5-氟胞嘧啶制剂及其用途的制作方法

专利名称：5-氟胞嘧啶制剂及其用途的制作方法
技术领域：
本申请涉及5-氟胞嘧啶制剂以及涉及使用5-氟胞嘧啶制剂治疗真菌疾病、卡氏 肺囊虫性肺炎(Pneumocystis carinii pneumonia)和其它感染性疾病或者癌症的方法。
背景技术：
嘧啶类似物5-氟胞嘧啶(5-FC)是合成药物(Ancobon )，其具有抗真菌活性并 且还可以用于治疗癌症。Ancobon 是速释胶囊制剂，药物半衰期短，其被快速地从机体中 清除，因此为了维持药物的有效水平需要每天4-16次的高频率给药。此外，5-FC在最小谷值水平的血液药物浓度时或高于此值时是有效的，甚至在频 繁给与Ancobon时由于5-FC具有速释的特性，存在药物浓度低于该有效浓度的时间阶段。5-FC于1957首次合成。它不具有内在的抗真菌能力，但是在它被易感真菌细胞摄 取之后，它被转变成5-氟尿嘧啶(5-FU)，5-氟尿嘧啶进一步被转变成代谢物，其中一些干 扰真菌RNA和DNA合成。由于抗性频繁地发生，使用5-FC的单一疗法具有局限性。与两性 霉素B联合，5-FC可以用于治疗严重的全身性真菌病，例如隐球菌病、念珠菌病、着色芽生 菌病和曲霉病。最近，5-FC已经与新的吡咯抗真菌剂相组合；其还在治疗癌症的新方法中 起着重要作用。5-FC的严重副作用包括肝细胞毒性和骨髓抑制。在给药时会出现短暂的恶 心，这可以通过在特定的给药阶段中将剂量分开于数分钟内施用来改善。还观察到了肠胃 道症状。在大多数患者中，这些副作用是浓度依赖性的、是可预测的、是经密切监测使其维 持在小于< 100 μ g/ml的5-FC浓度而可避免的并且是随着停药或剂是降低而可逆的。5-FC 经口服施用后被良好吸收，很好地穿透进入机体组织(包括脑)，并且主要通过肾排泄。在 肾衰竭中，必须进行较大的剂量调整。在并行施用5-FC和肾中毒药物(特别是两性霉素B) 时会发生5-FC的最重要药物相互作用。

发明内容
本公开提供在真菌、癌症、感染性疾病和其他疾病治疗中有用的前体药物的持续/ 延长释放(有时被称为“缓释”)制剂。延长释放制剂通过减少给药频率和降低副作用而可 用于改善患者对施用的依从性。与当前可得到的立即释放剂量制剂(例如Ancobon )相 比，本公开的延长释放制剂提供延长的ΤΛλ。本公开提供延长释放5-FC制剂。当适当给药时，延长释放5-FC制剂提供约 1-200 μ g/ml 之间(例如约 1-100 μ g/ml、约 20-90 μ g/ml、约 30-80 μ g/ml、约 40-70 μ g/ml 或约80-120 μ g/ml之间)的5-FC峰值血液水平。还应当理解，约1-200 μ g/ml之间的任 何值也是本公开所考虑的。在一个实施方案中，5-FC水平通过以3-4次/天(例如3次/天)、约l_5g/剂量施用延长释放剂量制剂而得到。在一个实施方案中，5-FC水平通过1-4 次/天(约50-200mg/kg/天)施用本公开的延长释放剂量制剂而得到。在一个实施方案 中，5-FC水平通过1-3次/天(约50-200mg/kg/天)施用本公开的延长释放剂量制剂而得 至IJ。在一个实施方案中，5-FC水平通过1-2次/天(约50-250mg/kg/天)施用本公开的延 长释放剂量制剂而得到。在一个实施方案中，5-FC水平通过2-4次/天(约50-250mg/kg/ 天)施用本公开的延长释放剂量制剂而得到。在一个实施方案中，5-FC水平通过2-3次/ 天(约50-250mg/kg/天)施用本公开的延长释放(即延释)剂量制剂而得到。在一个实施 方案中，本公开的5-FC制剂用于每月7天治疗受试者达数月或数年。在另一实施方案中，剂 量可以是从约1至5g，每天施用3-4剂量。在又一实施方案中，本公开的5-FC制剂以约2 至8g (例如约6至7g)、2次或更多次/天施用。在进一步的实施方案中，剂量以50-200mg/ kg每天1次、25-100mg/kg每天2次、约16_67mg/kg每天3次或者12_50mg/kg每天4次 施用。此外，应该认识到，1-250 (例如75-175) mg/kg/天之间的任何剂量可包括在内，为实 现期望的量和血清水平或者对于降低的肾功能调整给药方案。在又一实施方案中，5-FC制 剂在以500mg的单个剂量的5-FC延长释放制剂给药后在进食人受试者中提供下列参数中 的一种或多种(i)约2. 0 μ g/ml和约10. 0 μ g/ml之间(例如约2. 0-9. 5 μ g/ml之间、 约 3. 0-8. 0 μ g/ml 之间、约 3. 0-6. 0 μ g/ml 之间、约 3. 5-8. 0 μ g/ml 之间或约 2. 5-4. 5 μ g/ml 之间)的5-FCC最大；(ii)约3小时或更长(例如约3-12小时之间、约3-10小时之间、约4-12 小时之间、约4-10小时之间、约5-12小时之间、约5-10小时之间、约6-12小时之间或约 6-10小时之间或约6-8小时之间)的t中值；(iii)约20-8(^8#1/1111(例如约25-75“8#1/1111 之间、约 30-70 μ g*h/ml 之间、约 30-65 μ g*h/ml 之间、约 30-60 μ g*h/ml 或约 35-65 μ g*h/ ml之间)的AUC ；和(iv)约3-8小时之间(例如约3_7小时之间、约4_8小时之间或约4_7 小时之间)的、/2。在一个实施方案中，5-FC剂量基于受试者、组织或细胞中胞嘧啶脱氨酶 的活性调整。在另一实施方案中，5-FC制剂在以100至IOOOmg 5-FC的单个剂量的延长释 放制剂给药后在进食人受试者中提供下列参数中的一种或多种(i)对于多次500mg剂量， 线性变化的约2. 0 μ g/ml和约10. 0 μ g/ml之间的5_FC ； (ii)约3小时或更长(例如 约3-12小时之间、约3-10小时之间、约4-12小时之间、约4-10小时之间、约5-12小时之 间、约5-10小时之间、约6-12小时之间、或约6-10小时之间、或约6-8小时之间)的t + 值；(iii)对于多次500mg剂最，线性变化的约20-80 μ g*h/ml的AUC ；和(iv)约3-8小时 之间(例如约3-7小时之间、约4-8小时之间、或约4-7小时之间)的t1/2。在一个实施方 案中，本公开提供包含5-FC的口服药物组合物，其中药物组合物是改良释放形式(例如单 片固体片剂形式)并在整个持续时间阶段中将5-FC释放进入受试者的上胃肠道。组合物 可进一步包含形成亲水基质的聚合物，例如卡波姆(例如卡波姆71-G)、聚乙酸乙烯酯和聚 维酮共聚物(Kollidon-SR )、羟丙基纤维素(HPC)、羟甲基纤维素(HPMC)和聚环氧乙烷 (PolyOx)中的一种或多种。亲水聚合物可以构成组合物的约10重量百分比至约40重量百 分比(或更多)。在一个实施方案中，5-FC以约IOOmg至约IOOOmg/片剂或剂量的量存在。 在另一实施方案中，如通过USP II型溶出装置(浆法)以75rpm在900ml去离子水中使用 带有约275nm UV检测的5_FC USP方法于37°C下所测量，组合物表现出在约4至约12小时 (例如约6-10小时)内大于约80%的5-FC释放率。在又一实施方案中，5-FC以约500mg 的量存在于药物组合物中，并且其中当向进食受试者(例如进食人受试者)口服施用药物组合物后，组合物表现出下列的一种或多种(i)约2. O μ g/ml和约10. 0 μ g/ml之间(例 如约 2. 0-9. 5 μ g/ml 之间、约 3. 0-8. 0 μ g/ml 之间、约 3. 0-6. 0 μ g/ml 之间、约 3. 5-8. Oyg/ ml之间或约2. 5-4. 5 μ g/ml之间)的5-FC C最大；(ii)约3小时或更长(例如约3-12小 时之间、约3-10小时之间、约4-12小时之间、约4-10小时之间、约5-12小时之间、约5-10 小时之间、约6-12小时之间、或约6-10小时之间、或约6-8小时之间)的;(iii)约 20-80 μ g*h/ml (例如约 25—75 μ g*h/ml 之间、约 30—70 μ g*h/ml 之间、约 30—65 μ g*h/ml 之间、约30-60 μ g*h/ml之间或约35-65 μ g*h/ml之间)的AUC ；和(iv)约3-8小时(例 如约3-7小时之间、约4-8小时之间、或约4-7小时之间)的t1/2。在又一实施方案中，在 以约150mg/Kg/天的给药方案向进食受试者口服施用5-FC药物组合物7天后，组合物表现 出⑴约20和100 μ g/ml之间、约30和80 μ g/ml之间、约20和70 μ g/ml之间、约30禾口 80 μ g/ml之间、约5和50 μ g/ml之间、约5和40 μ g/ml之间、约5个30 μ g/ml之间、或约 5和约20μ g/ml之间的5-FC平均血浆浓度。在又一实施方案中，在以约175mg/Kg/天的给 药方案向进食受试者口服施用5-FC药物组合物7天后，组合物表现出约40和120 μ g/ml 之间、约50和110 μ g/ml之间、约50和约110 μ g/ml之间、或约60和约100 μ g/ml之间的 5-FC平均血浆浓度。在一个实施方案中，进食人总AUC在目前的5-FC立即释放制剂内是生 物等效性的或者在目前的立即释放制剂的约70-120%内是生物等效性的。本公开还提供包含含有5-FC的制剂的用于延长释放的组合物。在一个实施方案 中，制剂包含约40-50% w/w 5-氟胞嘧啶、约10-20% w/w亲水聚合物、约5-15% w/w粘合 齐U、约10-30% w/w稀释剂、和约0. 5-1. 5%润滑剂。在一些实施方案中，包含上述制剂的片 芯片剂还包括约1-3% w/w包衣。上述制剂表现出在约4至约12小时内大于约80%体外 溶出的5-FC释放率，如通过USP II型溶出装置(浆法)以75rpm在900ml去离子水中使 用带有约275nm UV检测的5-FCUSP方法于37°C下所测量。在另一实施方案中，在向进食受 试者(例如进食人受试者)单个剂量口服施用后，所述直接表现出下列的一种或多种(i) 约 2. 0 μ g/ml 和约 10. 0 μ g/ml 之间(例如约 2. 0-9. 5 μ g/ml 之间、约 3. 0-8. 0 μ g/ml 之间、 约 3. 0-6. 0 μ g/ml 之间、约 3. 5-8. 0 μ g/ml 之间、或者约 2. 5-4. 