专利名称：具有氨基甲酰基、脲基及取代氧基的新型吲哚衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为药物有用的具有氨基甲酰基、脲基及取代氧基的新型吲哚衍生物 或其盐。该衍生物或其盐具有ΙΚΚβ抑制活性，作为与ΙΚΚβ相关的疾病的预防及/或治 疗剂有用。
背景技术：
参与从细胞外向核内的信号传递的核因子ΚΒ(以下记作“顺18”)，为参与在免 疫·炎症反应中诱导的多种基因的表达的转录因子。作为该转录因子的NF-κ B，通常与称 为I κ B的调节蛋白形成复合体，以非活性型局部存在于细胞质中。该复合体的I κ B被称 为IKK β的磷酸化酶磷酸化时，进行I κ B分解。伴随I κ B的分解，游离的NF- κ B变成活性 型，从细胞质内转运到核内，使靶基因的转录活化，促进肿瘤坏死因子(以下记作“TNF”)、 白细胞介素-1(以下记作“IL-1”)、白细胞介素-6(以下记作“IL-6”)等细胞因子的产生 及细胞增殖。因此，只要能抑制IKK β，则可以抑制NF-K B活化，从而抑制TNF、IL_1、IL_6等细 胞因子的产生及细胞增殖，可以预防及/或治疗与上述因子相关的疾病。作为与ΙΚΚβ相关的疾病，已知有风湿性关节炎、哮喘、糖尿病、癌等各种疾病(非 专利文献1、专利文献1)。作为具有IKKβ抑制活性的化合物，已知有专利文献1中公开的缩合呋喃衍生物、 专利文献2中公开的芳香族五元杂环酰胺衍生物、专利文献3中公开的取代噻吩酰胺衍生物等。另一方面，在非专利文献2中公开了在吲哚环的2位具有脲结构的化合物，另外， 在专利文献4中公开了在吲哚环的3位具有酰胺结构的化合物。但是，在上述文献中，没有 具体的公开在吲哚环的2位具有脲基、在其3位具有氨基甲酰基且在吲哚环上的苯环结构 部分具有取代氧基的化合物。并且，完全未提及上述化合物的IKKβ抑制效果。专利文献1 国际公开第06/036031号说明书专利文献2 国际公开第01/58890号说明书专利文献3 国际公开第04/009582号说明书专利文献4 国际公开第96/020196号说明书。非专利文献1 Journal of Molecular Medicine, 82,434-448 (2004)非专利文献2 :Gazzete Chimica Italiana 48，II，151-182 (1918)
发明内容
具有氨基甲酰基、脲基及取代氧基的新型吲哚衍生物或其盐的合成研究、及其衍 生物或其盐的药理作用的发现是非常有趣的课题。本发明人等进行了具有新的化学结构的、具有氨基甲酰基、脲基及取代氧基的新 型吲哚衍生物或其盐的合成研究，成功研制了多种新型化合物。
并且，研究了该衍生物或其盐的药理作用，结果本发明人等发现该衍生物或其盐 具有ΙΚΚβ抑制活性、作为药物有用，从而完成了本发明。S卩，本发明涉及下述通式(1)表示的化合物或其盐(以下记作“本发明化合物”)及 含有至少一种本发明的化合物的药物组合物。另外，在其药物用途中的优选发明为与ΙΚΚβ 抑制剂相关的发明，作为其对象疾病，可以举出与ΙΚΚβ相关的疾病，例如炎症性疾病、自 身免疫性疾病、过敏性疾病、感染性疾病、变性疾病、血管性疾病、神经·感觉器官疾病、内 分泌·代谢性疾病、肿瘤性疾病、先天性疾病、外伤性疾病、器官移植后的排斥反应等，更具 体而言，可以举出角膜炎、结膜炎、葡萄膜炎、变形性关节病、慢性阻塞性肺疾病、支气管炎、 肺炎、肝炎、胰腺炎、肾炎、败血症、全身性炎症反应症候群、风湿性关节炎、牛皮癣、多发性 硬化、克罗恩病、溃疡性大肠炎、系统性红斑狼疮、舍格伦综合症(Sjogren's syndrome)、多 发性肌炎、皮肌炎、哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹、特应性皮炎、老年黄斑变性、早产儿视网膜病 