专利名称：用于皮质类固醇口服给药的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗胃肠道疾病的组合物，更具体地，本发明涉及口服给药的皮 脂类固醇的组合物。
背景技术：
口服皮脂类固醇用于治疗胃肠道炎症性疾病，如克罗恩病(Crohn’ sdisease)和 溃疡性大肠炎，其主要通常起到抑制炎症性应答的作用。也已经有关于经局部肠行为使用 口服皮脂类固醇来治疗血管球性肾炎的描述(US6，239，120)。如果有长期的系统暴露，皮脂类固醇能引起意想不到的副作用，如库欣综合症 (Cushing's syndrome)和骨质疏松症。因此，皮脂类固醇目前通常用来治疗上述疾病的急 性症状，而不常用于长期治疗。理想的是将对皮脂类固醇的系统暴露降低到最小。一种方法是用直肠给药形式 如栓剂和灌肠剂，其能有效地将药物传递到结肠的末梢区域。而且也已研制出对小肠和结 肠提供靶向药物传递的口服制剂。这些制剂通常包括片剂和丸剂，其被涂上包衣以阻止药 物在胃肠道的上部区域内释放。上述用于该目的的包衣包含不溶于胃酸但溶于肠液的肠性 (肠溶)材料。在例如US6，534，549中，也已描述了该辅料能被存在于结肠中的微植物群生 物降解。在本说明书中对显然是先前公布的文献的列举或讨论不应必须作为承认该文献 是现有技术的部分描述或是公知常识而使用。
发明内容
本发明的目的是提供一种口服给药的组合物，该组合物允许皮脂类固醇药物以足 够的浓度到达要治疗的区域，如肠的发炎部分，并在该区域持续足够长的时间，以提供局部 治疗效果。例如，对克罗恩病而言，治疗效果需要在整个肠内或在小肠内，而对溃疡性大肠 炎而言，治疗效果可能需要在盲肠，结肠以及直肠内。对血管球性肾炎而言，在小肠底部三 分之一处和大肠上部四分之一处需要足够的药物浓度，以便该药物能通过这些部分的肠的 肠壁发挥其效果。换言之，本发明的目的是提供用于向肠或部分肠或肠的特定部分传递皮 脂类固醇药物的口服药物缓释组合物。本发明提供用于口服给药的皮脂类固醇药物的组合物。本发明的组合物通常经过 配制，以便在使用时、口服给药后，将该药物传递到肠，且在肠中控制药物释放以提供药物 的持续释放。本发明的组合物提供了药物的延时和可控/持续释放。其包括延时释放组分以及 持续释放组分。该延时释放组分基本阻止了药物在胃中释放；更确切地说，口服后，释放延 时，直到该组合物到达肠。当该组合物到达肠时，延时释放组分溶解或分解以允许持续释放 组分(也就是该药物)被释放。该持续释放组分阻止全部药物立即释放。经过一段时间后， 当通过肠时，该药物被释放。
本发明提供一种包含持续释放组分的口服给药组合物，该持续释放组分包含皮脂 类固醇药物并包含在加工过的胶囊内，以便在口服后，该持续释放组分在肠内从胶囊中首 先释放。可以使用任何合适的胶囊。优选硬胶囊，例如，凝胶，羟丙基甲基纤维素，支链淀粉 或淀粉胶囊。优选淀粉胶囊。本发明也提供了一种口服给药组合物，该组合物包括(a)持续释放组分，该持续释放组分包含皮质类固醇药物，含碱乙基纤维素以及 酸；以及(b)延时释放组分，该延时释放组分在口服后，基本阻止了持续释放组分的释放， 直到该组合物到达肠。在本发明中，可以使用任何合适的皮质类固醇药物。合适的药物包括但不限于阿 氯米松，倍氯米松，倍他米松，氯倍他素，氢化可的松，地塞米松，氟尼缩松，甲强龙，莫米松， 氢化波尼松，去炎松，布地缩松，氟地松，环索奈德以及氟氢可的松。在本发明中使用的优选 的皮质类固醇为布地缩松，(16 a，17-[ (IRS)-亚丁基二氧]-11 β，21-二羟基孕甾-1，4-二 烯-3，20-二酮)。
权利要求
1.一种包含持续释放组分的口服给药组合物，所述组合物包含皮质类固醇药物且被包 含在加工过的胶囊内，以便口服后所述持续释放组分主要在肠道中从所述胶囊释放出来。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述胶囊是淀粉胶囊。