5 μ g/ml 之间)的 5-FCC最 λ ； ( )约3小时或更长(例如约3-12小时之间、约3-10小时之间、约4_12小时之间、约 4-10小时之间、约5-12小时之间、约5-10小时之间、约6-12小时之间、或约6-10小时之 间或约6-8小时之间)的t中值；(iii)约20-80 μ g*h/ml (例如约25-75 μ g*h/ml之间、约 30-70 μ g*h/ml 之间、约 30-65 μ g*h/ml 之间、约 30-60 μ g*h/ml 之间、或约 35-65 μ g*h/ml 之间)的AUC ；和(iv)约3-8小时之间(例如约3-7小时之间、约4-8小时之间、或约4_7 小时之间)的、/2。本公开提供包含5-氟胞嘧啶(5-FC)的口服延长释放制剂，其中所述制剂提供了与食物一起施用时增加的生物利用率，并且其中在施用后进食状态AUC与禁食状态AUC之 比具有选自下列的数值(i)约1.5至约3.0; (ii)约1.8至约2.5 ;and (iii)约1. 9至约 2.3。在一个实施方案中，制剂还包含至少一种形成亲水基质的聚合物(例如卡波姆、基于 聚乙酸乙烯酯和聚维酮的聚合物、羟丙基纤维素(HPC)、羟甲基纤维素(HPMC)和聚环氧乙 烷(PolyOx)中的一种或多种)。在又一实施方案中，形成亲水基质的聚合物构成组合物的 约10%重量比至约40%重量比。在进一步的实施方案中，5-FC以约IOOmg至约2000mg的 量存在。在又一实施方案中，亲水聚合物构成组合物的约10%重量比至约40%重量比并且5-FC以约IOOmg至约2000mg的量存在。在一个实施方案中，组合物表现出在约4至约 12小时内大于约80%的5-FC体外溶出率，如通过USP II型溶出装置(浆法)以75rpm在 900ml去离子水中使用带有约275-285nm UV检测的5_FC USP方法于37°C下所测量。本公开还提供包含5-氟胞嘧啶的口服延长释放制剂，其中在施用后进食禁 食Cm之比具有选自下列的数值(i)约1.5至约3.0和(ii)约1.8至约2. 4。在一个实 施方 案中，制剂还包含至少一种形成亲水基质的聚合物(例如卡波姆、基于聚乙酸乙烯酯 和聚维酮的聚合物、羟丙基纤维素(HPC)、羟甲基纤维素(HPMC)和聚环氧乙烷(PolyOx)中 的一种或多种)。在又一实施方案中，形成亲水基质的聚合物构成组合物的约10%重量比 至约40%重量比。在又一实施方案中，5-FC以约IOOmg至约2000mg的量存在。在又一实施 方案中，亲水聚合物构成组合物的约10%重量比至约40%重量比并且5-FC以约IOOmg至 约2000mg的量存在。在一个实施方案中，组合物表现出在约4至约12小时内大于约80% 的5-FC体外溶出率，如通过USP II型溶出装置(浆法)以75rpm在900ml去离子水中使 用带有约275-285nm UV检测的5_FC USP方法于37°C下所测量。本公开还提供包含5-氟胞嘧啶的口服延长释放制剂，其中所述制剂提供了与食 物一起施用时增加的生物利用率，并且其中在施用后进食状态AUCcwnf大于氟胞嘧啶立即释 放的禁食状态AUC的约70%。在一个实施方案中，制剂还包含至少一种形成亲水基质的聚 合物(例如卡波姆、基于聚乙酸乙烯酯和聚维酮的聚合物、羟丙基纤维素(HPC)、羟甲基纤 维素(HPMC)和聚环氧乙烷(PolyOx)中的一种或多种)。在又一实施方案中，形成亲水基 质的聚合物构成组合物的约10%重量比至约40%重最比。在又一实施方案中，5-FC以约 IOOmg至约2000mg的量存在。在又一实施方案中，亲水聚合物构成组合物的约10%重量比 至约40%重量比并且5-FC以约IOOmg至约2000mg的量存在。在一个实施方案中，组合物 表现出在约4至约12小时内大于约80%的5-FC体外溶出率，如通过USP II型溶出装置 (浆法)以75rpm在900ml去离子水中使用带有约275-285nmUV检测的5-FC USP方法于 37°C下所测量。在又一实施方案中，进食状态AUC小于氟胞嘧啶立即释放的禁食状态AUC的 约125%。在仍然进一步的实施方案中，进食状态AUC是氟胞嘧啶立即释放的禁食状态AUC 的约80-100%。在仍然进一步的实施方案中，进食状态AUC是氟胞嘧啶立即释放的禁食状 态 AUC 的约 83-95%。本公开还提供包含5-氟胞嘧啶的口服延长释放制剂，其中在施用后进食状态 小于氟胞嘧啶立即释放的禁食状态的约90%。在一个实施方案中，进食状态大于 氟胞嘧啶立即释放的禁食状态的约30%。在仍然进一步的实施方案中，进食状态 是氟胞嘧啶立即释放的禁食状态的约50-85%。在一个实施方案中，制剂还包含至少 一种形成亲水基质的聚合物(例如卡波姆、基于聚乙酸乙烯酯和聚维酮的聚合物、羟丙基 纤维素(HPC)、羟甲基纤维素(HPMC)和聚环氧乙烷(PolyOx)中的一种或多种)。在又一实 施方案中，形成亲水基质的聚合物构成组合物的约10%重量比至约40%重量比。在又一实 施方案中，5-FC以约IOOmg至约2000mg的量存在。在又一实施方案中，亲水聚合物构成组 合物的约10%重量比至约40%重量比并且5-FC以约IOOmg至约2000mg的量存在。在一 个实施方案中，组合物表现出在约4至约12小时内大于约80%的5-FC体外溶出率，如通过 USP II型溶出装置(浆法)以75rpm在900ml去离子水中使用带有约275-285nm UV检测 的5-FC USP方法于37°C下所测量。
本公开提供通过施用本公开的改良释放制剂(例如单片固体片剂)治疗真菌感染 的方法。本公开还提供通过施用本公开药物组合物联合包含胞嘧啶脱氨酶活性以治疗哺 乳动物中癌症的多肽而治疗哺乳动物中癌症、感染性疾病或其它疾病的方法。在一个实施 方案中，多肽局限在癌症或肿瘤中(例如多肽不全身或广泛分布于受试者中)。本公开提供通过施用本公开的药物组合物制剂联合编码胞嘧啶脱氨酶以治疗哺 乳动物中癌症的多核苷酸而治疗哺乳动物中癌症、感染性疾病或其它疾病的方法。在该情 况下，多核苷酸可以包括天然或合成的核苷酸，可以是寡核苷酸，可以是RNA或DNA，并且 可以是单链或双链的。在一个方面中，多核苷酸使用基因递送系统(GDS)递送。基因递送 系统是可以递送异源多核苷酸至靶癌细胞或者其它患病或者疾病相关细胞的任何方法或 制剂。基因递送系统的实例是通过注射、使用惰性载体例如金颗粒、通过电穿孔、通过流 体压、声致孔作用或其它物理方法递送的单独的多核苷酸；作为与合成的非病毒递送系统 一起配制的并通过多种途径如注射或输注递送的多核苷酸，所有这些均是本领域技术人员 众所周知的(见例如 Li 和 Huang，Gene Therapy，13 1313-1319，2006)。GDS 可在以本公 开的药物组合物给药之前递送一种多核苷酸或多种多核苷酸至哺乳动物中的肿瘤细胞、其 它患病细胞或疾病相关细胞。在另一个方面中，编码胞嘧啶脱氨酶的多核苷酸使用GDS递 送，所述⑶S为细菌例如已知能够感染肿瘤或患病组织的多种沙门菌属(Salmonella)、梭 菌属(Clostridium)或利斯特菌属(Listeria)细菌类型。在另一个方面中，编码胞嘧啶 脱氨酶的多核苷酸使用GDS递送，所述GDS为病毒或病毒递送载体。病毒载体可以是复制 型或非复制型，可以作为病毒颗粒或者作为编码病毒载体的一种或多种多核苷酸递送，并 且可以是腺病毒载体、麻疹病毒载体、疱疹病毒载体、逆转录病毒载体(包括慢病毒载体)、 杆状病毒载体例如水泡口炎病毒载体、呼肠孤病毒载体、Seneca Valley病毒载体、痘病毒 载体(包括动物痘病或痘苗衍生的载体)、细小病毒载体(包括AAV载体)、甲病毒载体或 本领域技术人员已知的其它病毒载体(还参见例如Concepts in Genetic Medicine,Boro Dropulic 禾口 Barrie Carter 编，Wiley,2008, Hoboken, NJ. ；The Development of Human Gene Therapy, Theodore Friedmann 编，Cold Springs Harbor Laboratory Press, Cold springs Harbor, New York,1999 ；Gene and Cell Therapy, Nancy Smyth Templeton 编， Marcel Dekker Inc. ,New York,New York,2000禾口Gene Therapy :Therapeutic Mechanism and Strategies, Nancy Smyth Templetone 禾口 Danilo D Lasic 编，Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 2000 ；其公开内容通过引用并入本文)。在一个实施方案中，病毒载体可以是仅能够感染复制型哺乳动物细胞的具有复制 能力的逆转录病毒载体。反转录病毒已经以多种方式进行分类，但是在最近十年命名法 已经标准化(见在万维网(www)上 ncbi. nlm. nih. gov/ICTVdb/ICTVdB/ 上的 ICTVdB-The Universal Virus Database, v4,禾口教禾斗书 “Retroviruses，，，Coffin、Hughs 禾口 Varmus 编， Cold Spring Harbor Pressl997 ；其公开内容通过引用并入本文)。具有复制能力的逆转 录病毒载体可以包括正呼肠孤病毒(Orthoretrovirus)或者更典型地包括Y反转录病毒 载体。在一个方面中，具有复制能力的逆转录病毒载体包括位于编码胞嘧啶脱氨酶的多核 苷酸5’端的内部核糖体进入位点(IRES)。在一个实施方案中，编码胞嘧啶脱氨酶的多核苷 酸位于逆转录病毒载体ENV多核苷酸的3’端。
