求的止血材料，其中所述止血剂包括多糖。
6.根据权利要求1-4中任一项的止血材料，其中所述止血剂包括壳聚糖盐。
7.根据任何以上权利要求的止血材料，其中所述止血剂包括两种或更多种止血剂。
8.根据权利要求1或3-7中任一项的止血材料，其中使用热和/或压力将所述止血剂 粘合到所述载体层上。
9.根据权利要求1-7中任一项的止血材料，其中使用位于所述止血剂和所述载体层之 间的粘合层将所述止血剂粘合到所述载体层上。
10.根据权利要求9的止血材料，其中所述粘合层和止血剂是分离的层。
11.根据权利要求10的止血材料，其中所述粘合层和止血剂是混合的。
12.根据任何以上权利要求的止血材料，其包含位于所述载体层的上表面和下表面上 的混合的粘合剂/止血剂层，或位于所述载体层的上表面和下表面上的分离的粘合剂层和 止血剂层，或通过热和/或压力粘合到所述载体层的上表面和下表面上的止血剂。
13.根据任何以上权利要求的止血材料，还包含位于所述粘合剂和/或止血剂层上的 可溶、可分散或可除去的保留层。
14.根据权利要求13的止血材料，其中所述可溶、可分散或可除去的保留层由对人或 动物体内代谢敏感的材料形成。
15.根据权利要求6的止血材料，其中所述壳聚糖盐包括选自壳聚糖乙酸盐、壳聚糖乳 酸盐、壳聚糖琥珀酸盐、壳聚糖苹果酸盐、壳聚糖硫酸盐或壳聚糖丙烯酸盐中的一种或多种盐。
16.根据权利要求15的止血材料，其中所述壳聚糖盐包括壳聚糖琥珀酸盐。
17.根据权利要求6、15或16中任一项的止血材料，其中所述壳聚糖盐组成了按重量计 至少约5%的所述止血剂。
18.根据任何以上权利要求的止血材料，其中所述止血剂为粒状的。
19.根据权利要求1-17中任一项的止血材料，其中所述止血剂包括长度不超过约 7. 5mm的短纤维。
20.根据任何以上权利要求的止血材料，还包含医学表面活性剂。
21.根据权利要求20的止血材料，其中所述医学表面活性剂组成了按重量计从约 0. 001至约10%的所述止血剂。
22.根据权利要求20或权利要求21的止血材料，其中所述医学表面活性剂包括选自基 于环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、脂肪酸、脂肪酸盐、基于硅酮的表面活性剂和乳化剂 中的一种或多种组分。
23.根据权利要求22的止血材料，其中所述医学表面活性剂为选自月桂酸和油酸的脂 肪酸。
24.根据任何以上权利要求的止血材料，还包含至少一种惰性材料。
25.根据权利要求M的止血材料，其中所述至少一种惰性材料包括选自以下的一种或 多种纤维素、煅制二氧化硅、沙、粘土、海藻酸盐、微晶纤维素、氧化再生纤维素、聚乙二醇、 瓜耳豆胶、黄原胶、壳聚糖、壳聚糖衍生物、几丁质、蔗糖、乳糖、果胶、羧甲基纤维素、粉碎的 玉米粉、胶原、明胶、聚乙烯醇、丙烯酸、丙烯酸酯(共)聚物、基于交联丙烯酸的聚合物、硫 酸钡、粘土、乳糖、蔗糖、淀粉或它们中任意两种或更多种的组合。
26.根据权利要求M或权利要求25的止血材料，其中所述惰性材料组成了按重量计高 达约95%的所述止血剂。
27.根据任何以上权利要求的止血材料，其中所述止血剂包含不能通过200目筛网的 颗粒。
28.根据权利要求2-7或9-27中任一项的止血材料，其中所述粘合层包含粘合剂，其中 所述粘合剂为可熔材料。
29.根据任何以上权利要求的止血材料，其中所述载体层在人或动物体内可降解。
30.根据任何以上权利要求的止血材料，其中所述载体层包含粘胶无纺布材料。
31.根据权利要求1- 中任一项的止血材料，其中所述载体层包括纺织纱布、薄膜、泡 沫或凝胶片。
32.根据权利要求2-7或9-31中任一项的止血材料，其中当所述粘合层被血液湿润时， 如果除去所述载体层，则所述止血剂的一部分将保持在出血区域。
33.根据任何以上权利要求的止血材料，其中所述止血剂的粒度和所述医学表面活性 剂的粒度基本相同。
34.根据任何以上权利要求的止血材料，其中所述止血剂的pH从约3.5至约8. 0。
35.根据任何以上权利要求的止血材料，还包含吸收剂层。
36.根据任何以上权利要求的止血材料，其中所述材料包含部分的急救膏。
37.根据任何以上权利要求的止血材料，其中所述材料还包含一定量的不透过X射线 的物质。
38.在生产止血伤口绷带中使用的根据任何以上权利要求的止血材料。
39.止血伤口绷带，其包含根据权利要求1-37中任一项的止血材料。
40.生产根据权利要求1-37中任一项的止血材料的方法，包括以下步骤iii)提供载体层；和iv)将一定量的止血剂与所述载体层接触，其中所述止血剂为微粒、粒状、粉末、薄片或 短纤维形式。
41.根据权利要求40的方法，其中使用粘合剂或通过使用热和/或压力保持所述止血 剂与所述载体层接触。
42.减少或停止血流的方法，包括以下步骤将根据权利要求1-37中任一项的止血材 料应用到生理学目标位点，并且对所述位点施加恒定压力直至形成凝胶凝块。
43.根据权利要求42的方法，其中将对所述位点施加恒定压力的步骤实施至少约3分钟。
44.根据权利要求1-37中任一项的止血材料在减少或停止生理学目标位点血流中的应用。
45.基本如本申请在说明书和附图中所述的止血材料、伤口绷带或方法。全文摘要
本发明涉及止血材料，其包含载体层和伤口接触材料，所述伤口接触材料包含微粒、粒状、粉末、薄片或短纤维形式的至少一种止血剂。该止血材料在(例如)减少或停止人或动物的生理学目标位点的出血中有用，并且还可以在医学程序中用于阻止出血。
文档编号A61L15/42GK102137684SQ200980125639
公开日2011年7月27日 申请日期2009年4月27日 优先权日2008年4月25日
发明者A·达比, C·哈迪, G·伊森 申请人:医疗行业产品有限公司