专利名称：作为食欲素受体拮抗剂的噻唑烷化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具式(I)的新型磺酰胺化合物及其作为药物的用途。本发明还涉及相 关方面，包括该化合物的制备方法，包含一种或多种式(I)的化合物的药物组合物，特别是 它们作为食欲素受体拮抗剂的用途。
背景技术：
食欲素(食欲素A或OX-A以及食欲素B或0Χ-Β)是由两个研究组在1998年发 现的新型神经肽，食欲素A是一种33氨基酸肽，而食欲素B是一种观氨基酸肽(Mkurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。食欲素由外侧下丘脑的分离神经元生成，并结合至G-蛋 白-偶合的受体(OX1和OX2受体)。食欲素-1受体(OX1)对OX-A具有选择性，而食欲素-2 受体(0 )能够结合OX-A和0Χ-Β。据发现，食欲素能刺激大鼠体内的食物消耗，从而提示 了这些肽作为调节取食行为的中枢反馈机制的介质的生理作用(Mkurai T.等人，Cell, 1998,92,573-585)。另一方面，另有观察发现食欲素调节睡眠和觉醒的状态，从而为嗜睡症 以及失眠和其他睡眠障碍提供了潜在的新型治疗方法(Chemelli R. M.等人，Cell，1999， 98,437-451)。此外，食欲素信号转导在与成瘾相关的神经可塑性的腹侧被盖区中的关键作 用的体外和体内证据已被发表(S. L. Borgland等人Neuron，2006，49，589-601)。因此，从文献已知食欲素受体可能对例如情绪不良，情绪，精神和焦虑性障碍；糖 尿病和食欲，口味，进食或饮水失调；下丘脑疾病；扰乱的生物和昼夜节律；伴有如神经系 统紊乱，神经性疼痛和不宁腿综合征等疾病的睡眠障碍；与精神紊乱有关的失眠；睡眠呼 吸暂停；嗜睡症；特发性失眠；异睡症；良性前列腺增生症；健康人群及精神和神经紊乱中 的所有痴呆和认知功能障碍；以及其它有关一般食欲系统功能障碍的疾病有众多的病理学 影响。化合物(2R)-2-{(lS)-6，7-二甲氧基-l-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二 氢-IH-异喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(W02005/118M8)目前处于针对原发性失 眠的临床开发中。在大鼠中，该化合物已显示可以例如降低警觉，其特征是主动醒觉和运动 两者的减少；还可以以剂量依赖性的方式增加在REM和NREM睡眠两者中的时间(F. Jenck 等人，Nature Medicine 2007，13，150-155)。该化合物还被显示可以在大鼠模型中增强记 忆功能(W02007/105177)，并在创伤后应激障碍的大鼠模型具有活性(W02009/047723)。本发明提供了噻唑烷衍生物，它是人饮食素受体的非肽拮抗剂。这些化合物在例 如进食失调、饮水失调、睡眠障碍或在精神和神经紊乱中的认知功能障碍的治疗中具有特 别的潜在用途。到目前为止，已知一些低分子量化合物具有特异性拮抗OX1或OX2,或者同时拮抗 两种受体的潜力。可用作食欲素受体拮抗剂的哌啶衍生物披露于W001/96302。用作食欲素 受体拮抗剂的吗啉衍生物披露于W002/44172。用作食欲素受体拮抗剂的N-芳酰基环胺衍 生物披露于W002/90355。
发明内容
本发明涉及作为食欲素受体拮抗剂的新型噻唑烷化合物。i)本发明的第一方面由式(I)的化合物组成
权利要求
1.式(I)的化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其中A代表5-6元单环杂芳基，其未被取代或被单取 代，其中该取代基选自(Ch)烷基、(C3_6)环烷基和-NR2R3 ；或其盐。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中A代表选自噻吩-2-基、噻吩-3-基、2-甲 基-噁唑-4-基、2-甲基-噻唑-5-基、噻唑-4-基、2-甲基-噻唑-4-基、2-氨基-噻 唑-4-基、2- 二甲基氨基-噻唑-4-基、2-溴-噻唑-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-环 丙基-噻唑-4-基和吡嗪-2-基的基团；或其盐。
4.如权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中B代表芳基，其未被取代或被单、双或 三取代，其中该取代基独立地选自(C1J烷基、(C1^4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基和卤素；或其盐。
5.如权利要求1-4任意一项所述的化合物，其中R1代表杂芳基，其未被取代或被单或 双取代，其中该取代基独立地选自(CV4)烷基、(Cy)烷氧基、三氟甲基和卤素；或者R1代表 杂环基，其中所述杂环基未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(Cy)烷基、 卤素和氧代；或其盐。
6.如权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中当R1代表杂芳基时，所述杂芳基选自 异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、 苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基苯并三唑基、苯并[2，1，3]噁二唑 基、苯并[2，1，3]噻二唑基、苯并[1，2，3]噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、IH-吡咯并[3，2_b]吡啶基、IH-吡咯并[2，3_b] 吡啶基、4H-呋喃并[3，2-b]吡咯基、吡咯并[2，l-b]噻唑基、咪唑并[2，l-b]噻唑基、噁 唑基和噻唑基；其中所述杂芳基未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(CV4) 烷基、(C1^4)烷氧基、三氟甲基和卤素；或其盐。
7.如权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中当R1代表杂环基时，所述杂环基选自 2，3-二氢-苯并呋喃基、4H-苯并[1，3] 二噁英基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、3，4-二 氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、2，3_ 二氢-苯并[1，4] 二噁英基、2H-色原烯基和色满基，其中 所述杂环基未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(CV4)烷基、卤素和氧代；或其盐。
8.如权利要求1所述的化合物，其选自如下组合·2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸[3- -甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑 烷-2-基甲基]-酰胺；·5-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻 唑烷-2-基甲基]-酰胺；·2-甲基-苯并噁唑-7-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑 烷-2-基甲基]-酰胺；吡咯并[2，Ι-b]噻唑-7-羧酸[3- -甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)_噻唑 烷-2-基甲基]-酰胺；苯并M异噁唑-3-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基 甲基]-酰胺；·7-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻 唑烷-2-基甲基]-酰胺；·3-甲基-苯并呋喃-4-羧酸[3- -甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑 烷-2-基甲基]-酰胺；·2-甲基-苯并噁唑-4-羧酸[3- -甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑 烷-2-基甲基]-酰胺；·6-甲基-吡咯并[2，l-b]噻唑-7-羧酸[3- -甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰 基)_噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；·6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰 基)_噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；·2-甲基-7-三氟甲基-苯并呋喃-4-羧酸[3- -甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰 基)_噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；·2，3-二甲基-苯并呋喃-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑 烷-2-基甲基]-酰胺；咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羧酸[3- -甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑 烷-2-基甲基]-酰胺；咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸[3- -甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑 烷-2-基甲基]-酰胺；·7-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻 唑烷-2-基甲基]-酰胺；·2，3_ 二氢-苯并呋喃-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑 烷-2-基甲基]-酰胺；苯并噁唑-4-羧酸[3- -甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲 基]-酰胺；·2-甲基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羧酸[3- -甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰 基)_噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；·2-甲基-6-三氟甲基-苯并呋喃-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰 基)_噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；·6-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻 唑烷-2-基甲基]-酰胺；·2，3_ 二氢-苯并[1，4] 二噁英-5-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰 基)_噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；苯并[1，2，5]噁二唑-4-羧酸[3- -甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑 烷-2-基甲基]-酰胺；·1-甲基- IH-吲唑-3-羧酸[3- (2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基 甲基]-酰胺；·6-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻 唑烷-2-基甲基]-酰胺；苯并噁唑-7-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲 基]-酰胺；苯并[1，2，5]噻二唑-4-羧酸[3- -甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑 烷-2-基甲基]-酰胺；苯并M异噻唑-3-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基 甲基]-酰胺；苯并噻唑-7-羧酸[3- -甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲 基]-酰胺；·2，3- 二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[4- (3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-噻唑 烷-2-基甲基}-酰胺；·1-甲基-IH-吲唑-3-羧酸{344-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-噻唑 烷-2-基甲基}-酰胺；苯并噻唑-7-羧酸{3- [4- (3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-噻唑烷-2-基 甲基}_酰胺；·2，3- 二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3- [4- (3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-噻 唑烷-2-基甲基}_酰胺；·1-甲基-IH-吲唑-3-羧酸{3-[4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-噻 唑烷-2-基甲基}_酰胺；苯并噻唑-7-羧酸{3- [4- (3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}_酰胺；咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羧酸{3-[4-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-噻唑 烷-2-基甲基}-酰胺；-2，3- 二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3- [4- (4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-噻唑 烷-2-基甲基}-酰胺；-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[3- -甲基-4-对-甲苯基-噻唑-5-羰基)-噻唑 烷-2-基甲基]-酰胺；-2，3-二氢-苯并[1，4] 二噁英-5-羧酸{3-[4-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羰 基]-噻唑烷-2-基甲基}_酰胺；-1-甲基-IH-吲唑-3-羧酸{3-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-噻唑 烷-2-基甲基}-酰胺；苯并噻唑-7-羧酸{3- [4- (4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-噻唑烷-2-基甲 基}_酰胺；-1-甲基-IH-吲唑-3-羧酸[3- (2-甲基-4-对-甲苯基-噻唑-5-羰基)-噻唑烷-2-基 甲基]-酰胺；-2，3_ 二氢-苯并[1，4] 二噁英-5-羧酸[3-(2-甲基-4-对-甲苯基-噻唑-5-羰 基)_噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；-2，3- 二氢-苯并[1，4] 二噁英-5-羧酸{3- [4- (3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羰 