在另一实施方案中，提供治疗真菌疾病的方法。该方法包括向需要其的受试者施 用防治真菌有效量的包含5-氟胞嘧啶的持续释放制剂。在又一实施方案中，提供治疗癌症的方法。该方法包括向需要其的受试者施用足 够量的表达载体以诱导在癌症细胞中将5-FC脱氨成为5-氟尿嘧啶(5-FU)的胞嘧啶脱氨 酶 的表达，和治疗癌症有效量的包含5-氟胞嘧啶的延长释放制剂，使得达到约1-200 μ g/ ml之间(例如约30-120,20-90 μ g/ml之间、30-80 μ g/ml之间和典型地约40-70 μ g/ml之 间)的血清水平。应当理解，约1-200 μ g/ml之间的任何数值在本公开的考虑之中。在一 个实施方案中，5-FC血清水平使用1-4次/天(约50-250mg/kg/天)施用的本公开延长释 放制剂而实现。在又一实施方案中，剂量以50-200mg/kg每天1次、25-100mg/kg每天2次、 约16-67mg/kg每天3次、或12_50mg/kg每天4次施用。此外，应当认识到，l_200mg/kg/天 之间的任何剂量(例如10-100mg/kg/天)可以包括在内，调整给药方案以达到期望的量和 血清水平。在一个实施方案中，本公开的5-FC制剂用于在每个月治疗受试者7天，治疗持 续数月或数年。在另一实施方案中，剂量可以从约1至5g，每天施用3-4次剂量。在又一实 施方案中，本公开的5-FC制剂以约2至8g (例如6-7g)、2次或更多次/天施用。在一个方 面中，5-FC剂量基于受试者、组织或细胞中胞嘧啶脱氨酶的活性调整。例如，可以产生提供 更有效转录或翻译或者增加的胞嘧啶脱氨酶活性的多核苷酸。在此种情况下，与接受标准 或效果较差胞嘧啶脱氨酶的受试者相比，可以向受试者提供较低剂量的5-FC以达到有效 治疗量的5-FC。在另一实施方案中，本公开提供治疗具有感染细胞、或其它患病细胞如增殖紊乱 的细胞的受试者的方法。该方法包括a)使受试者与治疗有效量的具有复制能力的反转 录病毒接触，所述反转录病毒包括编码逆转录病毒GAG蛋白的核酸序列；编码逆转录病毒 POL蛋白的核酸序列；编码逆转录病毒外壳的核酸序列；包含位于逆转录病毒(例如正呼肠 孤病毒)多核苷酸序列5'端或3'端或者5'和3'端的长末端重复序列(LTR)、或异源启 动子序列的逆转录病毒多核苷酸序列；包含内部核糖体进入位点(IRES)的盒，所述内部核 糖体进入位点可操作地连接至编码包含胞嘧啶脱氨酶活性多肽的异源核酸序列，其中所述 盒位于3' LTR序列的5'端和/或编码逆转录病毒外壳的序列的3'端；和用于在靶细胞 中逆转录、包装和整合的顺式作用序列；b)向受试者施用有效量的5-FC，5-FC在细胞增殖 性疾病(例如脑肿瘤、肺癌、结肠_直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、尿道癌、子宫癌、淋巴瘤、口腔 癌、胰腺癌、白血病、黑素瘤、胃癌和卵巢癌、HIV感染的细胞群、其他病毒或细菌感染的细胞 群或者自身免疫细胞群)部位被胞嘧啶脱氨酶转变成毒性药物。在另一实施方案中，具有 复制能力的反转录病毒可以包含组织特异性启动子(例如前列腺碱性蛋白(probasin)、重 组前列腺碱性蛋白或雄激素应答启动子例如双雄激素应答元件启动子)，使得反转录病毒 能够仅在启动子有活性的细胞中复制。在另一实施方案中，具有复制能力的反转录病毒不 包括IRES元件。在另一实施方案中，具有复制能力的反转录病毒可以包含微小RNA靶序列， 使得反转录病毒能够仅在或者主要在癌性细胞中复制。在另一实施方案中，反转录病毒通 过包括对于在某些组织例如造血细胞、肝脏细胞或者肌肉细胞具有特异性的miRNA的“靶” 序列成为组织特异性的(Bell和Kirin，Nature Biotech. ,26 :1347，2008，通过引用并入本 文)，使得病毒在这些组织中不表达。备选地，病毒可以包括遍在表达但在肿瘤细胞中表达 低的靶标，例如let-7。
本公开提供用于治疗癌症、感染性疾病、过增生性疾病或真菌疾病的组合物和方 法。在一个实施方案中，所述方法包括足以在1-2天内达到约1-200 (例如10-100) μ g/ ml的血清浓度的至少第一加载剂量的5-FC和足以维持约1-200 μ g/ml血清浓度的多次延 长释放剂量的5-FC。典型地，施用多次延长释放剂量以获得约1-200 μ g/ml之间(例如约 30-120ug/ml 之间、20-90 μ g/ml 之间、30-80 μ g/ml 之间和典型地，约 40-70 μ g/ml 之间) 的5-FC峰值血液水平。应当理解，本公开考虑了约1_200μ g/ml之间的任何值。在一个 实施方案中，5-FC血清水平使用本公开的剂量制剂、以1-4次/天施用(以分开的剂量给 与约50-250mg/kg/天)而得到。在又一实施方案中，剂量以约50-200mg/kg每天1次、约 25-100mg/kg每天2次、约16_67mg/kg每天3次或约12_50mg/kg每天4次施用。此外，应 该认识到，可以包括l_250mg/kg/天之间的任何剂量(例如10-100mg/kg/天)，调整给药方 案以达到期望的量和血清水平。在另一实施方案中，多次延长释放剂量维持稳态水平或第 一加载剂量的曲线下面积75% -125%的血清浓度。本公开的一个或多个实施方案的细节在附图和下面的描述中描述。其他特征、目 标和优点根据说明书和附图以及根据权利要求书将是明显的。


图IA-D显示原型制剂在pH 7溶解媒介物中的溶出率。图2显示对于接受500mg 5_氟胞嘧啶单次剂量的雄性狗的平均浓度(线性图)。图3显示对于接受500mg 5_氟胞嘧啶单次剂量的雄性狗的平均浓度(半对数 图)。图4显示对于接受500mg 5-FC XR TID的雄性狗的平均浓度(线性图)。图5显示对于接受与食物一起的500mg 5-FC TID的狗的预测浓度和实际浓度(线 性图)。
具体实施例方式如本文和后附权利要求中所使用，单数形式“一 (a)，，“和”和“该(the) ”包括复 数形式，除非上下文另外清楚地说明。因此，例如，提到“试剂”时包括多种此类试剂并且提 至IJ “癌细胞”时包括一种或多种癌细胞等等。除非另外定义，在本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属技术领域普 通技术人员通常理解的含义相同的含义。虽然与本文所述的那些方法和材料相似或等同的 方法和材料可以用于实施所公开的方法和组合物，但是在本文中描述了示例性的方法、装 置和材料。同样，除非另外说明，使用“或”意思是指“和/或”。相似地，“包括/包含 (comprise，comprises，compring)，，、禾口 “包括(include，includes，including)，，可互换并 且不旨在是限制性的。应当进一步理解，当使用术语“包含”描述各种实施方案时，本领域技术人员
将理解，在一些特定情况下，实施方案可以备选地使用语言“基本上由......组成”或
“由......组成”描述。上面和本文通篇讨论的任何出版物被提供仅仅是因为它们在本申请的申请日之前公布。在此不能解释为承认，发明人由于在先公开而没有资格占先于此类公开。术语曲线下面积(AUC)指血浆中药物浓度对时间的曲线。AUC通过对于时间间隔 零至无穷大给出。AUC (从零至无穷大)表示机体吸收的药物的总量，而不管吸收速率如何。 当试图确定相同剂量的两种制剂是否向机体释放相同剂量药物时是有用的。与延长释放剂 型相比的非持续释放剂型的AUC用作测量生物利用率的基础。术语“生物利用率百分数”表示与以非持续释放形式递送的相同药物相比从延长 释放制剂吸收的药物部分。其通常从延长释放制剂AUC00对非持续释放制剂中相同药物的 AUC00计算。术语“前体药物” 如在本申请中所使用，指与母体药物相比对细胞的细胞毒性较小 并且能够被酶促活化或转变成更有效母体形式的药物活性物质的前体或衍生形式。见例如 Wilman, “ Prodrugs :A Chemical Approach to Tageted Drug Delivery, " Directed Drug Delivery，Borchardt 等(编者)，第对7-267 页，Humana Press (1985)；和 Dachs 等，“From bench to bedside for gene-directed enzyme prodrug therapy of cancer"Anticancer Drugsl6 =349-359 2005。本公开的前体药物包括但不限于包含硫酸盐的前体药物、包含肽 的前体药物、D-氨基酸改良前体药物、糖基化前体药物、包含β -内酰胺的前体药物、包含 任选取代的苯氧乙酰胺的前体药物或包含任选取代的苯乙酰胺的前体药物、5-氟胞嘧啶和 能够被转变成活性更高的无细胞毒性的药物的其他5-氟尿苷前体药物。可以在本公开中 使用的可衍生成为前体药物形式的细胞毒性药物的实例包括但不限于上面描述的那些化 学治疗剂。将在体内被转变以提供本公开5-FC的生物学、药物学或治疗活性形式的任何化 合物是前体药物。多种前体药物实例和形式是本领域众所周知的。前体药物实例尤其可 以在 Design of Prodrugs, H. Bundgaard 编，(Elsevier，1985)，Methods in Enzymology, 第 42 卷，第 309-396 页，K. Widder 等编(Academic Press, 1985) ；A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen 禾口 H. Bundgaard 编，第 5 章，“Design and Application of Prodrugs， “ H· Bundgaard 编，第 113-191 页，1991) ；H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews，第 8 卷，第 1-38 页(1992) :Η· Bundgaard 等，Journal of Pharmaceutical Sciences，第 77 卷，第 285 页(1988)；和 Nogrady (1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，Oxford University Press，New York，第 388-392 页)中找到。5-FC前体药物的实例包括但不限于5-氟胞苷-单磷酸、二磷酸或三磷酸； 5_氟胞苷；5-氟-2'脱氧氟胞嘧啶；或者胞苷或具有1、2或3个磷酸的胞苷。还考虑了可 光活化的5-FC、其盐或酯。此类可光活化的化合物可包含用例如UV光(包括在肿瘤部位内 的可远程或临时活化的植入的光)照射后可切割的光敏连接体。术语“ C Λλ”如本文所使用意思是指在施用药物之后的最大观测血浆浓度。术语“ T Λλ”如本文所使用意思是指最大观测血浆浓度的时间点。术语“ T中值”如本文所使用意思是指当达到AUC的1/2时的时间点。药物血浆半衰期(Τ1/2)是血浆浓度减半，例如从100降低至50mg/L所需要的时间。持续释放或缓释(SR)、延长释放(ER、XR或XL)、延时释放或定时释放、控制释放 (CR)或连续释放(CR)丸是配制成随着时间缓慢溶解和释放药物的片剂或胶囊。