专利名称：含美西特田的治疗组合物的制作方法
含美西特田的治疗组合物本发明关于一种产品，其包含美西特田(MACITENTAN)，即以下式(I)的化合物或该化合物的医药可接受的盐，并与至少一种具有前列腺环素受体(IP)激动剂 性质的化合物或其医药可接受的盐组合，及此产品的治疗用途，其是同时、分别或在一段时 间内用于治疗涉及内皮素的疾病。PCT公开案WO 02/053557叙述包括式(I)的化合物的内皮素受体拮抗剂，及以该 内皮素受体拮抗剂在治疗涉及内皮素的各种疾病(特别指心衰竭、心绞痛、肺高血压及全 身性高血压及勃起障碍)中的用途。具有前列腺环素受体(IP)激动剂性质的化合物在下列文献已有特别说明 US 4，683，330叙述化合物曲前列环素(tr印rostinil)及其盐与类似物； US 4，539，333 叙述依前列醇钠(epoprostenol)； US 4，692，464叙述化合物伊洛前列素(iloprost)及其盐与类似物；US 4，474，802叙述化合物贝前列素(beraprost)及其盐与类似物；+US 7，205，302叙述特定而言的具有前列腺环素受体(IP)激动剂性质的5，6_二 苯基吡嗪衍生物，及其盐与类似物，以及特定而言的已知代号为MRE 269及NS-304的化合 物(K. Kuwano 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. (2007)，322 (3)，1181-1188)。此外，WO 2004/017993叙述内皮素受体拮抗剂波生坦(bosentan)与前列腺环素 受体激动剂依前列醇钠(印oprostenol) —起用于治疗肺动脉高血压。本申请人现已发现美西特田与具有前列腺环素受体(IP)激动剂性质的化合物的 组合在治疗涉及内皮素的疾病中可产生强力协同效应。另外，与具有前列腺环素受体(IP) 激动剂性质的化合物相关的可能副作用(例如潮红或全身性血压过低)可望减少。因此，本发明的第一主题是有关一种产品，其包含美西特田或其医药可接受的盐， 及至少一种(及较佳是一种)具有前列腺环素受体(IP)激动剂性质的化合物，或其医药可 接受的盐。本发明的进一步主题为一种用于治疗的产品，该产品包含美西特田或其医药可接 受的盐，并与至少一种(及较佳是一种)具有前列腺环素受体(IP)激动剂性质的化合物， 或其医药可接受的盐组合，以同时、分别或在一段时间内治疗涉及内皮素的疾病。以下段落提供用于本专利申请案中的各种术语的定义，这些定义在整个说明书及权利要求书中通用，除非另外明确陈述的定义提供更宽或更窄的定义。美西特田为当前提议用于式(I)的化合物的INN，因此该名称在本专利申请案中 用于代表式(I)的化合物。“同时地”或“同时”，当指治疗用途时，其在本申请案中意为相关的治疗用途包括 经相同途径及在相同时间下给予两种或多种活性成分。“分别地”或“分别”，当指治疗用途时，在本申请案中意为相关的治疗用途包括在 约相同时间经至少两种不同途径给予两种或多种活性成分。“在一段时间内”医治疗性给药在本申请案中是指在不同时间给予两种或多种成 分，特别是一种先全部给予其中一种活性成分然后再开始给予另一或其它活性成分的给药 方法。以此方式，可能先给予其中一种活性成分几个月，然后再给予其它活性成分。在该情 况下，不出现同时给药的情况。另一种在一段时间内的医药性给药包括利用不同频率给予 各活性成分而在一段时间内给予两或多种活性成分的组合，因此在某些时间点发生同时给 予所有活性成分组合，而在其它时间点仅给予该组合的一部分活性成分(例如，就美西特 田与NS-304的组合而言，在一段时间内的医药性给药可为一天给予一次美西特田，而一天 给予两次NS-304)。“涉及内皮素的疾病”特别指高血压、肺高血压(包括肺动脉高血压)、糖尿病性动 脉病、心衰竭、勃起障碍、心绞痛或肺纤维化。“具有前列腺环素受体(IP)激动剂性质的化合物”是指一种化合物，当进行在本 专利申请案中所述的“测定前列腺环素受体(IP)激动剂EC5tl的测试”时，具有等于或小于 500nM 的 EC5tl 值。具有前列腺环素受体(IP)激动剂性质的化合物的具体实例包括曲前列环素及其 医药可接受盐、依前列醇及其医药可接受盐、伊洛前列素及其医药可接受盐、贝前列素及其 医药可接受盐、2-{4-[(5，6_ 二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰 基)乙酰胺(NS-304)及其医药可接受盐，及{4-[(5，6_ 二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨 基]丁氧基}乙酸(MRE-269)及其医药可接受盐。