基]-噻唑烷-2-基甲基}_酰胺；-2，3_ 二氢-苯并[1，4] 二噁英-5-羧酸{3-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羰 基]-噻唑烷-2-基甲基}_酰胺；咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羧酸{3-[4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-噻 唑烷-2-基甲基}_酰胺；咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羧酸{3-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-噻唑 烷-2-基甲基}-酰胺；咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羧酸[3- -甲基-4-对-甲苯基-噻唑-5-羰基)-噻唑 烷-2-基甲基]-酰胺；苯并噻唑-7-羧酸{3- [2-甲基-4- (3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-噻唑 烷-2-基甲基}-酰胺；-2，3_ 二氢-苯并[1，4] 二噁英-5-羧酸{3-[2_甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻 唑-5-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；-1-甲基-IH-吲唑-3-羧酸{3-[2-甲基-4- (3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-噻 唑烷-2-基甲基}_酰胺；咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羧酸{3-[2_甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰 基]-噻唑烷-2-基甲基}_酰胺；-2，3- 二氢-苯并呋喃-4-羧酸[3- (2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基 甲基]-酰胺；-2，3- 二氢-苯并[1，4] 二噁英-5-羧酸{3- [5- (3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰 基]-噻唑烷-2-基甲基}_酰胺；苯并噻唑-7-羧酸{3- [5- (3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基 甲基}_酰胺；.2，3- 二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3- [5- (3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-噻 唑烷-2-基甲基}_酰胺；咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羧酸{3-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-噻 唑烷-2-基甲基}_酰胺；.2，3-二氢-苯并[1，4] 二噁英-5-羧酸[3-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑 烷-2-基甲基]-酰胺；.2，3- 二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3- [5- (3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-噻唑 烷-2-基甲基}-酰胺；.2，3- 二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[2_甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰 基]-噻唑烷-2-基甲基}_酰胺；.2，3-二氢-苯并[1，4] 二噁英-5-羧酸{3-[2_甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻 唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；1-甲基-IH-吲唑-3-羧酸{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻 唑烷-2-基甲基}_酰胺；咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羧酸{3-[2_甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰 基]-噻唑烷-2-基甲基}_酰胺；色满-8-羧酸[3- (2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；色满-5-羧酸[3- (2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；.3，4_ 二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰 基)_噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；.3，4_ 二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰 基)_噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸[3- -甲基-5-间-甲苯基-噻 唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸[3- -甲基-5-间-甲苯基-噻 唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸[3- -甲基-5-间-甲苯基-噻 唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪_8_羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯 基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；.2，3_二氢-苯并呋喃-4-羧酸[3-(3'，4' -二甲基-联苯基-2-羰基)-噻唑烷-2-基 甲基]-酰胺；苯并噻唑-7-羧酸[3-(3'，4' -二甲基-联苯基-2-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；.2，3_ 二氢-苯并[1，4] 二噁英-5-羧酸[3-(3'，4' - 二甲基-联苯基-2-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；.2，3- 二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[2_甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰 基]-噻唑烷-2-基甲基}_酰胺；.2，3_ 二氢-苯并[1，4] 二噁英-5-羧酸{3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰 基]-噻唑烷-2-基甲基}_酰胺；咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羧酸{3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-噻唑 烷-2-基甲基}-酰胺；.2，3- 二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3- [5- (4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-噻唑 