在本申请 中，术语“持续释放”或“延长释放”描述所有这些类型的制剂。持续释放片剂或胶囊的优点在于它们通常以比相同药物的立即释放制剂更低的频率施用，并且它们提供相当平稳的 血流药物水平。持续释放片剂和制剂如此配制，以致于活性成分被埋入或包封入不溶性物 质的基质中或者埋入或包封入囊室中，使得溶出的药物从基质缓慢递送或者通过囊室破裂 或降解递送。在一些SR制剂中，基质物理性膨胀形成凝胶，使得药物首先溶解在基质中，然 后经外表面出来。当前市场上的5-FC是立即释放胶囊制剂(Ancobon ，250mg和500mg胶囊)，其 在口服给药后的血流半衰期为2. 4-4. 8小时。这有必要每天4次(OID)向患者给药以维持 治疗水平。推荐的已知治疗水平对于隐球菌感染是慢性用药过程中给药后2小时血清中 30-80 μ g/ml (或者对于念珠菌属(Candida)为40-60 μ g/ml)(这是峰值浓度)。如果超过 100 μ g/ml 通常出现毒性(Vermes 等，Chemotherapy,第 86-94 页，2000)。已经广泛研究并综述了 5-FC的药动学。5-FC被极其迅速地并近乎完全地吸收 在口服施用后76-89%是生物可利用的。在具有正常肾功能的患者中，在1-2小时内血清和 其它体液中达到峰值浓度。由于其体积小、具有水溶解性以及其不被血清蛋白质以大程度 地结合的事实，5-FC在肾脏中被迅速清除。5-FC仅最低限度地在肝脏中代谢。肾的清除是 通过肾小球过滤；不发生肾小管重吸收或分泌。5-FC在正常肾功能患者的血清中的半衰期 是约2-5小时，但是在严重肾功能不全的患者中可延长至85小时。已经通过比较口服和静脉内施用后血清浓度的曲线下面积评价了 口服施用后的 生物利用率。结果显示通过口服施用吸收76%至89%。在向正常受试者口服给药2g施用 2小时内已经达到了 30至40 μ g/ml的峰值血清浓度。其他研究显示，在接受5-FC(150mg/ kg/天，以每6小时的分开剂量给药)联合两性霉素B的6-周方案的正常肾功能患者中，给 药1-2小时后的平均血清浓度近似70至80 μ g/ml。大多数5-FC通过肾小球过滤方式经肾 脏排泄而没有明显肾小管重吸收。5-FC被肠细菌胞嘧啶脱氨酶脱氨(在不存在本公开异源 病毒载体的情况下)成为5-氟尿嘧啶。5-氟尿嘧啶与5-FC的曲线下面积(AUC)比为约 4%。在肾功能不全的患者中5-FC的半衰期延长；在肾切除患者或者无尿症患者中平 均半衰期为85小时(范围为29. 9至250小时)。在5-FC的清除速率常数与肌酸酐清 除率之间存在线性相关。在肌酸酐清除率> 40mL/分钟的成年患者中，通常使用每6小时 37. 5mg/kg IR 5-FC的标准剂量。如果肌酸酐清除率在20和40mL/分钟之间，推荐的剂最 是每12小时37. 5mg/kg。在肌酸酐清除率< 20mL/分钟的患者中，5-FC剂量为约37. 5mg/ kg，每天一次。体外研究已经表明，在血液中存在的整个治疗浓度范围内，2. 9%至4%的5-FC是 蛋白质结合的。5-FC容易地穿透血-脑屏障，在脑脊液中达到临床有效浓度。因此，使用5-氟胞嘧啶的常规治疗因为药物被快速地从机体清除而需要高的日 剂量。人的典型常规剂量是每天约8g 5-氟胞嘧啶，通常4次/天以相等剂量施用(例如 约2g/剂量并且为避免恶心该剂量以每15分钟约250mg施用)。需要对真菌感染的此种治 疗或者与癌症治疗联合的此种治疗的受试者的依从性难以达到。本公开提供包含配制成用于延长释放的5-FC(5-FC-SR ；可与5-FC-ER或5-FC-XR 互换使用)的组合物。5-FC-ER组合物包含至少一种亲水化合物、至少一种粘合剂和至少 一种药物稀释剂。5-FC-ER当以单次500mg FC剂量施用至进食人受试者者提供一种或多种下列特征(i)约2. 0 μ g/ml和约10. 0 μ g/ml之间(例如约2. 0-9. 5 μ g/ml之间、约 3. 0-8. 0 μ g/ml 之间、约 3. 0-6. 0 μ g/ml 之间、约 3. 5-8. 0 μ g/ml 之间或约 2. 5-4. 5 μ g/ ml之间)的5-FC Ce±;(ii)约3小时或更长(例如约3_12小时之间、约3_10小时之 间、约4-12小时之间、约4-10小时之间、约5-12小时之间、约5-10小时之间、约6-12小 时之间或约6-10小时之间或约6-8小时之间)的t中值；(iii)约20-80 μ g*h/ml (例如约 25-75 μ g*h/ml 之间、约 30-70 μ g*h/ml 之间、约 30-65 μ g*h/ml 之间、约 30-60 μ g*h/ml 之 间或约35-65 μ g*h/ml之间)的AUC ；和(iv)约3-8小时之间(例如约3-7小时之间、约
4-8小时之间或约4-7小时之间)的、/2。在一个实施方案中，制剂当施用至进食受试者后 在胃中存留达约4至约8小时之间。5-FC可以均勻地分散于5-FC-ER中。在一些实施方案中，5-FC以约IOOmg至约 2000mg ；约 IOOmg 至约 1500mg ；约 IOOmg 至约 1200mg ；约 IOOmg 至约 IOOOmg ；约 IOOmg 至 约 900mg ；约 IOOmg 至约 800mg ；约 IOOmg 至约 700mg ；约 IOOmg 至约 600mg ；约 IOOmg 至约 500mg ；或约IOOmg至约250mg的量存在于组合物中。在一些实施方案中，5-FC以约200mg 至约2000mg的量存在于组合物中。在另一实施方案中，5-FC以约250mg、500mg、750mg、 lOOOmg、1250mg、1500mg、1750mg 或 2000mg 的量存在于组合物中。在一个实施方案中，至少一种亲水化合物以约5%至约40%重量比的量存在于
5-FC-ER中；至少一种粘合剂以约0.5%至约30%重量比的量存在于5-FC-ER中；并且至 少一种药物稀释剂以约10%至约40%重量比的量存在于5-FC-ER中。在另一实施方案中， 至少一种亲水化合物以约8%至约31%重量比的量存在于5-FC-ER中；至少一种粘合剂以 约5%至约25%重量比的量存在于5-FC-ER中；并且至少一种药物稀释剂以约15%至约 30%重量比的量存在于5-FC-ER中。在另一实施方案中，至少一种亲水化合物以约10%至 约20%重量比的量存在于5-FC-ER中；至少一种粘合剂以约10%至约25%重量比的量存 在于5-FC-ER中；并且至少一种药物稀释剂以约15%至约30%重量比的量存在于5-FC-ER 中。在一些实施方案中，至少一种亲水化合物以约8%、约9%、约10%、约11%、约12%、 约 13%、约 14%、约 15%、约 16%、约 17%、约 18%、约 19%、约 20%、约 22%、约 24%、约 26 %、约28 %或约30 %重量比的量存在于5-FC-ER中；至少一种粘合剂以约4%、约5 %、约 6%、约 7%、约 8%、约 9%、约 10%、约 11%、约 12%、约 13%、约 14%、约 15%、约 16%、约 17%、约18%、约19%、约20%或约22%重量比的量存在于5-FC-ER中；并且至少一种药物 稀释剂以约10 %、约20 %、约30 %或约40 %重量比的量存在于5-FC-ER中。在一个实施方 案中，至少一种亲水化合物以约8%、约12%或约20%重量比的量存在于5-FC-ER中；至少 一种粘合剂以约5%、约10%或约15%重量比的量存在于5-FC-ER中；并且至少一种药物 稀释剂以约10%、约25%或约30%重量比的量存在于5-FC-ER中。5-FC-ER包含至少一种亲水化合物。亲水化合物形成了当暴露于液体后以持续的 速率释放5-FC的凝胶基质。5-FC从凝胶基质释放的速率取决于药物在凝胶基质成分与胃 肠道内水相之间的分配系数。在本公开的组合物中，5-FC与亲水化合物的重量比通常在约 2 1、约3 1、约4 1、约5 1或约6 1的范围内。形成亲水聚合物基质的化合物是本领域已知亲水的任何化合物。示例性的亲水化 合物包括但不限于树胶类、纤维素醚类、丙烯酸树脂类、聚乙烯吡咯烷酮、蛋白质衍生的化 合物、及其混合物。示例性的树胶类包括但不限于杂多糖树胶类和同多糖树胶类，例如黄原胶、西黄蓍胶、果胶类、阿拉伯树胶、刺梧桐树胶、藻酸盐类、琼脂、瓜耳树胶、羟丙基瓜耳树 胶、角叉藻聚糖、刺槐豆胶类和吉兰糖胶类。示例性的纤维素醚类包括但不限于羟基烷基纤 维素类和羧基烷基纤维素类。在一些实施方案中，纤维素醚类包括羟乙基纤维素类、羟丙基 纤维素类、羟丙甲基纤维素类、羧甲基纤维素类、及其混合物。示例性的丙烯酸树脂类包括 但不限于丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的聚合物和共聚物。在一些实 施方案中，亲水化合物是树胶。在另外的实施方案中，亲水化合物是杂多糖树胶。在进一步 的实施方案中，亲水化合物是黄原胶或其衍生物。黄原胶衍生物包括但不限于，例如，脱酰 化黄原胶、黄原胶的羧甲基酯类和黄原胶的丙二醇酯类。在具体实施方案中，形成亲水聚合 基质的化合物是卡波姆-71G、Kollidon SR或其组合。在另一个方面中，5-FC-ER还包含至少一种粘合剂。在一个实施方案中，粘合剂是 能够在液体存在下将亲水化合物交联形成凝胶基质的化合物。如本文所使用，“液体”包括 例如胃肠液和水性溶液，例如用于体外溶出实验的那些。5-FC-ER通常包含约3%至约20% 重量比的量的粘合剂。在一个实施方案中，5-FC-ER通常包含约3%至约10%重量比的量 的粘合剂。在一些实施方案中，至少一种粘合剂以约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约 8%、约9%、约10%、约11%、约12%或约13%重量比的量存在于5-FC-ER中。在一个实施 方案中，5-FC-ER包含约6%至约7%重量比(和它们之间的任何数)的量的粘合剂。示例性的粘合剂包括同多糖类。示例性的同多糖类包括但不限于半乳甘露聚糖树 胶，例如瓜耳树胶、羟丙基瓜耳树胶、羟丙基纤维素(HPC ；例如Klucel EXF)和刺槐豆胶。在 另外的实施方案中，粘合剂是海藻酸衍生物、HPC或微晶纤维素(MCC)。在一些实施方案中，当5-FC-ER包含至少一种亲水化合物和至少一种粘合剂时， 亲水化合物与粘合剂的重量比为从约1 9至约9 1、约1 8至约8 1、约1 7至 约7 1、约1 6至约6 1、约1 5至约5 1、约1 4至约4 1、约1 3至约 3 1或约1 2至约2 1。