专利名称:长春瑞滨软胶囊及其制备方法和其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种胶囊制剂，特别是涉及一种含有长春瑞滨的软胶囊，特别是酒石酸长春瑞滨的软胶囊。
背景技术：
长春瑞滨属于长春碱类抑制细胞分裂的抗肿瘤药物，直接作用于微管蛋白/微管的动态平衡，可抑制微管蛋白的聚合，并使分裂期微管崩解，仅在高浓度下影响轴突微管， 对管蛋白螺旋化的作用低于长春新碱，通过阻断G2与M期细胞的有丝分裂，导致进入间期或分裂后期的细胞死亡。临床主要用于治疗非小细胞肺癌和转移性乳腺癌。
目前用于临床的主要用药形式是静脉内途径。静脉给药后药代动力学呈三室模型，终末相平均半衰期为40小时，血浆清除率较高，约为800mL/kg体重/小时，组织摄入率高且持久，因胆道排除率高，故主要经粪便排泄。血浆蛋白结合水平高达50-80%。但在用药过程中，有19. 1% -40. 5%的患者穿刺部位发生静脉炎，影响进一步用药，这已引起了临床医师的关注。
为克服静脉内途径给药的缺点，业界已经研究了含有长春瑞滨的口服剂型。公开号为CN 1638745 A(
公开日为2005年7月13日)的PCT发明专利申请中公开了一种适于作为用于软胶囊剂型的液体填充组合物，包括长春瑞滨或其医药可接受的盐，乙醇，水，甘油及聚乙二醇。在该液体填充组合物中，乙醇与聚乙二醇作为共溶剂存在，对长春瑞滨的稳定性和溶解性以及胶囊壳的稳定性起重要作用，但必须同时含有适当比例的水和一定重量比率的水醇比，否则软胶囊在储存过程中会出现“凹痕”效应。经过这一改进，活性成份长春瑞滨在此组合物中具有改良的溶解性和稳定性，并具有有效的摄入后生物利用度。
但该组合物的处方比较复杂，而且还存在不令人满意而需进一步改进的地方，如活性成份的稳定性，辅料对药物服用后不良反应的负面促进作用等。
发明内容
本发明要解决的一个技术问题是，提供一种处方简单的长春瑞滨软胶囊液体填充组合物。
本发明要解决的另一个技术问题是，提供一种处方稳定性得到进一步提高的长春瑞滨软胶囊液体填充组合物。
本发明要解决的再一个技术问题是，提供一种不因处方中的辅料进一步加重药物服用后不良反应的长春瑞滨软胶囊液体填充组合物。
发明人研究药物处方中各个原辅料组份对制剂的治疗效果等影响发现甘油本身具有润肠作用，尽管甘油一般作为软胶囊的常用溶剂填充物，但本领域技术人员并不刻意避免在软胶囊中对其加以使用。然而，发明人意外发现甘油做为辅料添加到长春瑞滨软胶囊中，会加重肿瘤患者的腹泻，因此，长春瑞滨软胶囊中含有辅料甘油肿瘤患者的潜在危险。因此，研究过程中，在保证制剂活性成份的溶解性和胶囊稳定性的前提下，调整其他辅料的选择和用量比例以达到减少或避免使用甘油的目的。在调整各组成成分的用量比例过程中，进一步发现当删除处方中的水时，更有利于提高制剂的稳定性。而CN 1638745 A中强调处方中水对制剂稳定性的重要性，而本发明人发现删除处方中的甘油和水后，即使排除掉处方中的水，也不会影响软胶囊的稳定性，而且更意外的是排除水后，本发明特定组成和比例的液体填充组合物的稳定性得到了进一步提高。这一结果是出乎本领域技术人员所预料的。因此，本发明的目的在于提供一种长春瑞滨软胶囊液体填充组合物，其包括长春瑞滨或其盐，乙醇和聚乙二醇，不含有水和甘油，以解决上述技术问题。
本发明的处方一是克服了 CN 1638745 A制剂中甘油对肿瘤患者的腹泻影响，还简化了处方和工艺，并获得更好稳定性的制剂。此外，由于处方的成分简单，辅料和原料之间的相互影响更小，乙醇和聚乙二醇的重量配比可在维持药物在胶囊内容物中的溶解性和制剂稳定性的需要进行调整。优选本发明的软胶囊液体填充组合物中乙醇和聚乙二醇的重量比为 1 20-1 10，优选 1 18-1 11，还优选 1 16-1 12，更优选 1 15-1 13， 最优选为1 14。