变、息肉状脉络膜血管病变(polypoidal choroidal vasculopathy)、视网膜静脉阻塞、糖 尿病及其并发症(糖尿病视网膜症、糖尿病黄斑浮肿、糖尿病性神经障害、糖尿病性肾症)、 白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、实体癌、恶病质、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、脑梗 塞、脑溢血、青光眼、后天免疫缺乏症候群、骨质疏松症、肥胖症、纤维症、痛风、发热、头痛、 急性·慢性疼痛、高血压、高脂血症、动脉硬化、心肌梗死、心绞痛、肌营养不良症、急性呼吸 窘迫综合症等。特别优选的药物用途发明是涉及含有至少一种本发明的化合物作为有效成分的 上述对象疾病的预防或治疗剂的发明。
权利要求
[接上页] (51) Int. Cl.A61P^7//^(2006.01)A61P29/00、200&.01)A61P31/00 {2^.01)A61PJMW (2006.01)A61P35/0201)A61P37/00{200&.01)A61P 37/04{200&. 01) A61P 37/06、200&. 01) A61P 37/08、200&. 01) A61P 43/00 {2^. 01) C07D 401/12 {2^. 01) C07D 403/12 {2^. 01) C07D 405/04 (2006. 01)
1.下述通式(1)表示的化合物或其盐，
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，在通式(1)中， R1表示氢原子、低级烷基、羟基或低级烷氧基；R2表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、低级环烷基、可以具有取代基的芳基或可 以具有取代基的杂环基；R3表示商原子、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级环烷基、芳基、杂环基、低级烷氧 基、低级链烯基氧基、低级炔基氧基、低级环烷基氧基、芳基氧基、杂环氧基； m表示0、1或2，m为2时，R3可以相同或不同。
3.如权利要求1所述的化合物或其盐，在通式(1)中， R1表示氢原子；R2表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代 基的杂环基；R3表示卤原子、低级链烯基或杂环基； m表示0、1或2，m为2时，R3可以相同或不同。
4.如权利要求1 3中任一项所述的化合物或其盐，在通式(1)中，-O-R2与吲哚环的 6位键合。
5.如权利要求1 3中任一项所述的化合物或其盐，在通式(1)中，m表示0。
6.选自下述的化合物或其盐 2-氨基羰基氨基-6-甲氧基吲哚-3-甲酰胺、 2-氨基羰基氨基-7-甲氧基吲哚-3-甲酰胺、 2-氨基羰基氨基-4-氟-7-甲氧基吲哚-3-甲酰胺、 2-氨基羰基氨基-6-羟基吲哚-3-甲酰胺、 2-氨基羰基氨基-6-环丙基甲基氧基吲哚-3-甲酰胺、 2-氨基羰基氨基-6-(4-硝基苯基氧基)吲哚-3-甲酰胺、 2-氨基羰基氨基-6-(2-氯吡啶-4-基氧基)吲哚-3-甲酰胺、 2-氨基羰基氨基-6-(2-甲基-4-硝基苯基氧基)吲哚-3-甲酰胺、 6-(4-乙酰基氨基苯基氧基)-2-(氨基羰基氨基)吲哚-3-甲酰胺、 2-氨基羰基氨基-4-氟-7-甲氧基-6-乙烯基吲哚-3-甲酰胺、 2-氨基羰基氨基-4-氟-6-(呋喃-3-基)-7-甲氧基吲哚-3-甲酰胺、及 2-氨基羰基氨基-6-(4-氯苯基氧基)吲哚-3-甲酰胺。