当5-FC-ER包含至少一种亲水化合物和至少一种粘合剂，5_FC与至少一种亲水化 合物和至少一种粘合剂总合的重量比为从约1 1至约12 1、从约1 1至约4 1、从 约1 1至约3 1或从约1 1至约2 1。5-FC-ER还可包含本领域已知的一种或多种药物稀释剂。示例性的药物稀释剂包 括但不限于单糖类、二糖类、多元醇类及其混合物。在一些实施方案中，药物稀释剂包括例 如淀粉、甘露醇、乳糖、右旋糖、蔗糖、微晶纤维素、山梨糖醇、木糖醇、果糖及其混合物。在一 些实施方案中，药物稀释剂是水可溶性的。水可溶性药物稀释剂的非限定性实例包括乳糖、 有旋糖、蔗糖或其混合物。在另外的实施方案中，药物稀释剂是水不溶性的。水不溶性的药 物稀释剂的非限定性实例包括磷酸二钙或磷酸三钙。在一些实施方案中，药物稀释剂与亲 水化合物的重量比通常为从约1 1至约4 1、从约1 1至约3 1、从约1 1至约 2 1和它们之间的任何范围。在一些实施方案中，药物稀释剂与亲水化合物的重量比通常 为从约1 1至约2 1。在一些实施方案中，5-FC-ER通常包含约15%至约30%的量的一种或多种药物稀 释剂。在一些实施方案中，5-FC-ER包含约15 %、约20 %、约25 %或约30 %重量比的量的一 种或多种药物稀释剂。在另外的实施方案中，包衣例如Opadry 虽然不是必需的，但是可以加入至本文所述的组合物中。在一些实施方案中，本文所述的组合物还包括第二亲水化合物。5-FC的延长释放制剂是可经口施用的固体剂量制剂。口服固体剂量制剂的非限定 性实例包括基质片剂、屏障包衣片剂和包括许多颗粒的片剂和胶囊。在一些实施方案中，片 剂具有亲水包衣。对于大多数活性药物成分而言，如果出现期望的治疗效果的话，则存在在靶组织 中必须达到的活性药物治疗浓度。延长释放药物剂型通常使得活性药物成分能够在整个延 长的时间阶段中患者机体中每次一点点的吸收和/利用。如果活性药物被患者机体代谢或 以另外的方式清除，则可能需要长时间才能实现药物成分在患者一种或多种靶组织中达到 此类最低治疗浓度。为了克服这种问题，提供初始快速释放剂量的活性药物成分以便快速 达到此类最低治疗浓度是有用的。一旦在一种或多种靶组织中超过了此类最低治疗浓度， 延长释放剂型通过足以补偿被一种或多种靶组织代谢或以另外的方式清除的活性药物含 量的量递送活性药物成分，可以维持此类最低治疗浓度。本公开的另一实施方案是组合延长释放/快速释放药物胶囊，其可提供活性药物 成分快速释放以便在患者的一种或多种靶组织中快速达到活性药物最低治疗浓度和提供 延长释放剂量的活性药物成分以便在整个延长的期间在一种或多种组织中维持此类最低 治疗浓度或更高浓度。本公开的组合延长释放/快速释放胶囊的快速释放部分可以通过在 胶囊壳中包含用于快速释放部分的单独完整剂量单位形式例如丸剂、片剂、小胶囊等而达 到。在一个实施方案中，本公开的用于口服施用的延长释放/快速释放药物片剂或胶 囊可包括至少两层(1)第一微粒混合物的第一层，所述第一微粒混合物与上文所述延长 释放组合物相同；和(2)第二微粒混合物的第二层，所述第二微粒混合物包含与所述第一 微粒混合物中活性药物成分相同的活性药物成分。组合延长释放/快速释放药物片剂的第 一层以与上文所述的延长释放药物组合物相同的方式提供活性药物成分的延长释放。第二 层通过提供包含活性药物成分的第二微粒混合物而提供活性药物成分的快速释放部分，第 二微粒混合物如此配制以致于当该层在胃肠道中溶解后第二微粒混合物快速分散。第二混 合物是活性药物成分和一种或多种药物载体被配制成实现此种在胃肠道中快速分散的混 合物。本公开的组合延长释放/快速释放片剂可以通过在上文所述的第一和第二微粒 组合中掺入不同活性药物成分，在剂量单位形式中提供一种活性药物成分的快速释放和根 据需要的第二活性药物成分的延长释放。本公开的组合延长释放/快速释放片剂这样制备，使得其在胃肠道部分中溶解， 在所述胃肠道部分中，快速释放(第二微粒)混合物的活性药物成分被容易地利用、吸收或 以另外的方式运输至其活性被利用的一种或多种靶组织中。片剂或胶囊可包含多层设计。在一些实施方案中，5-FC组合物和制剂可在片剂或 胶囊中包括立即释放层和延长释放层。此种IR/ER治疗组合对于改善5-FC谱是有用的。存 在于立即释放层中的5-FC通常以从约Img至约500mg(例如约200mg)范围的量存在。在一些实施方案中，多层剂型还包括药物崩解剂。崩解剂促进了 5-FC从立即释放 层的溶出和吸收。药物崩解剂的非限定性实例包括交联羧甲纤维素钠、甘醇酸淀粉钠、交联聚维酮和未改性淀粉。在一个实施方案中，崩解剂在剂型的第一层(即立即释放层)中。在一些实施方案中，本公开的多层片剂通过首先分别制备立即释放层和延长释放 层掺合物来制备。延长释放片芯片剂以通常的方式压制以产生基质片芯或层。本公开的立 即释放层通过首先混合5-FC与一种或多种稀释剂(例如微晶纤维素)而制备。然后，任选 地将该混合物与一种或多种崩解剂混合。掺合物与硬脂酸镁混合。最后，立即释放层掺合 物和延长释放层掺合物被压制成多层(例如双层)片剂。在另一实施方案中，立即释放层 可以包覆在延长释放片芯片剂周围。当适当给药时(例如每日施用50-250mg/Kg/天，以1_4次分开并施用达至少5个 半衰期)，5-FC-ER制剂提供约1-200 μ g/ml之间(例如约20-120 μ g/ml、30_80 μ g/ml或 约40-70 μ g/ml之间)的5-FC平均血液水平。应当理解，本公开考虑了约1_200 μ g/ml之 间的任何数值。在一个实施方案中，5-FC水平通过使用本公开的延长释放剂量制剂以1-4 次/天(约50-200mg/kg/天)施用得到。在又一实施方案中，剂量以50-200mg/kg每天1 次、25-100mg/kg每天2次、约16_67mg/kg每天3次或者12_50mg/kg每天4次施用。此外， 应当认识到，l-200mg/kg/天之间的任何剂量(例如10-100mg/kg/天)应该包括在内，可调 整给药方案以达到期望的量和血清水平。在一个实施方案中，基于受试者、组织或细胞中胞 嘧啶脱氨酶的活性调整5-FC剂量。本公开提供包含5-FC的口服药物组合物，其中药物组合物是改良的释放形式(例 如单片固体片剂、丸剂、颗粒剂等等)并且在整个持续的时间阶段将5-FC释放进入受试者 的上胃肠道。组合物还可包含亲水聚合物，例如卡波姆(例如卡波姆71-G)、羟丙基纤维素 (HPC)、羟甲基纤维素(HPMC)、kollidon(聚乙烯吡咯酮)和聚环氧乙烷(PolyOx)中的一 种或多种。亲水聚合物可构成组合物的约10%重量比至约40%重量比。在一个实施方案 中，5-FC以每片剂或剂量约IOOmg至约2000mg的量存在。在另一实施方案中，组合物表现 出在约4至约12小时内大于约80%的5-FC体外溶出率，如通过USP II型溶出装置(浆 法)以75rpm在900ml去离子水中使用带有约275nmUV检测的5_FC USP方法于37°C下所测 量。在又一实施方案中，5-FC以约500mg的量存在于药物组合物中并且其中在进食受试者 口服施用后，组合物表现出⑴约2. 0 μ g/ml和约10. 0 μ g/ml之间(例如约2. 0-9. 5 μ g/ ml 之间、约 3. 0-8. 0 μ g/ml 之间、约 3. 0-6. 0 μ g/ml 之间、约 3. 5-8. 0 μ g/ml 之间或约 2. 5-4. 5 μ g/ml之间)的5-FC C最大；(ii)约3小时或更长(例如约3-12小时之间、约3-10 小时之间、约4-12小时之间、约4-10小时之间、约5-12小时之间、约5-10小时之间、约6-12 小时之间或约6-10小时之间或约6-8小时之间)的t中值；(iii)约20-80 μ g*h/ml (例如 约 25-75 μ g*h/ml 之间、约 30-70 μ g*h/ml 之间、约 30-65 μ g*h/ml 之间、约 30-60 μ g*h/ ml或约35-65 μ g*h/ml之间)的AUC ；和(iv)约3-8小时之间(例如约3-7小时之间、约 4-8小时之间或约4-7小时之间)的t1/2。在又一实施方案中，5-FC在药物组合物中，其中在进食受试者口服施用2g药物组 合物后，组合物表现出(i)约5和80 μ g/ml之间、约5和70 μ g/ml之间、约5和60 μ g/ ml之间、约5禾口 50 μ g/ml之间、约5禾口 40 μ g/ml之间、约5禾口 30 μ g/ml之间或约5和约 20 μ g/ml之间的5-FC C最大，和(ii)约4和约10小时之间的最大值时间(t最大)(例如3-7 小时达到5-FC的峰值释放)。在制剂包含快速释放和延长/持续释放的情况下，快速释放部分将包含约1-2小时的并且延长释放部分将包含3-12小时之间的te±。在包括快速释放_延长释放组 合的治疗方法中，治疗浓度可快速达到并且持续1-12小时的期间。本公开的5-FC-ER的施用允许5_氟胞嘧啶延长释放并且因此减少每天施用的剂 量次数至1、2或3次和/或减少总的每日剂量，而无需在分开的部分中施用剂量以避免恶 心或胃肠道症状。这允许改善患者对药物治疗的依从性和降低副作用。此外，考虑了本文所述的单片制剂和其他通常使用的缓释(或有时被称为延长释 放)载体和递送剂。本公开的改良释放(延长释放)制剂(例如片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂等)通常每 单位剂型包含约 25、50、100、200、250、300、400、500、750、1000、1250、1500、1750、或 2000mg
