专利名称：含有 hki-272和长春瑞滨的抗肿瘤组合的制作方法
含有HKI-272和长春瑞滨的抗肿瘤组合
背景技术：
乳腺癌是在女性中最常诊断出的恶性肿瘤，且为全世界女性中癌症-相关死亡的 前两种原因之一。乳腺癌在世界上的发病率仍在上升，估计该疾病在下个十年内将影响5 百万女性。治疗可以控制症状、延长存活期和维持生活质量。然而，在所有寻求治愈目的的 治疗患者中，大约40%至50%会发展为难治性转移疾病。由于尚无治疗转移性乳腺癌的方 法，当前治疗目标为姑息疗法。在几种癌症类型中，观察到生长因子信号传递的失调，其与ErbB受体的过度活化 有关。ErbB受体家族包括ErbB-I (也称为HER-I，表皮生长因子受体(EGFR))、ErbB-2 (也 称为 neu 或 HER-2)、HER_3 (也称为 ErbB_3)、和 HER-4 (也称为 ErbB_4)。ErbB-I 的过表达 在非-小细胞肺癌(NSCLC) (40% -80% )、乳腺癌(14% -91% )和胰腺癌(30% -89% )中 观察到。在NSCLC中，还在10%至30%的患者中还发生通过ErbB-I的扩增突变引起的激 活。ErbB-2的过表达，其常常是由于erbB_2基因扩增，在25 %至30 %的转移性乳腺癌 (MBC)患者的肿瘤组织中观察到，且与恶性转化有关。在癌症发展的所有阶段，ErbB-2过表 达常常与更具侵袭性的肿瘤表型、更差的总体预后和更快的复发时间有关。在具有MBC的 女性中，该过表达给予对使用蒽环类抗生素/烷化剂(alkylator)或紫杉烷为基础的化疗 进行的治疗相对的耐药性。在肿瘤发生中的ErbB-2过表达已经主要在乳腺癌中进行了研 究，然而也在其它癌症中观察到。在目前的癌症治疗中，那些特别地以ErbB-2的过表达为特征的是长春瑞滨、曲妥 单抗(trastuzumab)和HKI-272。长春瑞滨，其为具有广泛抗肿瘤活性的半合成长春花生物 碱，经过微管解聚起效。比较于长春新碱或长春碱，长春瑞滨呈现较低的神经毒性性质。长 春瑞滨已经显示在治疗浓度时，比长春新碱或长春碱对于轴突微管的较低毒性。在对具有 晚期(advanced)乳腺癌的受试者进行的研究中，使用长春瑞滨作为单一药物治疗不如其 它化学疗法有效，但是毒性的风险较低。然而，毒性的风险随着之前抗癌症治疗的次数同时 增加。曲妥单抗(赫赛汀 (HERCEPTIN )药物)是人源化的单克隆抗体，其特别靶 向ErbB-2的细胞外区域。当单独使用或与紫杉烷类联合用于在一线治疗中的转移性乳 腺癌，或用于在化疗后具有肿瘤进展的患者时，其呈现显著的临床益处和显著的抗肿瘤活 性(antineoplastic activity)。由于改善了存活，曲妥单抗为基础的治疗已经成为具有 ErbB-2-阳性MBC的女性的监护标准。对于具有晚期或转移性疾病的女性，乳腺癌最终复 发，尽管使用了曲妥单抗治疗。曲妥单抗为基础的治疗还与可能的心脏毒性有关。一些乳 腺癌细胞由于发生次级的ErbB-2突变而对曲妥单抗耐药，所述突变例如ErbB-2受体细胞 外域的平截。这些突变可产生不被抗体识别的癌症细胞。在最近的研究中，曲妥单抗组合长春瑞滨或紫杉烷(紫杉醇伴随或不伴随卡钼、 或多西紫杉醇)用于治疗具有ErbB-2-过表达MBC的受试者。如所期望，使用曲妥单抗和 长春瑞滨的组合观察到的最常见级别的毒性为中性白细胞减少症。