3.一种用于向肠道递送皮质类固醇药物的给药组合物，所述组合物包含(a)持续释放组分，所述持续释放组分包含皮质类固醇药物，含碱的乙基纤维素材料和 酸；以及(b)延时释放组分，口服后所述延时释放组分基本上阻止所述持续释放组分的释放，直 到所述组合物到达肠道。
4.根据前述任一权利要求所述的组合物，其中所述药物是布地缩松。
5.根据前述任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物包括含氨的乙基纤维素材料。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述含氨的乙基纤维素材料是Surelease 。
7.根据前述任一权利要求所述的组合物，其中所述持续释放组分包括包含皮质类固醇 药物的核，其中所述核被含酸层包覆，并且所述含酸层被包含含碱的乙基纤维素的层包覆。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述包含含碱的乙基纤维素的层进一步包含选 自甘露醇，葡萄糖，蔗糖，聚乙二醇，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，三醋酸 甘油酯以及聚乙烯醇的水溶性材料。
9.根据权利要求3至8中任一项所述的组合物，其中所述酸是有机酸。
10.根据前述任一权利要求所述的组合物，其中所述持续释放组分包括包覆的药物颗 粒，包覆的小丸，包覆的颗粒或包覆的片剂。
11.根据权利要求3至10中任一项所述的组合物，其中所述持续释放组分被包含在淀 粉胶囊内。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述淀粉胶囊被所述延时释放组分(b)包覆。
13.含碱的乙基纤维素材料和酸在制备用于持续释放皮质类固醇药物的口服给药组合 物中的用途。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的组合物，其用于治疗胃肠道炎性疾病。
15.根据权利要求14所述的组合物，其用于治疗克罗恩病或溃疡性结肠炎。
16.根据权利要求1至12中任一项所述的组合物，其用于治疗肾小球性肾炎。
17.包含皮质类固醇药物、含碱的乙基纤维素材料和酸的持续释放组分以及口服后基 本上阻止所述持续释放组分的释放、直到所述组合物到达肠道的延时释放组分的用途，或根据权利要求1至12中任一项所述的组合物在制备用于治疗胃肠道炎性疾病的药 物中的用途。
18.根据权利要求17所述的组合物，其用于治疗克罗恩病或溃疡性结肠炎。
19.(a)包括皮质类固醇药物、含碱的乙基纤维素材料和酸的持续释放组分以及(b) 口服后基本上阻止所述持续释放组分的释放、直到所述组合物到达肠道的延时释 放组分的用途，或根据权利要求1至12中任一项所述的组合物在制备用于治疗肾小球性肾炎的药物 中的用途。
20.一种治疗胃肠道炎性疾病的方法，所述方法包括给予权利要求1至12中任一项所限定的组合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述疾病是克罗恩病或溃疡性结肠炎。
22.—种治疗肾小球性肾炎的方法，所述方法包括给予权利要求1至12中的任一项所 限定的组合物。
全文摘要
本发明提供一种包含持续释放组分的口服给药组合物，该组合物包含皮质类固醇药物且包含在加工过的胶囊内，以便口服后，该持续释放组分在肠中首先从胶囊中释放出。本发明还提供一种用于向肠传递皮质类固醇药物的药物传递组合物，其包含(a)包含皮质类固醇药物，含碱乙基纤维素材料和酸的持续释放组分；以及(b)延时释放组分，口服后，其能基本阻止持续释放组分的释放直到该组合物到达肠。本发明的组合物在治疗胃肠道的炎症性疾病，如克罗恩病，溃疡性大肠炎以及治疗血管球性肾炎上是有效的。
文档编号A61K9/48GK102088962SQ200980127272
公开日2011年6月8日 申请日期2009年5月7日 优先权日2008年5月12日
发明者A·M·迪俄, 皮特·沃茨 申请人:阿基米德开发有限公司