烷-2-基甲基}-酰胺；苯并噻唑-7-羧酸{3- [5- (4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲 基}_酰胺；1-甲基-IH-吲唑-3-羧酸[3- -甲基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲 基]-酰胺；.2,3- 二氢-苯并呋喃-4-羧酸[3- -甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-羰基)_噻唑 烷-2-基甲基]-酰胺；.2，3_ 二氢-苯并[1，4] 二噁英-5-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-羰 基)_噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；1-甲基-IH-吲唑-3-羧酸[3-(3' ,4' - 二甲基-联苯基-2-羰基)-噻唑烷-2-基 甲基]-酰胺；苯并噻唑-7-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲 基]-酰胺；咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羧酸[3- -甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-羰基)-噻唑 烷-2-基甲基]-酰胺；.2，3- 二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3- [2-甲基-5- (3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-羰 基]-噻唑烷-2-基甲基}_酰胺；.2，3_ 二氢-苯并[1，4] 二噁英-5-羧酸{3-[2_甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁 唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；1-甲基-IH-吲唑-3-羧酸{3-[2_甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-羰 基]-噻唑烷-2-基甲基}_酰胺；苯并噻唑-7-羧酸[3-(2-甲基-5-苯基-噁唑-4-羰基)_噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；1-甲基-IH-吲唑-3-羧酸[3- -甲基-5-苯基-噁唑-4-羰基)_噻唑烷-2-基甲 基]-酰胺；.2，3-二氢-苯并[1，4] 二噁英-5-羧酸[3-(2-甲基-5-苯基-噁唑-4-羰基)-噻唑 烷-2-基甲基]-酰胺；.2，3- 二氢-苯并呋喃-4-羧酸[3- (2-甲基-5-苯基-噁唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基 甲基]-酰胺；咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羧酸[3-(2-甲基-5-苯基-噁唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基 甲基]-酰胺；苯并噻唑-7-羧酸{3- [5- (3-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲 基}_酰胺；2，3- 二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3- [5- (3-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰基]-噻唑 烷-2-基甲基}-酰胺；2，3_ 二氢-苯并[1，4] 二噁英-5-羧酸{3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噁唑_4_羰 基]-噻唑烷-2-基甲基}_酰胺；1-甲基-IH-吲唑-3-羧酸{3-[5-(3_氟-苯基)-2-甲基-噁唑_4_羰基]-噻唑 烷-2-基甲基}-酰胺；咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羧酸{3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰基]-噻唑 烷-2-基甲基}-酰胺；苯并噻唑-7-羧酸{3- [5- (3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲 基}_酰胺；1-甲基-IH-吲唑-3-羧酸{3-[5-(3_氯-苯基)-2-甲基-噁唑_4_羰基]-噻唑 烷-2-基甲基}-酰胺；2，3- 二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3- [5- (3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰基]-噻唑 烷-2-基甲基}-酰胺；2，3-二氢-苯并[1，4] 二噁英-5-羧酸{3-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑_4_羰 基]-噻唑烷-2-基甲基}_酰胺；咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羧酸{3-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑_4_羰基]-噻唑 烷-2-基甲基}-酰胺；2，3- 二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3- [5- (3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰基]-噻 唑烷-2-基甲基}_酰胺；苯并噻唑-7-羧酸{3- [5- (3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基 甲基}_酰胺；2，3-二氢-苯并[1，4] 二噁英-5-羧酸{3- [5- (3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰 基]-噻唑烷-2-基甲基}_酰胺；1-甲基-IH-吲唑-3-羧酸{3-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰基]-噻 唑烷-2-基甲基}_酰胺；咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羧酸{3-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰基]-噻 唑烷-2-基甲基}-酰胺；2，3- 二氢-苯并呋喃-4-羧酸[3- (2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-噻唑烷-2-基甲 基]-酰胺；苯并噻唑-7-羧酸[3- (2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺； 2，3_ 二氢-苯并[1，4] 二噁英-5-羧酸[3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-噻唑 烷-2-基甲基]-酰胺；苯并噻唑-7-羧酸{3-[5- (3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；1-甲基-IH-吲唑-3-羧酸{3- [5- (3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲 基}_酰胺；2，3- 二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3- [5- (3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基 