专利名称：作为激酶抑制剂的吡咯并吡啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的化合物、包含该化合物的药物组合物、制造该化合物的方法及 该化合物于治疗上的用途。更具体地，其涉及可用于治疗与预防过度增生疾病的某些取代 的吡咯并[2，3-b]吡啶类。
背景技术：
蛋白质激酶是会使其它蛋白质磷酸化的激酶。这些蛋白质的磷酸化作用通常在蛋 白质上产生功能性改变。大部分激酶对丝氨酸与苏氨酸或酪氨酸发生作用，而一些激酶对 全部三种发生作用。经由这些功能性改变，激酶可调节许多细胞途径。蛋白质激酶抑制剂 是抑制这些蛋白质激酶且因此可用以影响细胞途径的化合物。检查点激酶1(" CHKl “)为丝氨酸/苏氨酸激酶。CHKl调节细胞周期进程，且 为细胞内的DNA-损伤响应中的主要因子。CHKl抑制剂已被证实会使肿瘤细胞对多种基 因毒性剂敏化，例如化学疗法与放射(Tse，Archie N.等人，“Targeting Checkpoint Kinase 1 in Cancer Therapeutics (在癌症疗法上以检查点激酶1作为靶标)· 〃 Clin. Cancer Res. 13(7) (2007) 1955-1960) 已发现许多肿瘤缺乏G1 DNA损伤检查点途径，因而 造成依赖3与&检查点以修复DNA损伤并存活(Janetka，James W.等人，“hhibitors of checkpoint kinases :From discovery to the clinic ( ^ ^^ :hKRM 至临床)〃 DrugDiscovery & Development，第 10 卷，第 4 期 Q007) 473-486)。3与& 检 查点由CHKl调节。CHKl的抑制已被证实会消去S与&检查点，从而损害DNA修补且造成 增加的肿瘤细胞死亡。但是，非癌性细胞具有功能性G1检查点，允许DNA修补与存活。检查点激酶2 (〃 CHK2")也是丝氨酸/苏氨酸激酶。CHK2的功能对于由DNA损 伤诱发的细胞周期停滞与细胞凋亡是极为重要的(Ahn,Jinw00等人，"The Chk2 protein kinase (Chk2 蛋白质激酶).〃 DNA Repair 3(2004) 1039-1047) CHK2 响应基因毒性侵 入而被活化，且沿着若干途径传播检查点信号，其最后会造成A、S及G2ZM期中的细胞周 期停滞，DNA修补的活化作用及凋亡性细胞死亡(Bartek，Jiri等人，‘‘CHK2 Kinase-A BusyMessenger(CHK2激酶-一种忙碌信使)· “ Nature Reviews Molecular CellBiology. 第2卷第(1 期0001)877-886)。癌细胞经常缺少一个或多个基因组-完整性检查点， 因此CHK2的抑制可使得肿瘤细胞选择性地对于抗癌疗法更敏感，例如Y -放射或DNA-损 伤药物。正常细胞仍然将活化其它检查点并恢复，然而被剥夺检查点的癌细胞将更可能 死亡。已证实CHK2的肽基抑制剂会消除&检查点，且使p53-缺损的癌细胞对DNA损 伤剂敏化(Pommier, Yves 等人，“Targeting Chk2 Kinase :Molecular Interaction Maps andTherapeutic Rationale (以Chk2激酶作为靶标分子交互作用图谱与治疗理 论)· “ Current Pharmaceutical Design.第 11 卷，第 22 期 00050855-2872)。CHKl和/或CHK2抑制剂是已知的，参见，例如国际公布W02009/004329、国际 公布 WO 2008/075007、国际公布 WO 2007/090493、国际公布 WO 2007/090494、国际公 布 WO 2006/106326、国际公布 W02006/120573、国际公布 WO 2005/103036 及国际公布 WO03/028724o激酶抑制剂是已知的，参见，例如国际公布WO 2008/106692、国际公布 WO 2008/012635、国际公布 WO 2006/046023、国际公布 WO 2006/127587、国际公布 WO 2007/070514、国际公布 WO 2007/084667、国际公布 W02007/125310、国际公布 WO 2007/125315 及国际公布 WO 2007/125321。
发明内容
在一方面，本发明涉及是CHKl和/或CHK2的抑制剂的化合物。因此，本发明化合 物可用于治疗可通过抑制CHKl和/或CHK2蛋白质激酶而被治疗的疾病与病状。更具体地，本发明的一方面提供式I化合物
权利要求
1.选自式I的化合物及其立体异构体、互变异构体以及药学上可接受的盐
2.如权利要求1所述的化合物，其中 A选自直连键或CRaRb ；R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、-S (C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、5或6元杂环、苯基及5或 6元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环、苯基或杂芳基用选自以下的一个或多个基团任选 地取代卤素、CN、CF3> C1-C3烷基、-0 (C1-C3烷基)及NRcRd ；R2选自C1-C6烷基、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和5或6元杂 环、5或6元杂芳基、8至10元二环芳基、8至10元二环杂环及8至10元二环杂芳基，其中所 述烷基、环烷基、苯基、杂环、杂芳基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代0H、 CN、卤素、氧代(除了不在苯基、芳基或杂芳基上)、CF3、CrC6烷基、-(KC1-C6烷基)、_S (C1-C6 烷基)及NR6Rf ；R3与R4独立地选自氢或用OH、F或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基，或 R3与R4和它们所连接的原子一起形成5或6元环； R5选自氢与CH3，或A为CRaRb, Ra与Rb为氢，且R3与R5和它们所连接的原子一起形成5或6元环； R6选自氢、F、OH、-OCH3及C1-C3烷基，或A为直连键，R6a为氢，且R3与R6和它们所连接的原子一起形成5或6元环； R6a选自氢、F、OH及CH3 ； R7为氢，或A为CRaRb,且R3与R7和它们所连接的原子一起形成5或6元环； RaS氢，或R4与Rb不存在，且R3与Ra和它们所连接的原子一起形成5或6元芳族环； Rb为氢或不存在；Rc与Rd独立地选自氢与C1-C3烷基，或 Rc与Rd和它们所连接的原子一起形成5或6元环； Re与Rf独立地选自氢与C1-C3烷基；且 P 为 0、1、2 或 3。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中ρ为0。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中ρ为1。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中ρ为2。
6.如权利要求1或2所述的化合物，其中ρ为3。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、-S(C1-C6 烷基)、C3-C6环烷基、5或6元杂环、苯基及5或6元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环、 芳基或杂芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代滷素、CN、CF3、C「C3烷基、-(KC1-C3 烷基)及NRcRd0
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R1选自卤素、C3-C6环烷基及C1-C6 烷基，其中所述烷基用一个或多个F基团任选地取代。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R1选自Br、Cl、F、环丙基及CF3。
10.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自氢、Br、Cl、F、CN、CF3、甲基、乙基、异丙基、 丙-1-烯-2-基、-0Ql2CH3、-0ai2CH20CH3、-SCH3、-Sai2CH3、-SCH(CH3)2、环丙基、苯基及 6-甲基吡啶-3-基。
11.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R2选自C1-C6烷基、饱和或部分不 饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和5或6元杂环、5或6元杂芳基、8至10元二环 芳基、8至10元二环杂环及8至10元二环杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环、杂芳 基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代0H、CN、卤素、氧代(除了不在苯基、芳 基或杂芳基上)、CF3、C1-C6烷基、-0 (C1-C6烷基)、-S (C1-C6烷基)及NReRf。
12.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R2选自C1-C6烷基、饱和C3-C6环烷 基、苯基、饱和或部分不饱和5或6元杂环、5或6元杂芳基及8至10元二环杂芳基，其中 烷基、环烷基、苯基、杂环及杂芳基用卤素、氧代(除了不在苯基或杂芳基上)、CF3、C1-C6烷 基、-0 (C1-C6烷基)或C3-C6环烷基任选地取代。
13.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R2选自异丙基、叔丁基、异丁基、 环丙基甲基、-CH(Ol2CH3) 2、-CH20CH3、-CH(CH3) OCH3> -CH2CH2OCH3^ -C (环丙基)CF3、环丙基、 环丁基、环戊基、苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯-4-氟苯 基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、四氢呋喃-2-基、四氢呋 喃-3-基、1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基、1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基、 吗啉-2-基、吡唑-4-基、1-甲基-IH-吡唑-3-基、2-甲基噁唑-4-基、5-甲基异噁 唑-3-基、2-甲基噻唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、3-甲基吡 啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、5-甲基吡啶_3_基、5-氯吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、5-甲基吡嗪_2_基及喹喔 啉-2-基。