术语“医药可接受的盐”是指无毒、无机或有机酸及/或碱加成盐。可参考“碱性 药物的盐选择法(Salt selection for basic drugs)，，，Int. J. Pharm. (1986)，33，201-217。此外，当适当及有利时，任何提及美西特田或具有前列腺环素受体(IP)激动剂性 质的化合物亦指其医药可接受的盐。较佳的根据本发明产品是美西特田及具有前列腺环素受体(IP)激动剂性质的化 合物，同时或在一段时间内给予，用于医治疗。根据本发明的一个较佳变形为由美西特田及具有前列腺环素受体(IP)激动剂性 质的化合物同时给予。根据本发明的另一较佳变形为由美西特田及具有前列腺环素受体(IP)激动剂性 质的化合物在一段时间内给予。用于根据本发明的产品的治疗用途的时间期为至少一周，及较佳是至少一个月或 多个月(例如六个月)。该时间期亦可为接受该产品的病人的终生。根据本发明的特定给 予模式，美西特田是与具有前列腺环素受体(IP)激动剂性质的化合物交替给予，且两种给 予之间的间隔不超过两或三天(及更优选是不超过一天)。根据本发明另一特定给予模式，就美西特田与NS-304的组合而言，在一段时间内的治疗性给药可为一天给予一次美西特 田，而NS-304是每日给予两次。具有前列腺环素受体(IP)激动剂性质的化合物较佳选自2-{4-[(5，6_ 二苯基吡 嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺(NS-304)及其医药可接 受盐，及{4-[(5，6_ 二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基}乙酸(MRE469)及其 医药可接受盐。根据本发明特佳的变形，具有前列腺环素受体(IP)激动剂性质的化合物 为2- {4-[(5,6- 二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基} -N-(甲基磺酰基)乙酰胺 (NS-304)或其医药可接受盐。美西特田及具有前列腺环素受体(IP)激动剂性质的化合物的给予途径较佳相 同。特定而言，美西特田及具有前列腺环素受体(IP)激动剂性质的化合物的常用给予途径 是经口。尽管根据本发明的产品的精确给予剂量必须由主治医师决定，然预期每千克病人 体重以每日给予0. 05至aiig(较佳0. 1至Img)剂量的美西特田为适宜。同样，预期每千克 病人体重以每日两次给予0.5至30 μ g(较佳1.5至15μg)剂量的具有前列腺环素受体 (IP)激动剂性质的化合物为适宜。欲由根据本发明的产品治疗的疾病较佳选自高血压、肺高血压、糖尿病性动脉病、 心衰竭、勃起障碍、心绞痛及肺纤维化。欲由根据本发明的产品治疗的疾病更佳选自高血压 及肺高血压。欲由根据本发明的产品治疗的疾病特别为肺高血压(尤其为肺动脉高血压)。本发明亦关于一种医药组合物，其包含作为活性成分的美西特田或该化合物的医 药可接受盐，与至少一种(较佳是一种)具有前列腺环素受体(IP)激动剂性质的化合物或 其医药可接受盐，及至少一种赋形剂组合。本发明进一步关于一种以美西特田或该化合物的医药可接受的盐，与至少一种 (及较佳是一种)具有前列腺环素受体(IP)激动剂性质的化合物或其医药可接受的盐组 合，在制造用于治疗涉及内皮素的疾病的药剂中的用途。此外，对于本发明的产品所指出的优选方式经必要的变更后，当然亦适用于本发 明的医药组合物及用途中。本发明的特定实施例是在下列实施例中叙述，此等实施例用于更详细地说明本发 明，而不以任何方式限制其范围。实施例为说明本发明的有用性，以每日10mg/kg剂量经口给予的美西特田与每日两次以 lmg/kg剂量经口给予的NS-304组合，在两个不同的高血压模型(即肺高血压野百合碱大鼠 模型及自发性高血压大鼠模型)中进行研究。当然可同样测试其它组合。可使用的程序是 在下文中名为“本发明化合物的药理学性质”的部分中有详述。本发明化合物的药理学性质试验法下文叙述的试验法可用于说明本发明化合物的药理学性质。肺高血压野百合碱大鼠模型雄性Wistar大鼠购自哈伦(Harlan)(荷兰)，并按照当地指南(Basel-Landschaft cantonal veterinary office)保持在指定条件下。所有大鼠安置于光照黑暗周期比为12 12小时的环境控制条件下，并自由摄取食物及水。在经吸入2. 5%异氟烷(于70% 02+30% N2O)而麻醉下植入遥测系统。在无菌条件下，将感压式无线电波发射器植入腹膜 腔，并将感测导管插入肺动脉中。