活性剂(例如5-FC)。当组合物包含5-FC和第二活性剂(例如瘤可维)时，可以修改对于 每一种的活性剂的量以处于期望的范围内(例如对于每一活性剂为25-500mg/组合物)。在一个实施方案中，本公开的组合物以包衣优化以促进在包括胃在内的上胃肠道 中的吸收。此种吸收将防止5-FC被大肠中细菌胞嘧啶脱氨酶代谢。在另一个方面中，组合物可包含特异性地抑制从期望来源之外的来源而来的胞嘧 啶脱氨酶表达的siRNA或反义分子。此类siRNA或反义分子可通过检查胞嘧啶脱氨酶编码 序列中的差异而容易地设计。例如，当具有复制能力的逆转录病毒载体的胞嘧啶脱氨酶是 人源化胞嘧啶脱氨酶或酵母胞嘧啶脱氨酶时，特异性抑制细菌胞嘧啶脱氨酶的siRNA将防 止在结肠中被结肠中的细菌和真菌进行不必要的代谢。延长释放制剂的使用可以是片剂、胶囊、套管针、乳剂、混悬剂形式，并且将根据所 选择的施用途径而变化。对于溶液或乳剂，稳定的载体包括例如，水性或醇/水性溶液、乳 剂或混悬剂，包括盐水和缓冲介质。如在本文其他处所述，本公开的药物组合物可包括常规 添加剂，例如本领域技术人员所已知的稳定剂、缓冲液、盐、防腐剂、填充剂、增香剂等等。示 例性的缓冲液包括磷酸盐类、碳酸盐类、柠檬酸盐类等等。示例性的防腐剂包括EDTA、EGTA、 BHA, BHT等等。肠胃外赋形剂可以包括氯化钠溶液、林格氏右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸 林格氏液或不挥发油。静脉内赋形剂可以包括多种添加剂、防腐剂或流体、营养物或电解质 补充齐U (通常参见 Remington' s Pharmaceutical Science,第 16 版，Mack 编，1980)。如本文所使用，术语“治疗有效量”意思是指诱导期望药物效果所需的前体药物和 /或其他生物学物质的量。量可根据特定活性物质的有效性、个体宿主的年龄、体重和反应 以及宿主症状的性质和严重性而变化很大。可以考虑的其它因素包括胞嘧啶脱氨酶多核苷 酸从载体的表达速率和胞嘧啶脱氨酶对5-FC的活性。因此，关于前体药物或活性物质的量 没有上临界线或下临界线。在本公开方法中待采用的治疗有效量可以由本领域技术人员容 易地确定。在另一个方面中，提供治疗真菌疾病的方法。在一个实施方案中，该方法包括向 需要其的受试者施用防治真菌有效量的包含5-FC的延长释放制剂(例如具有增加的胃停 留时间的包含5-FC的单片改良释放剂型(MMR))。该方法可以用于治疗任何可应用的真菌 疾病，包括其为脑真菌疾病、内脏器官真菌疾病、阴道真菌疾病、口腔真菌疾病、足真菌疾病 和/或其被选自念珠菌属(Candida spp.)、隐球菌属(Cryptococcus spp.)、孢子丝菌属 (Sporothrix spp.)、曲霉属(Aspergillus spp.)、分枝抱子菌属(Cladosporium spp.)、夕卜 瓶柄霉菌属(Exophila spp.)和瓶霉菌属(Phialophora spp.)的真菌感染的真菌疾病。
在用包含5-氟胞嘧啶的延长释放制剂治疗真菌疾病中，有益的是共施用另一抗 菌菌剂。任何适当的抗真菌剂可以与包含5-氟胞嘧啶的延长释放制剂共施用，包括两性霉 素B和吡咯抗真菌剂，例如氟康唑和伊曲康唑。此类额外的试剂可以在延长释放制剂内区 室化、作为改良释放形式的部分(例如分层置于单层固体上或单层固体内)或者分开施用。在另一实施方案中，提供用于治疗感染性疾病的方法。该方法包括向需要其的受 试者施用足够量的表达载体以诱导胞嘧啶脱氨酶在感染细胞中表达，和治疗感染有效量的 包含5-氟胞嘧啶的延长释放制剂。该方法可以用于治疗任何适用的非真菌感染性疾病，包 括基于病毒、细菌和支原体的疾病。此类疾病的实例包括HIV感染、HBV感染、HCV感染、HPV 感染、疱疹病毒感染、结核、卡氏肺囊虫。与治疗真菌疾病一样，包含5-氟胞嘧啶的延长释 放制剂的施用使得可以延长释放5-氟胞嘧啶用于治疗感染性疾病并且因此降低每天施用 剂量的次数至1、2或3次。由于增强的制剂或者由于增强的胞嘧啶脱氨酶活性以便将5-FC 转变成5-FU，还可以使总的日剂量降低。这使得改善患者对药物治疗的依从性和降低副作 用。在一个实施方案中，与用于治疗没有胞嘧啶脱氨酶基因的真菌感染所使用的剂量相比， 用于治疗其中受试者的感染细胞包含异源胞嘧啶脱氨酶的感染性疾病受试者的5-FC剂量 可以减少1-1，000倍。在用包含5-氟胞嘧啶的延长释放制剂治疗感染性疾病中，共施用另一抗感染性 疾病的试剂可以是有益的。任何适当的抗感染性疾病的试剂可以与包含5-氟胞嘧啶的延 长释放制剂共施用，包括但不限于抗生素类和抗病毒剂类如伐昔洛韦、neverapin、抗HIV 药物组合、利巴伟林和其他。此类额外的试剂可以在延长释放制剂内区室化、分层或分开施用。在另一实施方案中，提供治疗过增生性疾病的方法。该方法包括向需要其的受试 者施用足够量的表达载体以诱导胞嘧啶脱氨酶在过增生性细胞中表达，和治疗增生有效最 的包含5-氟胞嘧啶的延长释放制剂。该方法可以用于治疗任何适宜的过增生性疾病，例如 多种自身免疫疾病，包括类风湿性关节炎、克罗恩病、慢性阻塞性肺疾病、良性前列腺增生 及其他。与治疗真菌疾病一样，施用包含5-氟胞嘧啶的延长释放制剂使得可以延长释放 5_氟胞嘧啶用于治疗过增生性疾病，并且因此减少每天施用剂量的次数至1、2或3次。由于 增强的制剂或者由于增强的胞嘧啶脱氨酶活性以便将5-FC转变成5-FU，还可以使总的日 剂量降低。这使得改善患者对药物治疗的依从性和降低副作用。在一个实施方案中，与用于 治疗没有胞嘧啶脱氨酶基因的过增生性疾病所使用的剂量相比，用于治疗其中受试者的过 增生性细胞包含异源胞嘧啶脱氨酶的过增生性疾病受试者的5-FC剂量可以减少1-1，000 倍。在用包含5-氟胞嘧啶的延长释放制剂治疗过增生性疾病中，有益的是共施用另 一抗增生性疾病试剂。任何适宜的抗增生性疾病的试剂可与包含5-氟胞嘧啶的延长释放 制剂共施用，包括但不限于甲氨蝶呤、环磷酰胺其他癌症药物、亚叶酸和类固醇类。此类额 外的试剂可以在延长释放制剂中区室化、(例如以单片形式分层)或者分开施用。在又一实施方案中，提供治疗癌症的方法。该方法包括向需要其的受试者施用足 够量的表达载体以诱导胞嘧啶脱氨酶在癌症细胞中表达和治疗癌症有效量的包含5-氟胞 嘧啶的延长释放制剂。该方法可以用于治疗任何适宜的癌症，包括肾上腺、膀胱、骨、骨髓、 脑(例如多形性成胶质细胞瘤)、乳腺、宫颈、胆囊、神经节、胃肠道(例如结肠和直肠癌)、心脏、肾脏、肝脏、肺、肌肉、卵巢、胰脏、甲状旁腺、阴茎、前列腺、唾液腺、皮肤(例如黑素 瘤)、脾脏、睾丸、胸腺、甲状腺和子宫的癌症。待治疗的癌症包括实体瘤，包括脑肿瘤、肺 癌、结肠_直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、尿道癌、子宫癌、淋巴瘤、口腔癌、胰腺癌、白血病、黑 素瘤、胃癌和卵巢癌的转移癌。同样，制剂可以用于治疗宠物和农业动物包括狗的疾病。在 狗中，脑肿瘤、淋巴瘤、肥大细胞瘤和纤维肉瘤可以共施用5FC制剂和包含胞嘧啶脱氨酶基 因的载体来治疗。与治疗真菌病病一样，施用包含5-氟胞嘧啶的延长释放制剂使得可以延 长释放5-氟胞嘧啶用于治疗癌症并且因此减少每天施用剂量的次数至1、2或3次。由于 增强的制剂或者由于增强的胞嘧啶脱氨酶活性以便将5-FC转变成5-FU，还可以使总的每 日剂量降低。这使得改善患者对药物治疗的依从性和降低副作用。在一个实施方案中，与 用于治疗没有胞嘧啶脱氨酶基因的癌症所使用的剂量相比，用于治疗其中受试者的癌症包 含异源胞嘧啶脱氨酶的癌症受试者的5-FC剂量可以减少1-1，000倍。在用包含5-氟胞嘧啶的延长释放制剂治疗癌症中，有益的是共施用另一抗癌试 剂。任何适宜的抗癌试剂可以与包含5-氟胞嘧啶的延长释放制剂共施用，包括但不限于瘤 可维、白消安、顺钼、丝裂霉素C、碳钼；抗有丝分裂剂，例如秋水仙碱、长春碱、泰素和多西 他塞；I型拓扑异构酶抑制剂，例如喜树素和拓扑替康；II型拓扑异构酶抑制剂，例如阿霉 素和表鬼白毒素；RNA/DNA抗代谢物，例如5-氮胞苷、5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤；DNA抗代谢 物，例如5-氟-2 ‘-脱氧-尿苷、阿糖胞苷、羟基脲和硫鸟嘌呤；EGFR抑制剂，例如易瑞沙 (吉非替尼)和塔西法 (埃罗替尼)；蛋白体抑制剂；抗体，例如campath、赫赛汀③(曲妥 珠单抗)、阿瓦斯丁 (贝伐单抗)或美罗华 (利妥昔单抗)；类固醇和烷化剂例如替莫唑 胺、美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱、米托胍腙、表柔比星、阿柔比星、 博来霉素、米托蒽醌、elliptinium、氟达拉滨、奥曲肽、视黄酸、他莫昔芬、Gleevec (甲磺 酸伊马替尼)和丙氨菌素。此类额外的试剂可以在延长释放制剂中区室化(例如在单片制 剂中分层)或分开施用。通过微生物中固有酶的作用或者已经以另外的方式被重组引入到生物体中的酶 的作用，前体药物5-FC被转变成细胞毒性药物。例如，酵母或细菌胞嘧啶脱氨酶将无害的 抗生素前体药物5-FC转变成细胞毒性的化学治疗剂5-氟尿嘧啶(5-FU)。已知人(一般 而言，动物)具有编码具有明显胞嘧啶脱氨酶活性的天然存在基因。酵母和细菌胞嘧啶脱 氨酶在使用基因递送和用于递送酶的病毒载体、之后用5-FC(然后5-FC被酶转变成细胞毒 性药物)处理来治疗癌症中已经获得认可(Miller等，Can Res 62:773-780 2002 ；Kievit 等，Can Res 59:1417-1421 1999)。用于治疗癌症的一个递送机制基于包含位于内部核糖体进入位点(IRES)下游的 胞嘧啶脱氨酶的具有复制能力的逆转录病毒载体(例如哺乳动物正呼肠孤病毒逆转录病 毒载体)。例如，Kasahara等的美国专利号6，899，871描述了用于治疗细胞增生性疾病(包 括脑肿瘤)的载体(美国专利号6，899，871的公开内容通过引用并入本文)。用于转染癌症细胞的胞嘧啶脱氨酶基因可以编码将催化5-氟胞嘧啶转变成5-氟 尿嘧啶的任何适宜的胞嘧啶脱氨酶。然后5-氟尿嘧啶在癌细胞内被转变成5-氟脱氧尿 苷单磷酸(FdUMP)(以及其它活性代谢物例如5-FdUTP)，并且导致胸苷酸合酶的抑制，或者 通过5-FU掺入至5-氟尿苷单磷酸(FUMP) 5-FUTP中并进一步掺入至RNA中，由此打断RNA 结构和加工，并且最终导致细胞死亡。适宜的胞嘧啶脱氨酶包括来自细菌和真菌的那些，例如来自大肠杆菌(E. coli) (Huber 等，PNAS 91 8302-8306 1994)、乳酒假丝酵母(Candida kefyr)(见例如美国专利号 7，141，404)或酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae) (Kievit 等，见上)的胞嘧啶脱氨酶以及改良的重组胞嘧啶脱氨酶(例如密码子人源化的CD' s和 /或稳定的CD' s)可以使用。