14.如权利要求1或10所述的化合物，其中R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、 叔丁基、异 丁基、环丙基甲基、-CH2CF3、-CH(CH2CH3) 2、-CH2OH, _CH20CH3、-CH2OCH2CH3^ -CH (CH3)-OCH3> -CH2CH2OCH3^ -CH (CH3) OH、-C(CH3)2OH, -CH2CN, -CH2CH2F, -C(CH3) 2F, -CH (CH3) CH2CH3、-CH2OCH (CH3) 2、-CH (CH3) OCH (CH3) 2、-CH2SO2CH3、-CH (CH3)苯基、-CH2 (苯 基)、-0CH2CH3、-NH(CH2CH3)、环丙基、环丁基、环戊基、1-(三氟甲基)环丙基、1-(甲氧基) 环丙基、2，2_二氟环丙基、1-甲基环丙基、2-苯基环丙基、2，2_二甲基环丙基、苯基、3-甲基 苯基、4-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-三 氟甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基、四氢呋 喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基、1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基、1-异丙基-6-氧代-1，6- 二氢哒嗪-3-基、1-(环丙基甲基)-6-氧 代-1，6- 二氢哒嗪-3-基、吗啉-2-基、吡咯烷-1-基、5-氧代吡咯烷-2-基、吡唑-4-基、 1-甲基-IH-吡唑-3-基、1-甲基-IH-吡唑-4-基、2-甲基噁唑-4-基、5-甲基异噁 唑-3-基、2-甲基噻唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、3-甲 基吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、5-甲基 吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、嘧啶-2-基、5-乙基嘧啶-2-基、吡 嗪-2-基、5-甲基吡嗪-2-基及喹喔啉-2-基。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中A为直连键。
16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中A为CRaRb。
17.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R3选自氢或用0H、F或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基。
18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R3选自氢、甲基、异丙基、异丁基、 CH2CH2OH及环丙基甲基。
19.如权利要求1、10或14中任一项所述的化合物，其中R3选自氢、甲基、乙基、异丙基、 异丁基、CH2CH20H、CH2CH2OCH3^ CH2CH2F 及环丙基甲基。
20.如权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R4选自氢或用0!11或(3-(6环烷 基任选地取代的C1-C4烷基。
21.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R4选自氢与甲基。
22.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R4与Rb不存在，且R3与Ra和它 们所连接的原子一起形成5或6元芳族环。
23.如权利要求1至16或22中任一项所述的化合物，其中R4与Rb不存在，且R3与Ra 和它们所连接的原子一起形成6元芳族环。
24.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中R5选自氢与CH3。
25.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中A为CRaRb,Ra与Rb为氢，且R3与 R5和它们所连接的原子一起形成5或6元环。
26.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R6选自氢、F、OH、-OCH3及C1-C3 焼基。
27.如权利要求1至沈中任一项所述的化合物，其中R6为氢。
28.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中A为直连键，R6a为氢，且R3与R6 和它们所连接的原子一起形成5或6元环。
29.如权利要求1、10、14或19中任一项所述的化合物，其中R6选自氢、F、_0CH3、甲基及环丙基。
30.如权利要求1至四中任一项所述的化合物，其中R7为氢。
31.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中A为CRaRb,且R3与R7和它们所连 接的原子一起形成5或6元环。
32.—种式I化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物如权利要求1中所定义并如在 本文实施例1至184中任一项所命名。
33.一种药物组合物，其包含如权利要求1至32中任一项所述的化合物及药学上可接 受的载体或赋形剂。
34.一种预防或治疗由CHKl所调节的疾病或病症的方法，其包括对需要此种治疗的哺 乳动物给予有效量的权利要求1至32中任一项所述的化合物。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述疾病为癌症。