HKI-272是一种小分子的、不可逆的pan-ErbB受体抑制剂，其特别靶向表皮生长 因子受体(ErbB-I 或 EGFR)、ErbB-2 (HER-2)和 ErbB_4 (HER-4)。HKI-272 经过与受体的细 胞内三磷酸腺苷(ATP)结合位点结合而阻断所述受体的激酶活性。在与抑制细胞增殖一致 的剂量，HKI-272阻断ErbB受体在细胞中的自磷酸化。在体外，HKI-272单独抑制ErbB_l、 ErbB-2和HER-4的激酶活性，抑制乳房和肺肿瘤细胞系的肿瘤细胞生长，且呈现对于对吉 非替尼(gefitinib)或埃罗替尼(erlotinib)耐药的肺癌细胞的可能生长抑制。在体内， HKI-272阻断异种的动物模型中的肿瘤生长。总之，HKI-272在体内对ErbB-I-依赖性肿瘤 比对ErbB-2-依赖性肿瘤的活性差，尽管其在体外对两种激酶的活性相当。本领域尚存在对用于治疗转移性乳腺癌和实体瘤的治疗方法、用药法(regimen)、 组合物和试剂盒的需求。发明概况本发明介绍了本领域的需求，通过提供使用HKI-272化合物和长春瑞滨化合物用 于治疗癌症如实体瘤和转移性乳腺癌的用药法、组合物和方法。一方面，提供了用于治疗受试者中的瘤(neoplasm)的用药法，并包括给药长春瑞 滨化合物和给药HKI-272化合物。理想地，长春瑞滨化合物为长春瑞滨且HKI-272化合物 为HKI-272。在一个实施方式中，所述瘤为乳腺癌。在另一个方面，提供了用于治疗受试者中与HER-2的过表达或扩增有关的实体瘤 的用药法，其中用药法的一个周期包括21天。所述用药法包括在该周期的第一天开始口服 给药至少一个单位剂量的HKI-272，并且在周期的第一天和第八天静脉注射给药至少一个 单位剂量的长春瑞滨。在另一个方面，提供用于治疗受试者与HER-2的过表达或扩增有关的转移性癌症 的用药法。用药法的一个周期包括21天，且用药法包括在该周期的第二天开始口服给药至 少一个单位剂量的HKI-272，并且在该周期的第一天和第八天静脉注射给药至少一个单位 剂量的长春瑞滨。在再一个方面，以用于同时(simultaneous)、分别(separate)或依次 (sequential)的使用的组合制剂，提供包括长春瑞滨化合物和HKI-272化合物的产品，用 于治疗哺乳动物中的瘤。在又一个方面，提供用于治疗个体哺乳动物中的瘤的药物套装(pharmaceutical pack)，且包括(a)至少一个单位剂量的长春瑞滨；和(b)至少一个单位剂量的HKI-272。在另一个方面，描述了药物组合物，且所述组合物包括长春瑞滨、HKI-272和至少 一种药学上可接受的载体。在再一个方面，提供在需要该治疗的哺乳动物中治疗与HER-2的过表达或扩增有 关的瘤的方法，且包括给药单位剂量的长春瑞滨化合物和给药单位剂量的HKI-272化合 物。本发明的其它方面和优点将通过以下本发明的详细描述变得明显。
发明内容
本发明提供使用HKI-272化合物和长春瑞滨化合物的组合的组合物、方法和用药 法，用于治疗癌症。本发明在一种实施方式中提供包括HKI-272和长春瑞滨的组合物，用于治疗瘤。还提供包括HKI-272和长春瑞滨的产品，其配制用于同时、分别或依次用于治疗哺 乳动物中的瘤。本发明还有用于作为早期乳腺癌的辅助和/或新辅助治疗法。本发明在另 一个实施方式中提供组合使用或给药HKI-272化合物和长春瑞滨化合物的方法。治疗方案及其成分不希望受限于理论，本发明者假定HKI-272和长春瑞滨的组合用于治疗瘤是有利 的，因为HKI-272靶向细胞内的ErbB-2激酶而非细胞外区域。因此，该组合具有不同的敏 感性和耐药性机理，并呈现优于曲妥单抗和长春瑞滨的治疗组合的优点。另外，HKI-272和 长春瑞滨的组合预期比长春瑞滨与其它的Pan-ErbB抑制剂的组合更有效，由于HKI-272经 过不可逆的结合于所述受体的ATP结合口袋中的目标半胱氨酸残基上而具有的酪氨酸激 酶抑制活性。