本发明所提供的长春瑞滨软胶囊以液体填充组合物中含有的长春瑞滨或其盐、乙醇和聚乙二醇三者的总重量为100%计算，当长春瑞滨或其盐为1-10%、乙醇为2-30%、聚乙二醇为60-95%时各项指标较好；较好的长春瑞滨或其盐为3-7%、乙醇为3-10%、聚乙二醇为85-95% ；最优选长春瑞滨或其盐为约4%、乙醇为约6%、聚乙二醇为约90%。
组合物中优选长春瑞滨是其酒石酸盐，以酒石酸长春瑞滨计其用量根据其在乙醇和聚乙二醇形成的混合物中的溶解量，以及单位给药量来确定，一般长春瑞滨或其盐以其原形药物长春瑞滨计含量为5-100mg/胶囊，优选IO-SOmg/胶囊，还优选20_70mg/胶囊，更优选25-50mg/胶囊，最优选20mg-30mg/胶囊。当选用的长春瑞滨或其盐是酒石酸长春瑞滨时，相应的酒石酸长春瑞滨含量为5-120mg/胶囊，优选10-90mg/胶囊，还优选20_80mg/ 胶囊，更优选25-60mg/胶囊，最优选27. 7mg-41. 5mg/胶囊。
以液体填充组合物的总重量计，长春瑞滨或其盐的含量为2% -27%，优选 2-15%，进一步优选3. 5% -4. 5%，最优选为约4%。聚乙二醇具有200-600道尔顿的平均分子量，优选300-400道尔顿，最优选为聚乙二醇400。
本发明另一方面提供了一种制备长春瑞滨软胶囊的方法。制备本发明的软胶囊时，将组合物中各组份根据溶解特性，混合溶解后封装在软胶囊材料中。一般可先将乙醇和聚乙二醇混合，混合后加入长春瑞滨或其盐(优选酒石酸长春瑞滨)，搅拌使其溶解至澄明液体，进行软胶囊封装。在制备过程中可根据工艺的需要添加其它成分，例如抗氧剂等。这些成分的添加可根据溶解性的不同，选择在相应的各溶解步骤中添加。具体制备本发明的软胶囊时，可称取处方量的乙醇和聚乙二醇于洁净容器中，边搅拌边加入处方量的酒石酸长春瑞滨原料，搅拌使其溶解，呈澄明液体填充组合物。然后于软胶囊机上该将填充组合物封装在软胶囊材料中压丸，干燥。
本发明另一方面提供了长春瑞滨软胶囊用于制备治疗抗肿瘤药物的应用，特别是治疗非小细胞肺癌或转移性乳腺癌的药物中的应用。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1软胶囊的处方筛选
制备按照下列处方A-C取处方量的各辅料于洁净容器中，边搅拌边加入处方量的酒石酸长春瑞滨原料，搅拌使其溶解，呈澄明液体。然后于软胶囊机上该将液体封装在由明胶组成的软胶囊材料中压丸，干燥。
表1长春瑞滨软胶囊的制剂组成
权利要求
1.一种长春瑞滨软胶囊，其特征在于，软胶囊液体填充组合物含有长春瑞滨或其盐、乙醇和聚乙二醇，不含水和甘油，其中，乙醇和聚乙二醇的重量比为1 20-1 10，以液体填充组合物中含有的长春瑞滨或其盐、乙醇和聚乙二醇三者的总重量为100%计算，长春瑞滨或其盐为1-10%、乙醇为2-30%、聚乙二醇为60-95%。
2.如权利要求
1所述的长春瑞滨软胶囊，其特征在于，所述长春瑞滨或其盐为酒石酸长春瑞滨。
3.如权利要求
1或2所述的长春瑞滨软胶囊，其特征在于，所述聚乙二醇的平均分子量为200-600道尔顿。
4.如权利要求
3所述的长春瑞滨软胶囊，其特征在于，所述聚乙二醇的平均分子量为 300-400道尔顿。
5.如权利要求
4所述的长春瑞滨软胶囊，其特征在于，所述聚乙二醇的平均分子量为 400道尔顿。
6.如权利要求
1或2所述的长春瑞滨软胶囊，其特征在于，液体填充组合物中液体填充组合物中乙醇和聚乙二醇的重量比为1 18-1 11。
7.如权利要求
6所述的长春瑞滨软胶囊，其特征在于，液体填充组合物中液体填充组合物中乙醇和聚乙二醇的重量比为1 16-1 12。
8.如权利要求
7所述的长春瑞滨软胶囊，其特征在于，液体填充组合物中液体填充组合物中乙醇和聚乙二醇的重量比为1 15-1 13。
9.如权利要求
8所述的长春瑞滨软胶囊，其特征在于，液体填充组合物中液体填充组合物中乙醇和聚乙二醇的重量比为1 14。
10.如权利要求
1或2所述的长春瑞滨软胶囊，其特征在于以液体填充组合物中含有的长春瑞滨或其盐、乙醇和聚乙二醇三者的总重量为100%计算，长春瑞滨或其盐为3-7%、 乙醇为3-10%、聚乙二醇为85-95%。