7.—种药物组合物，含有权利要求1 6中任一项所述的化合物或其的至少1种。
8.一种IKK β抑制剂，以权利要求1 6中任一项所述的化合物或其盐中的至少一种 作为有效成分。
9.一种与IKKβ相关的疾病的预防或治疗剂，以权利要求1 6中任一项所述的化合 物或其盐中的至少一种作为有效成分。
10.如权利要求9所述的预防或治疗剂，其中，与ΙΚΚβ相关的疾病为炎症性疾病、自 身免疫性疾病、过敏性疾病、感染性疾病、变性疾病、血管性疾病、神经·感觉器官疾病、内分 泌·代谢性疾病、肿瘤性疾病、先天性疾病、外伤性疾病或器官移植后的排斥反应。
11.如权利要求9所述的预防或治疗剂，其中，与ΙΚΚβ相关的疾病为老年黄斑变性。
12.如权利要求9所述的预防或治疗剂，其中，与ΙΚΚβ相关的疾病为糖尿病视网膜症 或糖尿病黄斑浮肿。
13.如权利要求9所述的预防或治疗剂，其中，与ΙΚΚβ相关的疾病为角膜炎、结膜炎或葡萄膜炎。
14.如权利要求9所述的预防或治疗剂，其中，与ΙΚΚβ相关的疾病为青光眼。
15.如权利要求9所述的预防或治疗剂，其中，与ΙΚΚβ相关的疾病为风湿性关节炎。
16.一种ΙΚΚβ抑制方法，所述方法对患者给与药理学上有效量的权利要求1 3中任 一项所述的化合物或盐。
17.—种与ΙΚΚβ相关的疾病的预防或治疗方法，所述方法对患者给与药理学上有效 量的权利要求1 3中任一项所述的化合物或盐。
18.如权利要求17所述的预防或治疗方法，其中，与ΙΚΚβ相关的疾病为炎症性疾病、 自身免疫性疾病、过敏性疾病、感染性疾病、变性疾病、血管性疾病、神经·感觉器官疾病、内 分泌·代谢性疾病、肿瘤性疾病、先天性疾病、外伤性疾病或器官移植后的排斥反应。
19.如权利要求17所述的预防或治疗方法，其中，与ΙΚΚβ相关的疾病为老年黄斑变性。
20.如权利要求17所述的预防或治疗方法，其中，与IKKβ相关的疾病为糖尿病视网膜 症或糖尿病黄斑浮肿。
21.如权利要求17所述的预防或治疗方法，其中，与IKKβ相关的疾病为角膜炎、结膜 炎或葡萄膜炎。
22.如权利要求17所述的预防或治疗方法，其中，与ΙΚΚβ相关的疾病为青光眼。
23.如权利要求17所述的预防或治疗方法，其中，与ΙΚΚβ相关的疾病为风湿性关节炎。
24.权利要求1 6中任一项所述的化合物或其盐，用于抑制IKKβ。
25.权利要求1 6中任一项所述的化合物或其盐，用于预防或治疗与IKKβ相关的疾病。
全文摘要
本发明涉及具有氨基甲酰基、脲基及取代氧基的新型吲哚衍生物或其盐的合成研究及其衍生物的药理作用。通式(1)表示的化合物或其盐具有IKKβ抑制活性，作为与IKKβ相关的疾病的预防及/或治疗剂有用。式中，R1表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、羟基或可以具有取代基的低级烷氧基等；R2表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级环烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂环基等；R3表示卤原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级链烯基、可以具有取代基的低级炔基、可以具有取代基的低级环烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂环基等；m表示0、1、2等。
文档编号A61P11/06GK102089281SQ20098012747
公开日2011年6月8日 申请日期2009年7月14日 优先权日2008年7月14日
发明者山本实, 川岛健二, 村井正明, 榎本裕志 申请人:参天制药株式会社