这些方法、组合和产品有用于治疗各种瘤，特别是那些与HER-2的过表达或扩增 有关的瘤。在一个实施方式中，所述瘤为实体瘤或晚期实体瘤。在另一个实施方式中，所述 瘤为转移性的。在另一个实施方式中，可按照本文所述进行处理的瘤包括例如肺癌(例如 细支气管肺泡癌和非小细胞肺癌)、乳腺癌(例如转移性乳腺癌和HER-2-阳性的乳腺癌)、 前列腺癌、骨髓瘤、头颈癌、移行细胞癌、子宫颈的小细胞和大细胞神经内分泌癌。在再一个 实施方式中，所述瘤对曲妥单抗耐药。本文所述的用药法、方法、和组合物包括同步(concurrent)、同时 (simultaneous)、依次(sequential)或分别(s印arate)给予所述成分，即HKI-272化合物 和长春瑞滨化合物。本文所用的术语"组合物"意指既包括其中混合2种或多种成分的药 物的组合物，又包括物质的组合物例如药物试剂盒和套装，其中所述成分单独包装用于同 步、同时、依次或分别给药。在本发明的一个方面，“组合”包括同时给药HKI-272化合物和 长春瑞滨化合物。在本发明的另一个方面，“组合”包括依次给药HKI-272化合物和长春瑞 滨化合物。在一个实施方式中，HKI-272在长春瑞滨化合物之前给药。在另一个实施方式 中，长春瑞滨化合物在HKI-272化合物之前给药。在另一个方面，“组合”包括在特定的治疗 方案中分别给药HKI-272化合物和长春瑞滨化合物，其中组合的两种成分以相互而言特定 的时间和量给药。在一个实施方式中，HKI-272化合物和长春瑞滨化合物的组合产生比通 过单独给药HKI-272化合物或单独给药长春瑞滨化合物更有益的治疗效果。当依次或分别 给药这些药物时，给药第二种成分的延迟不应该例如丧失所述组合治疗提供的益处。在一个实施方式中，HKI-272和长春瑞滨化合物的组合特别适用于治疗转移性乳 腺癌。在另一个实施方式中，HKI-272和长春瑞滨化合物的组合特别适用于治疗乳房、肾、 膀胱、口、喉、食道、胃、结肠、卵巢和肺，以及多囊肾病。如本文所用和在注释时所期望，术语“个体”、“受试者”和“患者”可互换使用，并 涉及任何动物，包括哺乳动物、优选小鼠、大鼠、其它啮齿类、兔、犬、猫、猪、牛、羊、马、非人 灵长类和人。理想地，术语“个体”、“受试者”或“患者”是指人。在某些情况下，这些术语 涉及实验动物，例如兔、大鼠、小鼠和其它动物。在大多数实施方式中，所述受试者或患者为 需要治疗者。因此，本文所用的术语“受试者”或“患者”是指任何哺乳动物患者或受试者， 并可对其给药HKI-272和长春瑞滨化合物。在一个实施方式中，为了鉴定根据本发明的方 法治疗的受试者患者，运用公认的筛选方法以确定与目标或可疑疾病或病症相关的风险因 子，以确定受试者中现有疾病或病症的状况。这些筛选方法包括，例如常规的操作以确定与目标或可疑疾病或病症相关的风险因子。这些和其它常规方法允许医生使用本发明的 方法和制剂选择需要治疗的患者。在一个实施方式中，“个体”、“受试者”或“患者”可能无 先前的化疗治疗。在另一个实施方式中，“个体”、“受试者”或“患者”可能先前进行化疗治 疗。在另一个实施方式中，“个体”、“受试者”或“患者”可能先前已经给予了苯胺基喹唑啉 类抑制剂。在另一个实施方式中，“个体”、“受试者”或“患者”可能先前已经给予了拉帕替 尼(Iapatinib)或吉非替尼作为苯胺基喹唑啉类抑制剂。理想地，使用所述组合治疗前，患 者的血细胞计数是足够稳定以允许给药本文所述的组合。在一个实施方式中，给药长春瑞 滨化合物和HKI-272化合物前，患者的中性粒细胞计数至少为1500。在另一个实施方式中， 给药长春瑞滨化合物和HKI-272化合物前，患者的血小板计数至少为100，000/L。如本文所用，“HKI-272化合物”在一个实施方式中是指具有以下母核结构的化合