11.如权利要求
10所述的长春瑞滨软胶囊，其特征在于以液体填充组合物中含有的长春瑞滨或其盐、乙醇和聚乙二醇三者的总重量为100%计算，长春瑞滨或其盐为4%、乙醇为6%、聚乙二醇为90%。
12.如权利要求
2所述的长春瑞滨软胶囊，其特征在于，以液体填充组合物的总重量计，所述的酒石酸长春瑞滨的含量为2-15%。
13.如权利要求
12所述的长春瑞滨软胶囊，其特征在于，以液体填充组合物的总重量计，所述的酒石酸长春瑞滨的含量为3. 5% -4. 5%。
14.如权利要求
13所述的长春瑞滨软胶囊，其特征在于，以液体填充组合物的总重量计，所述的酒石酸长春瑞滨的含量为4%。
15.如权利要求
1所述的长春瑞滨软胶囊，其特征在于，长春瑞滨或其盐以其原形药物长春瑞滨计含量为5-100mg/胶囊。
16.如权利要求
15所述的长春瑞滨软胶囊，其特征在于，长春瑞滨或其盐以其原形药物长春瑞滨计含量为IO-SOmg/胶囊。
17.如权利要求
16所述的长春瑞滨软胶囊，其特征在于，长春瑞滨或其盐以其原形药物长春瑞滨计含量为20-70mg/胶囊。
18.如权利要求
17所述的长春瑞滨软胶囊，其特征在于，长春瑞滨或其盐以其原形药物长春瑞滨计含量为25-50mg/胶囊。
19.如权利要求
17所述的长春瑞滨软胶囊，其特征在于，长春瑞滨或其盐以其原形药物长春瑞滨计含量为20mg-30mg/胶囊。
20.如权利要求
1所述的长春瑞滨软胶囊，其特征在于，长春瑞滨或其盐是酒石酸长春瑞滨，酒石酸长春瑞滨含量为5-120mg/胶囊。
21.如权利要求
20所述的长春瑞滨软胶囊，其特征在于，酒石酸长春瑞滨含量为 10-90mg/胶囊。
22.如权利要求
21所述的长春瑞滨软胶囊，其特征在于，酒石酸长春瑞滨含量为 20-80mg/ 胶囊。
23.如权利要求
22所述的长春瑞滨软胶囊，其特征在于，酒石酸长春瑞滨含量为 25-60mg/ 胶囊。
24.如权利要求
23所述的长春瑞滨软胶囊，其特征在于，酒石酸长春瑞滨含量为 27. 7mg-41. 5mg/胶囊。
25.如权利要求
2所述的长春瑞滨软胶囊，其特征在于，每1000粒软胶囊计，其中液体填充组合物的组成是酒石酸长春瑞滨27. 7g，乙醇70g，聚乙二醇400为707. 3g ；或者酒石酸长春瑞滨41. 5g，乙醇65g，聚乙二醇400为707. 5g ；或者酒石酸长春瑞滨27. 7g，乙醇 42. 3g，聚乙二醇 400 为 620g。
26.权利要求
1-25任意一项所述长春瑞滨软胶囊的制备方法，其特征在于将软胶囊液体填充组合物中各组份混合溶解后封装在软胶囊材料中。
27.如权利要求
沈所述的制备方法，其特征在于先将乙醇和聚乙二醇混合，混合后加入长春瑞滨或其盐，搅拌使其溶解至澄明液体，进行软胶囊封装。
28.如权利要求
27所述的制备方法，其特征在于，所述的长春瑞滨或其盐是酒石酸长春瑞滨。
29.权利要求
1-25任意一项所述长春瑞滨软胶囊用于制备抗肿瘤药物的用途。
30.如权利要求
四所述长春瑞滨软胶囊用于制备抗肿瘤药物的用途，其特征在于，所述抗肿瘤药物是治疗非小细胞肺癌或转移性乳腺癌药物。
专利摘要
本发明涉及一种改进处方的长春瑞滨软胶囊，其中含有长春瑞滨或酒石酸长春瑞滨，乙醇和聚乙二醇，不含水和甘油。本发明的软胶囊解决了长春瑞滨静脉内给药时存在的静脉炎问题，又简化了软胶囊填充组合物的处方，利于工业制造，还改善了制剂的稳定性，减少了辅料对患者的不良作用。
文档编号A61K47/10GKCN101134026 B发布类型授权 专利申请号CN 200610126437
公开日2011年12月7日 申请日期2006年8月31日
发明者钟慧娟 申请人:江苏豪森药业股份有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan专利引用 (2), 非专利引用 (1),