甲基}_酰胺；2，3-二氢-苯并[1，4] 二噁英-5-羧酸{3-[5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑 烷-2-基甲基}-酰胺；咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羧酸{3-[5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基 甲基}_酰胺；2，3- 二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3- [2-环丙基-5- (3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻 唑烷-2-基甲基}_酰胺；2，3_ 二氢-苯并[1，4] 二噁英-5-羧酸{3-[2-环丙基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰 基]-噻唑烷-2-基甲基}_酰胺；2，3-二氢-苯并[1，4] 二噁英-5-羧酸{3-[5-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[5-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰 基]-噻唑烷-2-基甲基}_酰胺；苯并噻唑-7-羧酸{3-[5-(3_氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-噻唑 烷-2-基甲基}-酰胺；2，3- 二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3- [5-(3，4- 二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-噻 唑烷-2-基甲基}_酰胺；2，3- 二氢-苯并[1，4] 二噁英-5-羧酸{3- [5- (3，4- 二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰 基]-噻唑烷-2-基甲基}_酰胺；苯并噻唑-7-羧酸{3-[5-(2，3-二氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-噻 唑烷-2-基甲基}_酰胺；咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羧酸{3-[542，3-二氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰 基]-噻唑烷-2-基甲基}_酰胺；2，3_二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[5-(2，3_二氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰 基]-噻唑烷-2-基甲基}_酰胺；1-甲基-IH-吲唑-3-羧酸{3-[5-(2，3-二氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰 基]-噻唑烷-2-基甲基}_酰胺；2，3_ 二氢-苯并[1，4] 二噁英-5-羧酸{3-[5-(2，3_ 二氟-4-甲基-苯基)-2_甲 基-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；2，3- 二氢-苯并呋喃-4-羧酸[3- (2- 二甲基氨基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻 唑烷-2-基甲基]-酰胺；咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羧酸[3-(3'，4' -二甲基_联苯基_2_羰基)-噻唑烷-2-基 甲基]-酰胺；IH-吲唑-7-羧酸[3- -甲基-5-间-甲 苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲 基]-酰胺；6-氟-4H-苯并[1，3] 二噁英-8-羧酸[3- -甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰 基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；1-甲基-IH-吲哚-4-羧酸[3- (2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；1-甲基-IH-吲哚-7-羧酸[3- (2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基 甲基]-酰胺；2，3_ 二氢-苯并呋喃-7-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑 烷-2-基甲基]-酰胺；1-甲基-IH-吲哚-3-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基 甲基]-酰胺；5-氯-1，3-二甲基-IH-吡唑-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰 基)_噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；3-乙基-5-甲基-异噁唑-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻 唑烷-2-基甲基]-酰胺；1-乙基-3-甲基-IH-吡唑-4-羧酸[3- (2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻 唑烷-2-基甲基]-酰胺；IH-苯并咪唑-4-羧酸[3- (2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基 甲基]-酰胺；5-乙基-3-甲基-异噁唑-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻 唑烷-2-基甲基]-酰胺；3，5_ 二甲基-异噁唑-4-羧酸[3- -甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑 烷-2-基甲基]-酰胺；1-甲基-5-三氟甲基-IH-吡唑-4-羧酸[3- -甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰 基)_噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；1，3_ 二甲基-IH-吡唑-4-羧酸[3- -甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑 烷-2-基甲基]-酰胺；苯并[1，2，3]噻二唑-5-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑 烷-2-基甲基]-酰胺；苯并噻唑-6-羧酸[3- -甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲 基]-酰胺；1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-羧酸[3- -甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻 唑烷-2-基甲基]-酰胺；2，2- 二甲基-2，3- 二氢-苯并呋喃-7-羧酸[3- (2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰 基)_噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；2，2_ 二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻 唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；1-甲基-IH-吲哚-5-羧酸[3- (2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基 