专利名称：丙型肝炎病毒抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明大体涉及抗病毒化合物，更具体涉及对由丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS3 蛋白酶(本申请也称作“丝氨酸蛋白酶”)的功能进行抑制的化合物、包含所述化合物的组 合物及对NS3蛋白酶的功能进行抑制的方法。
背景技术：
HCV是主要的人类病原体，其在世界范围内感染约一亿七千万人-大致是1型人类 免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝 脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌。目前，最有效的HCV疗法使用α -干扰素和利巴韦林的组合，其在40%的患者中 产生持续的效果。最新的临床结果证明，作为单一疗法，PEG化的α-干扰素优于未修饰的 α-干扰素。然而，即使就涉及PEG化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案而言， 相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，就开发用于治疗HCV感染的有效疗 法而言，存在明显和迫切的需要。HCV是正链RNA病毒。基于对所推断氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广 泛相似性，已经将HCV归类为黄病毒科(Flaviviridae family)中独立的属。黄病毒科的 所有成员都具有包封的病毒体(enveloped virion)，其含有的正链RNA基因组通过翻译单 一的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属性蛋白质。在整个HCV基因组的核苷酸序列和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异 质性。已经表征了至少6种主要的基因型，且已经描述了多于50种的亚型。HCV的主要基 因型在世界范围内的分布是不同的，且HCV遗传异质性的临床重要性仍然是难以确定的， 尽管对基因型对发病和治疗的可能影响进行了大量的研究。单链HCV RNA基因组的长度为约9500个核苷酸，且具有单一的可读框(ORF)，其编 码由约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中，这种多蛋白在多个位 点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV而言， 成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影 响。认为第一种病毒蛋白酶在NS2-NS3接合处进行裂解；第二种病毒蛋白酶是包含在NS3的 N-端区域内的丝氨酸蛋白酶，且介导NS3下游的所有随后裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以 顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A 蛋白似乎具有多种功能，其充当NS3蛋白酶的辅因子，且可能有助于NS3及其它病毒复制酶 组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A形成复合物，这是在所有位点进行高效多蛋白加工从而促 进蛋白质水解所必须的。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B是依 赖于RNA的RNA聚合酶，在HCV的复制中涉及所述酶。
权利要求
1.式(I)的化合物或者其药用盐
2.权利要求1的化合物或者其药用盐，其中R1为_NHS02R6。
3.权利要求1的化合物或者其药用盐，其中 m为1或者2 ；R1为-NHSO2R6 ；其中R6选自烷基、芳基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基和-NRaRb，其中 所述烷基、所述环烷基及所述(环烷基)烷基中的环烷基部分任选取代有选自下述的一、二 或者三个取代基烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、环烯基、(环 烷基)烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和(NReRf)羰基；R2选自烯基、烷基和环烷基，其中所述烯基、烷基和环烷基任选取代有卤素； R3选自烯基和烷基；R4选自苯基和五元或者六元部分不饱和或者完全不饱和环基，所述环基任选含有选自 氮、氧和硫的一、二、三或者四个杂原子；其中所述环各自任选取代有独立选自下述的一、 二、三或者四个取代基烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基硫基、羧基、氰基、环烷 基、环烷基氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-NRcI^ (NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基和氧代； 条件是当R4为取代的六元环基时，所述环上除了氟之外的所有取代基相对于所述环与母体 分子部分的连接点必须在间位和/或者对位；R5选自烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、杂环基、杂环基烷基、杂 环基烷基羰基、杂环基羰基和(NRgRh)羰基，其中所述芳基，所述芳基烷基、芳基烷基羰 基和芳基羰基中的芳基部分，所述杂环基，及所述杂环基烷基和杂环基烷基羰基中的杂 环基部分各自任选取代有一至六个R7基团；条件是当R5为杂环基时，所述杂环基不是
4.权利要求3的化合物或者其药用盐，其中R6为未取代的环烷基。
5.权利要求1的化合物或者其药用盐，其中 m为1 ；R1为-NHSO2R6 ；其中R6为未取代的环烷基； R2为烯基； R3为烷基；R4选自苯基和五元或者六元部分不饱和或者完全不饱和环基，所述环基任选含有选自 氮、氧和硫的一、二、三或者四个杂原子；其中所述环各自任选取代有独立选自下述的一、二 或者三个取代基烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、环烷基、环烷基氧基、卤 素、卤代烷基、卤代烷氧基、-NRcI^ (NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基和氧代；条件是当R4为取代 的六元环基时，所述环上除了氟之外的所有取代基相对于所述环与母体分子部分的连接点 必须在间位和/或者对位；R5选自杂环基和(NRgRh)羰基，其中所述杂环基任选取代有一至六个R7基团；条件是R5
6.权利要求5的化合物或者其药用盐，其中R4为含有一个氮原子的六元不饱和环基， 其中所述环任选取代有独立选自下述的一、二或者三个取代基烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、环烷基、环烷基氧基、商素、商代烷基、商代烷氧基、-NRcI^ (NReRf)羰 基、(NReRf)磺酰基和氧代；条件是所述环上除了氟之外的所有取代基相对于所述环与母体 分子部分的连接点必须在间位和/或者对位。
7.权利要求5的化合物或者其药用盐，其中R4为含有一个氮原子和一个硫原子的五 元不饱和环基，其中所述环任选取代有独立选自下述的一、二或者三个取代基烷氧基、 烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、环烷基、环烷基氧基、商素、商代烷基、商代烷氧 基、-NR。Rd、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基和氧代。
8.一种化合物，其选自
9.
10.权利要求9的组合物，其还包含至少一种具有抗HCV活性的额外化合物。
11.权利要求10的组合物，其中所述额外化合物中的至少一种为干扰素或者利巴韦林。
12.权利要求11的组合物，其中所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感 干扰素、干扰素α 2Α和淋巴细胞样干扰素τ。
13.权利要求10的组合物，其中所述额外化合物中的至少一种选自白细胞介素2、白细 胞介素6、白细胞介素12、可提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪 喹莫特、利巴韦林、5’ -单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
14.权利要求10的组合物，其中所述额外化合物中的至少一种可有效抑制靶标的功能 以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺 旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCVNS5A蛋白和IMPDH。
15.在患者中治疗HCV感染的方法，其包括对所述患者给药治疗有效量的权利要求1的 化合物或者其药用盐。
16.权利要求15的方法，其还包括在给药权利要求1的化合物或者其药用盐之前、之后 或者同时给药至少一种具有抗HCV活性的额外化合物。
17.权利要求16的方法，其中所述额外化合物中的至少一种为干扰素或者利巴韦林。
18.权利要求17的方法，其中所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感干 扰素、干扰素α 2Α和淋巴细胞样干扰素τ。
19.权利要求16的方法，其中所述额外化合物中的至少一种选自白细胞介素2、白细胞 介素6、白细胞介素12、可提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹 莫特、利巴韦林、5’ -单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
20.权利要求16的方法，其中所述额外化合物中的至少一种可有效抑制靶标的功能以 治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋 酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCVNS5A蛋白和IMPDH。
全文摘要
本发明披露了具有通式(I)的丙型肝炎病毒抑制剂。本发明也披露了包含所述化合物的组合物及使用所述化合物抑制HCV的方法。
文档编号A61K31/4025GK102099353SQ200980127678
公开日2011年6月15日 申请日期2009年5月14日 优先权日2008年5月15日
发明者保罗.M.斯科拉, 奈.西恩, 布莱恩.L.维纳布尔斯 申请人:百时美施贵宝公司