36.如权利要求34或35所述的方法，其中还给予DNA损伤剂。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述DNA损伤剂选自由下列组成的组吉西他宾、 伊立替康、替莫唑胺、卡培他滨、喜树碱、顺钼、ara-C及5-FU。
38.一种预防或治疗癌症的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物单独地给予有效 量的权利要求1至32中任一项所述的化合物或给予有效量的权利要求1至32中任一项所 述的化合物以及组合有一种或多种具有抗癌性质的另外的化合物。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述另外的化合物为DNA损伤剂。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述DNA损伤剂选自由下列组成的组吉西他宾、 伊立替康、替莫唑胺、卡培他滨、喜树碱、顺钼、ara-C及5-FU。
41.一种在哺乳动物中治疗过度增生疾病的方法，其包括对所述哺乳动物给予治疗有 效量的权利要求1至32中任一项所述的化合物。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述过度增生疾病为癌症。
43.如权利要求41与42所述的方法，其中还给予DNA损伤剂。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述DNA损伤剂选自由下列组成的组吉西他宾、 伊立替康、替莫唑胺、卡培他滨、喜树碱、顺钼、ara-C及5-FU。
45.如权利要求1至32中任一项所述的化合物，其用于疗法。
46.如权利要求45所述的化合物，其中所述疗法还包括给予DNA损伤剂。
47.如权利要求46所述的化合物，其中所述DNA损伤剂选自由下列组成的组吉西他 宾、伊立替康、替莫唑胺、卡培他滨、喜树碱、顺钼、ara-C及5-FU。
48.如权利要求1至32中任一项所述的化合物，其用于治疗过度增生疾病。
49.如权利要求48所述的化合物，其中所述过度增生疾病为癌症。
50.如权利要求48与49所述的化合物，其中所述治疗还包括给予DNA损伤剂。
51.如权利要求50所述的化合物，其中所述DNA损伤剂选自由下列组成的组吉西他 宾、伊立替康、替莫唑胺、卡培他滨、喜树碱、顺钼、ara-C及5-FU。
52.权利要求1至32中任一项所述的化合物在制备用于治疗过度增生疾病的药物中的 用途。
53.如权利要求52所述的用途，其中所述过度增生疾病为癌症。
54.如权利要求52或53所述的用途，其中所述治疗还包括使用DNA损伤剂。
55.如权利要求M所述的用途，其中所述DNA损伤剂选自由下列组成的组吉西他宾、 伊立替康、替莫唑胺、卡培他滨、喜树碱、顺钼、ara-C及5-FU。
56.权利要求1至32中任一项所述的化合物在制备作为CHKl抑制剂用于治疗经受癌 症疗法的患者的药物中的用途。
57.如权利要求56所述的用途，其中所述治疗还包括使用DNA损伤剂。
58.如权利要求57所述的用途，其中所述DNA损伤剂选自由下列组成的组吉西他宾、 伊立替康、替莫唑胺、卡培他滨、喜树碱、顺钼、ara-C及5-FU。
59.一种药物组合物，其包含权利要求1至32中任一项所述的化合物，用于治疗过度增 生疾病。
60.一种药物组合物，其包含权利要求1至32中任一项所述的化合物，用于治疗癌症。
61.一种制备式1(或10、11、15或18)化合物的方法，所述方法包括(a)在标准SNAr反应条件下使式9化合物与经适当取代的胺反应，制备式10化合物，式9化合物其中Rlb为卤素、CF3及-0 (C1-C6烷基)，其中所述烷基可用选自以下的一个或多个基团 任选地取代卤素、CN、CF^C1-C3烷基、-(KC1-C3烷基)及NReRd ；R2选自C1-C6烷基、-O (C1-C6 烷基)、-MKC1-C6烷基)、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和4至6 元杂环、5或6元杂芳基、8至10元二环芳基、8至10元二环杂环及8至10元二环杂芳基， 其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环、杂芳基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取 代0H、CN、卤素、氧代(除了不在苯基、芳基或杂芳基上)、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2R^ C1-C6烷基、-0 (C1-C6烷基)、_S (C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中所述苯基用选自以下的一个 或多个基团任选地取代0H、CN、卤素、CF3、C1-C3烷基、-(KC1-C3烷基)及NRgRh ；Rc与Rd独 立地选自氢与C1-C3烷基，或Re与Rd和它们所连接的原子一起形成5或6元环；Re与Rf独 立地选自氢与C1-C3烷基；Rg与Rh独立地选自氢与C1-C3烷基；且Ri为C1-C3烷基； 所述经适当取代的胺具有下式
全文摘要
式I化合物可用于抑制CHK1和/或CHK2。本发明公开了使用式I化合物及其立体异构体与药学上可接受的盐用于活体外、原位及活体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞中的此种病症或相关联的病理状况的方法。
文档编号A61P35/00GK102089307SQ200980127299
公开日2011年6月8日 申请日期2009年5月13日 优先权日2008年5月13日
发明者伊万·勒休劳, 埃利·M·华莱士, 彼得·J·莫尔, 王斌, 英德拉尼·W·冈瓦达纳, 詹姆斯·F·布莱克, 迈克尔·莱昂, 马克·奇卡莱利 申请人:阵列生物制药公司