将该发射器缝合至腹部肌肉，封闭皮肤。接收器平台可将 无线电信号转换成数字化输入，发送至专用个人计算机(C0mpaq，DeSkpro)。藉由来自环境 压力参考值的输入，校准肺动脉血压测量值。遥测装置是从Data Sciences (St. Paul, MN, USA)获得。Sf 百合碱(MCT ；Sigma Chemicals, St Louis,MO, USA)是经皮下(sc)单次注射 (60mg/kg)给予;3ml/kg的体积，及让年龄相当的对照组大鼠接受等体积的生理食盐水。变型1 慢性效应评定动物随机分配至实验组，并在注射MCT后Mh内开始处理，持续4周。美西特田及 具有前列腺环素受体(IP)激动剂性质的化合物是经口给予。美西特田、具有前列腺环素受 体(IP)激动剂性质的化合物及其组合对肺动脉血压的效果是每间隔5分钟收集数据而测 量。计算每一大鼠的每小时平均肺动脉压。在记录结束时，处死大鼠。移出心脏并称重，并 计算器官重量与体重之比(BW)。分离右心室(RV)及左心室加上隔膜，并称重；RV/BW之比 是用作右心室肥大的指标。RV/BW之比越小，测试的用于减轻右心室肥大程度的项目(群) 的效果越强。变形2:急性效应评定在注射MCT后四周，大鼠出现肺高血压，并由平均肺动脉压评估单一口服美西特 田、具有前列腺环素受体(IP)激动剂性质的化合物及其组合后的各自效果。自发性高血压大鼠模式采用与肺高血压野百合碱大鼠模型相同的程序，但改用自发性高血压大鼠(SHR) 代替经野百合碱处理的大鼠。SHR大鼠是购自Harlan (荷兰)。测定前列腺环素受体(IP)激动剂EC5tl的测试法 在37°C，95 %空气及5 % CO2的湿润氛围下，将稳定表现达人类IP受体的CHO细胞 于包含10%胎牛血清的Ham' s F-12培养基中培养。以1 X IO5细胞/孔在M孔板中接种 细胞，并培养达48小时。洗涤并在37°C下用试验缓冲剂培养1小时后，在IBMX (500 μ M)存 在下，以不同浓度的测试化合物处理细胞。在除去上清液后，藉由添加0.2Μ过氯酸而中止 反应。在-80°C下，将黏附细胞冷冻2小时，并解冻以提取细胞内cAMP。上清液收集于试管 内，用2M KHCO3溶液中和，然后在4°C下以14，OOOg离心10分钟，获得样本，藉由EIA系统 测量cAMP浓度。在IN NaOH溶液中溶解后，测量附着于培养板的细胞碎片的蛋白质含量。 cAMP浓度是以pmol cAMP/mg蛋白质表示。EC5tl值是自非线性回归分析浓度-反应曲线而 决定，并定义为引起50%观察最大效应反应的测试化合物浓度的负对数值。试验结果实例1 美西特田、NS-304及其组合在野百合碱处理组大鼠中对平均肺动脉压的 急性效应根据标题为“试验法”部分的“肺高血压野百合碱大鼠模型”部分中说明的野百合 碱模型，在使用野百合碱导致的肺高血压雄性Wistar大鼠中进行试验。在野百合碱处理后25至30天，分成四个组(6只大鼠/组)并进行研究-第一组既不用美西特田亦不用NS-304处理(对照组)；-第二组仅用美西特田(10mg/kg，经口)处理；
-第三组仅用NS-304 (30mg/kg,经 口)处理；-第四组用美西特田(10mg/kg，经口)及NS_304(30mg/kg，经口)的组合处理。随时间测量平均肺动脉压。由平均肺动脉压与时间的关系绘成图。在口服不同处 理物后，计算每组大鼠的曲线下面积(AUC)(若平均肺动脉血压增加，则可见正区；若平均 肺动脉血压减少，则可见负区)。这样获得的结果概括于下表1中。
大鼠组[处理组]AUC组1 [对照组不加处理]106± 134组2 [用美西特田(10mg/kg，经口)处理]-381 士 147组3 [用NS-304(30 mg/kg,经 口)处理]-99士128组4 [用美西特田(10 mg/kg,经口)及NS-304(30-758±164mg/kg，经口)处理]表 1在肺动脉高血压的野百合碱模型中获得的此等数据证实，美西特田及NS-304的 组合在处理先前曾接受野百合碱给予的大鼠时具有协同效应。
权利要求
1.一种产品，该产品包含美西特田或该化合物的医药可接受盐，与至少一种具有前列 腺环素受体(IP)激动剂性质的化合物或其医药可接受盐组合。
2.根据权利要求1的产品，其中所述具有前列腺环素受体(IP)激动剂性质的化合物选 自曲前列环素及其医药可接受盐、依前列醇及其医药可接受盐、伊洛前列素及其医药可接 受盐、贝前列素及其医药可接受盐、2-{4-[(5，6_ 二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧 基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺及其医药可接受盐，及{4-[(5，6_ 二苯基吡嗪-2-基)(异丙 基)氨基]丁氧基}乙酸及其医药可接受盐。