用于转染具有胞嘧啶脱氨酶的癌细胞的表达载体可以是任何适宜的表达载体，包 括DNA质粒、与一种或多种合成试剂配制在一起的多核苷酸表达载体、细菌载体或病毒载 体(例如 Concepts in Genetic Medicine, Boro Dropulic 禾口 Barrie Carter 编，Wiley, 2008, Hoboken, NJ. ；The Development of human Gene Therapy, Theodore Friedmann 编， Cold Springs Harbor Laboratory Press,Cold springs Harbor,New York, 1999 ；Gene and Cell Therapy,Nancy Smyth Templeton编，Marcel Dekker Inc. ,New York,New York,2000 以及 Gene Therapy Therapeutic Mechanism and Strategies, Nancy Smyth Templetone 和 Danilo D Lasic 编，Marcel Dekker, Inc. ,New York,New York, 2000) 在本发明的一个 方面中，可以使用逆转录病毒载体。逆转录病毒载体包括具有复制能力的逆转录病毒载体 (见例如美国专利号6，410，313和6，899，871)和复制缺陷型逆转录病毒载体(见例如美国 专利号 5，716，826,5, 830，458,5, 997，859,6, 133，029,6, 241，982,6, 410，326,6, 495，349、 6，531，307和6，569，679)。癌细胞的转导可以是例如通过直接注射、植入或者全身施用具 有胞嘧啶脱氨酶基因的表达载体。可以通过在表达载体中包含适当组织特异性启动子或微 小RNA促进靶向癌细胞的胞嘧啶脱提酶表达。在另一实施方案中，反转录病毒通过包括某 些组织例如造血细胞、肝细胞或肌肉细胞特异性的miRNA的“靶向”序列而成为组织特异性 的(Bell和Kirin，Nature Biotech.，26 1347，2008，通过引用并入本文)，以致于病毒在 这些组织中不表达。备选地，病毒可以包括遍在表达但在肿瘤细胞中低表达的靶标，例如 let-7。本文所述的方法可以用于任何哺乳动物物种，包括人、猴、奶牛、绵羊、猪、山羊、 马、小鼠、大鼠、狗、猫、兔、豚鼠、仓鼠和马。优选人。根据本文所述的方法，包含5-氟胞嘧啶的延长释放制剂可以通过适当途径，或者 单独或者与另一药物组合施用至宿主。施用有效量的包含5-氟胞嘧啶的延长释放制剂。有 效量是在施用条件下足以达到期望治疗效果的量，例如足以减少或消除真菌感染、减少或 消除非真菌感染性疾病、或者减慢癌细胞或者过增生性疾病细胞生长、减少或消除癌细胞 或过高增生性疾病细胞的量。在另一实施方案中，包含5-FC或者5-FC和瘤可维的组合物的剂量可以基于胞嘧 啶脱氨酶活性进行改变。例如，可以通过改变启动子的类型、微小RNA或胞嘧啶脱氨酶序列 来改变胞嘧啶脱氨酶活性和表达。在此类实施方案中，可以调整5-FC剂量(例如当活性和 /或表达高时，5-FC剂量可以减少)。在另一实施方案中，本公开的5-FC组合物与包含胞嘧啶脱氨酶的具有复制能力 的反转录病毒组合使用；病毒滴度可以根据包含具有复制能力的反转录病毒的受试者确定 并且5-FC剂量基于感染或转化单位数和/或胞嘧啶脱氨酶的表达而改变。在仍然进一步的 实施方案中，本公开的5-FC或者5-FC和瘤可维组合物的剂量可以基于肿瘤大小确定。例 如，用包含连接至胞嘧啶脱氨酶基因的IRES的具有复制能力的反转录病毒注射肿瘤，在传 播约49天后产生约75%的转导效率。根据该信息，可以确定用于治疗较大尺寸肿瘤(例如在较大的动物包括人中存在的那些肿瘤)的剂量准则。例如，在1.0-1. 5cm3体积的肿瘤中 6xl03pfu的剂量始终产生大多数细胞的转导。在另一实施方案中，病毒载体的剂量是每克 脑重量约IO3至IO7个转化单位(TU)。当胞嘧啶脱氨酶基因的活性和表达已知时，可以确 定适当剂量并在各个受试者中根据肿瘤细胞与转化单位数的组合而调整。对本领域技术人员而言显而易见的、对用于实施本发明的上述模式的修改旨在处 于后附权利要求书的范围内。在说明书中提到的所有专利和出版物指示本发明所属领域技 术人员的技术水平。在本公开中引用的所有参考文献以就像每一参考文献已经单独地以其 整体通过引用并入本文的程度通过引用并入本文。实施例实施例1材料.用于制备本文所述剂型的材料如下得到。氟胞嘧啶(5_FC)，USP购 自 Scinopharm(台湾)；卡波姆 71-G 购自 Noveon(Cleveland，Ohio,美国)；HPMC， NF (Benecel MP874、羟丙基甲基纤维素)和HPC，NF (Klucel -HXF，羟丙基纤维素)购 自 Aqualon(Wilmington，Delaware,美国)；Kollidon -SR(PVA-PVP 共聚物，基于聚乙 酸乙烯酯和聚维酮的基质延缓聚合物(retarding polymer))购自BASF(Ludwigshafen am Rhe in, Rhineland-Palatinate,H ) ；二 丐，NF (Emcompress ) _ 自 JRS Pharma(Patterson, New York,美国)；麦芽糊精购自 Grains Processing Corp. (GPC, Muscatine, Iowa)；硬月旨酸续 NF 购自 Spectrum Chemicals (Gardena， California, 美国)以及可直接压缩无水乳糖(DCL-21)购自DMV(Veghel，荷兰)。碳酸氢钠(USP-2 级)购自 Church and Dwight (Princeton, NJ)。Avicel ⑧牌的微晶纤维素-NF 购自 FMC(Philadelphia, PA)。在一个实施方案中，描述了具有增加的胃停留时间的包含5-FC的单片改良释放 剂型(MMR)。尺寸和形状以及生物粘着性和漂浮的组合被用于将MMR限制于上胃肠道(例 如胃)中。剂型通过普通压片方法，根据下列一般过程制备混合氟胞嘧啶(5-FC)和稀释剂 (乳糖、微晶纤维素、麦芽糊精或磷酸二钙)，然后在适当大小的混合器中混合。加入亲水或 生物粘着性聚合物(卡波姆、HPC、HPMC、Poly0X等等)并充分混合至少15分钟。如果使用 的话，加入硬脂酸镁并混合3分钟。所得到的混合物使用十位半自动片剂压制机压制以形 成具有圆形边装饰形状的凹，得到稍扁平的锭形状的片剂。测定所得到剂型的体外溶出度、 媒介物吸收率和生物粘着性，如下所述。
权利要求
1.包含5-FC的口服药物组合物，其中所述药物组合物是单片固体片剂形式并在整个 持续时间阶段释放5-FC进入受试者的上胃肠道。
2.权利要求1的药物组合物，还包含至少一种形成亲水基质的聚合物。
3.权利要求2的药物组合物，其中所述形成亲水基质的聚合物是卡波姆、基于聚乙 酸乙烯酯和聚维酮的聚合物、羟丙基纤维素(HPC)、羟甲基纤维素(HPMC)和聚环氧乙烷 (PolyOx)中的一种或多种。
4.权利要求3的药物组合物，其中所述形成亲水基质的聚合物构成所述组合物的约 10%重量比至约40%重量比。
5.权利要求1至4任一项的的药物组合物，其中5-FC以约IOOmg至约2000mg的量存在。
6.权利要求3的药物组合物，其中该亲水聚合物构成组合物的约10%重量比至约40% 重量比并且5-FC以约IOOmg至约2000mg的量存在。
7.权利要求1的药物组合物，其中所述组合物表现出在约4至约12小时内大于约80% 的5-FC体外溶出率，如通过USP II型溶出装置(浆法)以75rpm在900ml去离子水中使 用带有约275-285nm UV检测的5_FC USP方法于37°C下所测量。
8.权利要求1的药物组合物，其中向进食受试者口服施用单次剂量之后所述组合物表 现出⑴约3小时或更长的； (ii)约3小时或更长的^大；和(iii)约3-8小时之间 的 t1/2。
9.权利要求1的药物组合物，其中5-FC以500mg的量存在于所述药物组合物中，在向 进食受试者单次口服施用500mg药物组合物之后，所述组合物表现出下列的一种或多种 ⑴约2. 0 μ g/ml和约10. 0 μ g/ml之间的5-FC C最大；(ii)约3小时或更长的t最大；(iii) 约 20-80 μ g*h/ml 的 AUC00 ；和(iv)约 3-8 小时之间的 t1/2。
10.权利要求5的药物组合物，其中单次施用2g组合物之后进食人受试者中AUC提供 了在24小时期间中15-40 μ g · h/mL的AUC。
11.权利要求10的药物组合物，其中施用2g5-FC的进食人受试者的AUC提供了在M 小时期间中100-150 μ g · h/mL的AUC。
12.权利要求10的药物组合物，其中施用2g5-FC的进食人受试者的AUC提供了在M 小时期间中120-150 μ g · h/mL的AUC。
13.权利要求5的药物组合物，其中向进食人受试者施用2g的5-FC在M小时期间中 的血清5-FC浓度高于10 μ g/ml达约5-15小时。
14.权利要求13的药物组合物，其中向进食人受试者施用2g的54(在M小时期间中 的血清5-FC浓度高于10 μ g/ml达到长于5小时。
15.权利要求13的药物组合物，其中向进食人受试者施用2g的5呼(在M小时期间中 的血清5-FC浓度高于10 μ g/ml达到长于7小时。
16.权利要求13的药物组合物，其中向进食人受试者施用2g的5-FC在M小时期间中 的血清5-FC浓度高于10 μ g/ml达到长于10小时。
17.权利要求5的药物组合物，其中在采用l_250mg/Kg/天以分开剂量向进食人受试者 每日施用达7天或者约5个半衰期或更长之后，在M小时期间中5-FC的平均血清浓度是 约 1-200 μ g/ml。
18.权利要求17的药物组合物，其中在采用l_250mg/Kg/天以分开剂量向进食人受试 者每日重复施用达6周之后，在M小时期间中5-FC的平均血清浓度是约1-200 μ g/ml。
19.权利要求17的药物组合物，其中在采用l_250mg/Kg/天以分开剂量向进食人受试 者每日施用达7天或者约5个半衰期或更长之后，在M小时期间中5-FC的平均血清浓度 是约 30-80 μ g/ml。
20.权利要求17的药物组合物，其中在采用1-250μ g/Kg/天以分开剂量向进食人受试 者每日施用达7天或者约5个半衰期或更长之后，在M小时期间中5-FC的平均血清浓度 是约 40-70 μ g/ml。
21.权利要求9的药物组合物，其中组合物施用1-4次/天。