物
权利要求
1.用于治疗受试者中的瘤的用药法，所述用药法包括 给药长春瑞滨化合物；和给药HKI-272化合物。
2.根据权利要求1的用药法，其中给药步骤同步、依次、同时、以特定顺序或根据具体 的时间关系进行。
3.根据权利要求1的用药法，其中所述的长春瑞滨化合物以单位剂量给药。
4.根据权利要求1的用药法，其中所述的HKI-272化合物以单位剂量给药。
5.根据权利要求1的用药法，其中所述的长春瑞滨化合物为长春瑞滨。
6.根据权利要求1的用药法，其中所述的HKI-272化合物为HKI-272。
7.根据权利要求1的用药法，其中向所述受试者静脉注射递送所述长春瑞滨化合物和 所述HKI-272化合物中的一种或二者。
8.根据权利要求1的用药法，其中向所述受试者口服递送所述长春瑞滨化合物和所述 HKI-272化合物中的一种或二者。
9.根据权利要求1的用药法，其中所述的瘤与HER-2的过表达或扩增有关。
10.根据权利要求1的用药法，其中所述的瘤为转移性的。
11.根据权利要求1的用药法，其中所述的瘤选自肺癌、乳腺癌、骨髓瘤、前列腺癌、头 颈癌、移行细胞癌、子宫颈的小细胞神经内分泌癌、和子宫颈的大细胞神经内分泌癌。
12.根据权利要求11的用药法，其中所述的瘤为乳腺癌。
13.根据权利要求12的用药法，其中所述的乳腺癌为转移性HER-2-阳性乳腺癌。
14.根据权利要求1的用药法，其中所述的瘤为晚期实体瘤。
15.根据权利要求1的用药法，其中所述的长春瑞滨化合物以至少大约20mg/L的量给药。
16.根据权利要求15的用药法，其中所述的长春瑞滨化合物以大约20至大约25mg/L 的量给药。
17.根据权利要求16的用药法，其中所述的长春瑞滨化合物以大约25mg/L的量给药。
18.根据权利要求1的用药法，其中所述的HKI-272化合物以至少大约120mg的量给药。
19.根据权利要求18的用药法，其中所述的HKI-272化合物以至少大约160mg的量给药。
20.根据权利要求19的用药法，其中所述的HKI-272化合物以至少大约MOmg的量给药。
21.根据权利要求4的用药法，其中所述的单位剂量为片剂。
22.根据权利要求1的用药法，其中所述的HKI-272化合物每日给药。
23.根据权利要求1的用药法，其中所述的HKI-272化合物每日给药至少一次。
24.根据权利要求1的用药法，其中所述的HKI-272化合物在所述用药法的第1天给药。
25.根据权利要求10的用药法，其中所述的HKI-272化合物在所述用药法的第2天给药。
26.根据权利要求1的用药法，其中所述的HKI-272化合物给药至少连续2周。
27.根据权利要求1的药物组合物，其还包括至少一种药学上可接受的载体。
28.根据权利要求1的用药法，其还包括放射。
全文摘要
本发明提供了用于治疗瘤的HKI-272化合物和长春瑞滨化合物的组合。本发明还描述了使用该组合、任选与其它抗肿瘤药或免疫调节剂组合用于治疗瘤的用药法、试剂盒和方法，其中瘤包括乳腺癌(包括转移性乳腺癌)和肺癌。
文档编号A61P35/00GK102099034SQ200980127722
公开日2011年6月15日 申请日期2009年6月17日 优先权日2008年6月17日
发明者查尔斯.扎查丘克 申请人:惠氏有限责任公司