3.根据权利要求2的产品，其中所述具有前列腺环素受体(IP)激动剂性质的化合物选 自2-{4-[ (5，6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺 及其医药可接受盐，及{4-[(5,6- 二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基}乙酸及其 医药可接受盐。
4.根据权利要求3的产品，其中所述具有前列腺环素受体(IP)激动剂性质的化合物 为2-{4-[(5，6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺 或其医药可接受盐。
5.一种用于治疗的产品，该产品包含美西特田或该化合物的医药可接受盐，与至少一 种具有前列腺环素受体(IP)激动剂性质的化合物或其医药可接受盐组合，以同时、分别或 在一段时间内治疗涉及内皮素的疾病。
6.根据权利要求5的产品，其中所述具有前列腺环素受体(IP)激动剂性质的化合物选 自曲前列环素及其医药可接受盐、依前列醇及其医药可接受盐、伊洛前列素及其医药可接 受盐、贝前列素及其医药可接受盐、2-{4-[(5，6_ 二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧 基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺及其医药可接受盐，及{4-[(5，6_ 二苯基吡嗪-2-基)(异丙 基)氨基]丁氧基}乙酸及其医药可接受盐。
7.根据权利要求6的产品，其中所述具有前列腺环素受体(IP)激动剂性质的化合物选 自2-{4-[(5，6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺 及其医药可接受盐，及{4-[(5,6- 二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基}乙酸及其 医药可接受盐。
8.根据权利要求7的产品，其中所述具有前列腺环素受体(IP)激动剂性质的化合物 为2- {4-[(5,6- 二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基} -N-(甲基磺酰基)乙酰胺 或其医药可接受盐。
9.根据权利要求5至8中任一项的产品，其中涉及内皮素的疾病选自高血压、肺高血 压、糖尿病性动脉病、心衰竭、勃起障碍、心绞痛及肺纤维化。
10.根据权利要求9的产品，其中涉及内皮素的疾病为肺高血压。
11.一种医药组合物，该医药组合物包含作为活性成分的美西特田或其医药可接受盐， 与至少一种具有前列腺环素受体(IP)激动剂性质的化合物或其医药可接受盐，及至少一 种医药可接受的赋形剂组合。
12.根据权利要求10的医药组合物，其中所述具有前列腺环素受体(IP)激动剂性质 的化合物或其医药可接受盐为2-{4-[ (5，6_ 二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧 基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺或其医药可接受盐。
13.一种美西特田或其医药可接受盐与至少一种具有前列腺环素受体(IP)激动剂性质的化合物或其医药可接受盐组合在制造用于治疗涉及内皮素疾病的药剂中的用途。
14.根据权利要求13的用途，其中所述具有前列腺环素受体(IP)激动剂性质的化合物 或其医药可接受盐为2- {4-[(5,6- 二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基} -N-(甲 基磺酰基)乙酰胺或其医药可接受盐。
15.根据权利要求13或14的用途，其中欲被治疗的疾病为肺高血压。
全文摘要
本发明关于一种产品，其包含下式(I)的化合物或该化合物的医药可接受盐，与至少一种具有前列腺环素受体(IP)激动剂性质的化合物或其医药可接受盐组合。
文档编号A61K31/506GK102099026SQ200980127993
公开日2011年6月15日 申请日期2009年8月12日 优先权日2008年8月13日
发明者马丁尼·克劳泽 申请人:埃科特莱茵药品有限公司