22.根据权利要求1-21任一项的药物组合物，其中进食人中的总AUC是目前的5-FC立 即释放制剂的约75-125%。
23.权利要求1-21任一项的药物组合物，其中在人中以1-4次剂量/天施用制剂用于治疗。
24.通过施用根据权利要求1-21任一项的药物组合物治疗真菌感染的方法。
25.通过施用根据权利要求1-21任一项的药物组合物联合包含胞嘧啶脱氨酶活性以 治疗哺乳动物中癌症的多肽，治疗哺乳动物中癌症的方法。
26.通过施用根据权利要求1-21任一项的药物组合物联合编码胞嘧啶脱氨酶以治疗 哺乳动物中癌症的多核苷酸，治疗哺乳动物中癌症的方法。
27.治疗先前已经接受胞嘧啶脱氨酶基因治疗的哺乳动物中癌症的方法，包括向所述 哺乳动物施用药物有效量的权利要求1-21任一项的组合物。
28.权利要求沈的方法，其中所述编码胞嘧啶脱氨酶的多核苷酸使用病毒载体递送。
29.权利要求沈的方法，其中所述编码胞嘧啶脱氨酶的多核苷酸使用非病毒载体递送。
30.权利要求观的方法，其中所述病毒载体是逆转录病毒载体。
31.权利要求30的方法，其中所述逆转录病毒载体是无复制能力的逆转录病毒载体。
32.权利要求30的方法，其中所述逆转录病毒载体是具有复制能力的逆转录病毒载体。
33.权利要求32的方法，其中所述逆转录病毒载体是重组的具有复制能力的逆转录病 毒载体。
34.权利要求33的方法，其中所述具有复制能力的逆转录病毒载体包括致癌逆转录病 毒载体。
35.权利要求32-34任一项的方法，其中所述具有复制能力的逆转录病毒载体包含位 于所述编码胞嘧啶脱氨酶的多核苷酸5’端的内部核糖体进入位点(IRES)。
36.权利要求35的方法，其中所述编码胞嘧啶脱氨酶的多核苷酸位于ENV多核苷酸的 3，端。
37.权利要求观的方法，其中所述病毒载体是腺病毒载体。
38.权利要求M的方法，其中真菌感染是选自念珠菌属、隐球菌属、孢子丝菌属、曲霉 属、分枝孢子菌属、外瓶柄霉菌属和瓶霉菌属的真菌感染。
39.权利要求M的方法，还包括施用治疗真菌有效量的两性霉素B。
40.权利要求对的方法，还包括施用治疗真菌有效量的氟康唑或伊曲康唑。
41.权利要求M的方法，其中真菌疾病是足真菌疾病。
42.权利要求M的方法，还包括施用瘤可维。
43.治疗癌症的方法，包括向需要其的受试者施用足够量的、包含能够在癌症细胞中将 5-氟胞嘧啶转变成5-氟尿嘧啶的胞嘧啶脱氨酶的表达载体和治疗癌症有效量的权利要求 1-21任一项的组合物。
44.权利要求43的方法，其中所述癌症包括实体瘤。
45.权利要求43的方法，其中所述组合物施用3次/天。
46.权利要求43的方法，其中所述组合物施用2次/天。
47.权利要求43的方法，其中所述组合物施用1次/天。
48.权利要求43的方法，其中所述表达载体是逆转录病毒载体。
49.权利要求48的方法，其中所述逆转录病毒载体是具有复制能力的逆转录病毒载体。
50.权利要求48的方法，其中所述逆转录病毒载体是复制缺陷型逆转录病毒载体。
51.权利要求43的方法，其中所述方法还包括施用瘤可维。
52.治疗患有癌症的受试者的方法，包括 鉴定肿瘤大小；确定具有复制能力的逆转录病毒载体的治疗单位数，所述载体包含具有连接至编码胞 嘧啶脱氨酶的多核苷酸的IRES的盒；基于肿瘤大小和治疗单位计算5-FC制剂的剂量； 向所述受试者施用所述具有复制能力的逆转录病毒载体； 施用5-FC制剂的剂量。
53.权利要求52的方法，其中所述剂量包含1至4次/天施用的约l-250mg/kg。
54.权利要求53的方法，其中所述剂量包含1至4次/天施用的约50-150mg/kg。
55.权利要求53的方法，其中所述剂量包含1至4次/天施用的约75-175mg/kg。
56.权利要求53的方法，其中所述剂量包含2至4次/天施用的约37.5mg/kg。
57.权利要求53的方法，其中5-FC制剂包含5-FC前体药物。
58.权利要求53的方法，还包括测定受试者的肾功能。
59.权利要求53的方法，还包括测定受试者的肌酸酐清除率。
60.包含5-氟胞嘧啶(5-FC)的口服延长释放制剂，其中所述制剂提供与食物一起施用 时增加的生物利用率，并且其中在施用后，进食状态AUC与禁食状态AUC之比具有选自下列 的值⑴约1. 5至约3. 0 ； (ii)约1. 8至约2. 5 ；和(iii)约1. 9至约2. 3。
61.权利要求60的口服延长释放制剂，还包含至少一种形成亲水基质的聚合物。
62.权利要求61的口服延长释放制剂，其中所述形成亲水基质的聚合物是卡波姆、基 于聚乙酸乙烯酯和聚维酮的聚合物、羟丙基纤维素(HPC)、羟甲基纤维素(HPMC)和聚环氧 乙烷(PolyOx)中的一种或多种。
63.权利要求62的口服延长释放制剂，其中所述形成亲水基质的聚合物构成所述组合 物的约10%重量比至约40%重量比。
64.权利要求61-63任一项的口服延长释放制剂，其中5-FC以约IOOmg至约2000mg的量存在。
65.权利要求62的口服延长释放制剂，其中该亲水聚合物构成所述组合物的约10%重 量比至约40%重量比并且5-FC以约IOOmg至约2000mg的量存在。
66.权利要求60的口服延长释放制剂，其中所述组合物表现出在约4至约12小时内大 于约80%的5-FC体外溶出率，如通过USP II型溶出装置(浆法)以75rpm在900ml去离 子水中使用带有约275j85nm UV检测的5_FC USP方法于37 °C下所测量。
67.包含5-氟胞嘧啶的口服延长释放制剂，其中在施用后进食禁食之比具 有选自下列的值(i)约1. 5至约3. 0和(ii)约1. 8至约2. 4。
68.权利要求67的口服延长释放制剂，还包含至少一种形成亲水基质的聚合物。
69.权利要求68的口服延长释放制剂，其中所述形成亲水基质的聚合物是卡波姆、基 于聚乙酸乙烯酯和聚维酮的聚合物、羟丙基纤维素(HPC)、羟甲基纤维素(HPMC)和聚环氧 乙烷(PolyOx)中的一种或多种。
70.权利要求69的口服延长释放制剂，其中所述形成亲水基质的聚合物构成所述组合 物的约10%重量比至约40%重量比。
71.权利要求67-70任一项的口服延长释放制剂，其中5-FC以约IOOmg至约2000mg的 量存在。
72.权利要求68的口服延长释放制剂，其中该亲水聚合物构成所述组合物的约10%重 量比至约40%重量比并且5-FC以约IOOmg至约2000mg的量存在。
73.权利要求67的口服延长释放制剂，其中所述组合物表现出在约4至约12小时内大 于约80%的5-FC体外溶出率，如通过USP II型溶出装置(浆法)以75rpm在900ml去离 子水中使用带有约275-285nm UV检测的5_FC USP方法于37°C下所测量。
74.包含5-氟胞嘧啶的口服延长释放制剂，其中所述制剂提供了与食物一起施用时增 加的生物利用率，并且其中在施用后进食状态AUCVinf大于氟胞嘧啶立即释放的禁食状态 AUC 的约 70%。
75.权利要求74的制剂，其中所述进食状态AUC小于氟胞嘧啶立即释放的禁食状态 AUC 的约 125%。
76.权利要求74的制剂，其中所述进食状态AUC是氟胞嘧啶立即释放的禁食状态AUC 的约 80-100% ο
77.权利要求74的制剂，其中所述进食状态AUC是氟胞嘧啶立即释放的禁食状态AUC 的约 83-95% ο
78.权利要求74的口服延长释放制剂，还包含至少一种形成亲水基质的聚合物。
79.权利要求78的口服延长释放制剂，其中所述形成亲水基质的聚合物是卡波姆、基 于聚乙酸乙烯酯和聚维酮的聚合物、羟丙基纤维素(HPC)、羟甲基纤维素(HPMC)和聚环氧 乙烷(PolyOx)中的一种或多种。
80.权利要求79的口服延长释放制剂，其中所述形成亲水基质的聚合物构成所述组合 物的约10%重量比至约40%重量比。
81.权利要求74-80任一项的口服延长释放制剂，其中5-FC以约IOOmg至约2000mg的 量存在。
82.权利要求78的口服延长释放制剂，其中该亲水聚合物构成所述组合物的约10%重量比至约40%重量比并且5-FC以约IOOmg至约2000mg的量存在。
83.权利要求74的口服延长释放制剂，其中所述组合物表现出在约4至约12小时内大 于约80%的5-FC体外溶出率，如通过USP II型溶出装置(浆法)以75rpm在900ml去离 子水中使用带有约275j85nm UV检测的5_FC USP方法于37 °C下所测量。
84.包含5-氟胞嘧啶的口服延长释放制剂，其中在施用后进食状态小于氟胞嘧啶 立即释放的禁食状态Ce大的约90%。
85.权利要求84的制剂，其中所述进食状态大于氟胞嘧啶立即释放的禁食状态C 最大的约30%。
86.权利要求84的制剂，其中所述进食状态是氟胞嘧啶立即释放的禁食状态 的约 50-85% ο
87.权利要求84的口服延长释放制剂，还包含至少一种形成亲水基质的聚合物。
88.权利要求87的口服延长释放制剂，其中所述形成亲水基质的聚合物是卡波姆、基 于聚乙酸乙烯酯和聚维酮的聚合物、羟丙基纤维素(HPC)、羟甲基纤维素(HPMC)和聚环氧 乙烷(PolyOx)中的一种或多种。
89.权利要求88的口服延长释放制剂，其中所述形成亲水基质的聚合物构成所述组合 物的约10%重量比至约40%重量比。
90.权利要求84-89任一项的口服延长释放制剂，其中5-FC以约IOOmg至约2000mg的 量存在。
91.权利要求87的口服延长释放制剂，其中该亲水聚合物构成所述组合物的约10%重 量比至约40%重量比并且5-FC以约IOOmg至约2000mg的量存在。
92.权利要求84的口服延长释放制剂，其中所述组合物表现出在约4至约12小时内大 于约80%的5-FC体外溶出率，如通过USP II型溶出装置(浆法)以75rpm在900ml去离 子水中使用带有约275-285nm UV检测的5_FC USP方法于37°C下所测量。
全文摘要
本公开提供5-氟胞嘧啶的延长释放制剂。在另一个方面中，提供治疗真菌疾病的方法。该方法包括向需要其的受试者施用治疗真菌有效量的包含5-氟胞嘧啶的组合物。在又一个方面中，提供治疗癌症的方法。该方法包括向需要其的受试者施用足够量的表达载体以诱导能够在癌症细胞中将5-氟胞嘧啶转变成5-氟尿嘧啶的胞嘧啶脱氨酶的表达，和治疗癌症有效量的包含5-氟胞嘧啶的组合物。
文档编号A61K31/70GK102076215SQ200980125558
公开日2011年5月25日 申请日期2009年6月30日 优先权日2008年6月30日
发明者K·奥尔姆斯蒂德, 哈利·E·格鲁贝尔, 道格拉斯·乔利 申请人:托卡根公司