甲基]-酰胺；2，3_ 二氢-苯并[1，4] 二噁英-6-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰 基)_噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；3H-苯并咪唑-5-羧酸[3- -甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)_噻唑烷-2-基 甲基]-酰胺；·1-异丙基-IH-吡唑-4-羧酸[3- -甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)_噻唑 烷-2-基甲基]-酰胺；·2-甲基-苯并噻唑-5-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑 烷-2-基甲基]-酰胺；·1-甲基-IH-苯并三唑-5-羧酸[3- -甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)_噻唑 烷-2-基甲基]-酰胺；·1-甲基-IH-苯并咪唑-5-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑 烷-2-基甲基]-酰胺；喹噁啉-5-羧酸[3- (2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；·IH-吲唑-4-羧酸[3- -甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲 基]-酰胺；·4-氯-吡啶-2-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲 基]-酰胺；·4-甲氧基-吡啶-2-羧酸[3- (2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基 甲基]-酰胺；·2-甲氧基-N-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-烟 酰胺；·6-甲基-吡啶-2-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基 甲基]-酰胺；·6-三氟甲基-吡啶-2-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑 烷-2-基甲基]-酰胺；·2，5_ 二甲基-噁唑-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑 烷-2-基甲基]-酰胺；·6-甲氧基-吡啶-2-羧酸[3- (2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基 甲基]-酰胺；·2，4_ 二甲基-噻唑-5-羧酸[3- -甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑 烷-2-基甲基]-酰胺；·2-甲基-噻唑-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基 甲基]-酰胺；·4-甲基-噻唑-5-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基 甲基]-酰胺；·3-甲基-喹噁啉-2-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基 甲基]-酰胺；·5-氯-吡啶-2-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲 基]-酰胺；·5-甲基-噻唑-2-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基 甲基]-酰胺；·2，6- 二甲氧基-N- [3- (2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-烟酰胺；噻唑-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)_噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；.2，4_ 二甲基-噁唑-5-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑 烷-2-基甲基]-酰胺；4-甲基-噻唑-2-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基 甲基]-酰胺；6-甲基-N-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-烟酰胺；5-甲基-N-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-烟酰胺；4-甲基-噁唑-5-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基 甲基]-酰胺；[2,6]萘啶-3-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲 基]-酰胺；[1,5]萘啶-2-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲 基]-酰胺；喹噁啉-2-羧酸[3- (2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；5-甲基-异噁唑-3-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基 甲基]-酰胺；[1,8]萘啶-2-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲 基]-酰胺；4-甲基-N-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-烟酰胺；N-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-6-三氟甲基-烟 酰胺；IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻 唑烷-2-基甲基]-酰胺；噁唑-4-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺；N-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-4-三氟甲基-烟 酰胺；IH-吡唑并[3,2-b]吡啶-6-羧酸[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻 唑烷-2-基甲基]-酰胺；4-氯-N-[3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)_噻唑烷-2-基甲基]-烟酰胺；苯并噻唑-7-羧酸{3- [2- 二甲基氨基-5- (3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑 烷-2-基甲基}-酰胺；苯并噻唑-7-羧酸{3-[2_ 二甲基氨基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]_噻唑 烷-2-基甲基}-酰胺；苯并噻唑-7-羧酸{3-[2_ 二甲基氨基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑 烷-2-基甲基}-酰胺；苯并噻唑-7-羧酸{3- [2- 二甲基氨基-5- (3，4- 二甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻 唑烷-2-基甲基}_酰胺；苯并噻唑-7-羧酸[3- (3-间-甲苯基-吡嗪-2-羰基)-噻唑烷-2-基甲基]-酰胺； 苯并噻唑-7-羧酸{3-[3-(3，4- 二甲基-苯基)-吡嗪-2-羰基]-噻唑烷-2-基甲 基}_酰胺；和苯并噻唑-7-羧酸{3-[3- (3-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；或其盐。
9.如权利要求1所述的化合物，其选自如下组合·2，3- 二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3- [5- (3-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基 甲基}_酰胺；·2，3- 二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[5-(3，4- 二甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑 烷-2-基甲基}-酰胺；·2,3- 二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[2_ 二甲基氨基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰 基]-噻唑烷-2-基甲基}_酰胺；·2，3- 二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[2_ 二甲基氨基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰 基]-噻唑烷-2-基甲基}_酰胺；·2，3- 二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3- [2-(乙基-甲基-氨基)-5- (3-甲氧基-苯基)-噻 唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；··2,3- 二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[2-(乙基-甲基-氨基)-5-(4-氟-苯基)-噻 唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；·2，3- 二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3- [2- 二甲基氨基-5- (3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰 基]-噻唑烷-2-基甲基}_酰胺；·2，3_ 二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[5-(3_甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑 烷-2-基甲基}-酰胺；·2，3- 二氢-苯并呋喃-4-羧酸[3- (5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基甲 基]-酰胺；·2，3- 二氢-苯并呋喃-4-羧酸[3- (2- 二甲基氨基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻 唑烷-2-基甲基]-酰胺； ·2,3- 二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[2_ 二甲基氨基-5-(3-氟-4-甲基-苯基)-噻 唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺；·2，3- 二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[5-(3_氯-苯基)-2- 二甲基氨基-噻唑_4_羰 基]-噻唑烷-2-基甲基}_酰胺；·2，3- 二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3-[3-(3，4- 二甲基-苯基)-吡嗪-2-羰基]-噻唑 烷-2-基甲基}-酰胺；·2，3- 二氢-苯并呋喃-4-羧酸{3- [3- (4-氟-3-甲基-苯基)-吡嗪-2-羰基]-噻唑 烷-2-基甲基}-酰胺；苯并噻唑-7-羧酸{3-[2_ 二甲基氨基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑 烷-2-基甲基}-酰胺；苯并噻唑-7-羧酸{3- [2- 二甲基氨基-5- (3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑 烷-2-基甲基}-酰胺；苯并噻唑-7-羧酸[3- (2- 二甲基氨基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-噻唑烷-2-基 甲基]-酰胺；苯并噻唑-7-羧酸{3- [2- 二甲基氨基-5- (3-氟-4-甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻 唑烷-2-基甲基}_酰胺；1-甲基-IH-叼丨哚-3-羧酸{3- [5- G-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲 基}_酰胺；1-甲基-5-三氟甲基-IH-吡唑-4-羧酸{3- [5- (4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻 唑烷-2-基甲基}_酰胺；1-甲基-IH-吲哚-3-羧酸{3- [5- (3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲 基}_酰胺；1-甲基-5-三氟甲基-IH-吡唑-4-羧酸{3- [5- (3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻 唑烷-2-基甲基}_酰胺；1-乙基-3-甲基-IH-吡唑-4-羧酸{3-[5-(3_氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑 烷-2-基甲基}-酰胺；·1，3- 二甲基-IH-吡唑-4-羧酸{3- [5- (3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基 甲基}_酰胺；和喹噁啉-5-羧酸{3- [5- (3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-噻唑烷-2-基甲基}-酰胺； 或其盐。
10.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1-9任意一项的化合物或其药 学可接受的盐，以及至少一种无治疗活性的赋形剂。
11.如权利要求1至9任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其用作药剂。
12.如权利要求1-9任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其用于预防或治疗 选自以下组合的疾病各类睡眠障碍，各类压力有关的综合症，各类精神活性物质的使用、 滥用、寻求和恢复，各类健康人群及精神和神经紊乱中的认知功能障碍，各类进食或饮水失 调。
13.如权利要求1-9任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备预防或治疗选 自以下组合的疾病的药物中的用途各类睡眠障碍，各类压力有关的综合症，各类精神活性 物质的使用、滥用、寻求和恢复，各类健康人群及精神和神经紊乱中的认知功能障碍，各类 进食或饮水失调。
全文摘要
本发明涉及式(I)的噻唑烷衍生物其中A、B和R1如说明书所述，涉及该种化合物的盐，特别是药学可接受的盐，并涉及其作为药剂的用途，特别是作为食欲素受体拮抗剂的用途。
文档编号A61K31/4439GK102083827SQ200980127233
公开日2011年6月1日 申请日期2009年7月7日 优先权日2008年7月7日
发明者克里斯托弗·博斯, 拉尔夫·科贝尔施泰因, 朱利安·阿泽曼, 汗默德·艾萨维, 罗曼·西格里斯特, 蒂埃里·西弗朗 申请人:埃科特莱茵药品有限公司