专利名称：用于疾病治疗的三唑衍生物的制作方法
用于疾病治疗的三唑衍生物
技术领域：
本发明涉及通式(1)的化合物
权利要求
1.一种通式⑴的化合物，
2.如权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，或所述化合物或盐的药学上可接 受的溶剂化物，其中A具有下式
3.如权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，或所述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物，其中X为-(CH2)9-或具有下式
4.如权利要求1-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，或所述化合物或盐的 药学上可接受的溶剂化物，其中X具有下式
5.如权利要求1-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，或所述化合物或盐的 药学上可接受的溶剂化物，其中R1为苯基或环己基。
6.如权利要求1-5中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，或所述化合物或盐的 药学上可接受的溶剂化物，其中R2为苯基。
7.如权利要求1-6中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，或所述化合物或盐的 药学上可接受的溶剂化物，其中η为1。
8.如权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，或所述化合物或盐的药学上可接 受的溶剂化物，其中A具有下式
9.如权利要求1的化合物，其选自由以下组成的组5-[(IR)-2-({9-[4-({3-
-1Η-1，2，4-三唑-l-基}甲 基)哌啶-1-基]壬基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1Η)_酮，5-[(IR)-2-({9-[4-({3-
-1Η-1，2，4-三唑-l-基}甲 基)哌啶-1-基]壬基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1Η)_酮；萘-1，5-二磺酸盐， 5-[(IR)-2-{[2-(4-{2-[4-({3-[(R)-环己基(羟基)苯甲基]-1Η-1，2，4-三 唑-l-基}甲基)哌啶-1-基]乙基}苯基)乙基]氨基}-1_羟乙基]-8-羟基喹 啉-2 (IH)-酮，5-[(IR)-2-{[2-(4-{2-[4-({3-[(R)-环己基(羟基)苯甲基]-1Η-1，2，4-三 唑-l-基}甲基)哌啶-1-基]乙基}苯基)乙基]氨基}-1_羟乙基]-8-羟基喹 啉-2 (IH)-酮萘-1，5- 二磺酸盐，5-[(IR)-2-{[2-(4-{2-[4-({3-[(R)-环己基(羟基)苯甲基]-1H-1，2，4-三 唑-l-基}甲基)哌啶-1-基]乙基}苯基)乙基]氨基}-1_羟乙基]-8-羟基喹 啉-2 (IH)-酮琥珀酸盐，5-[(IR)-2-{[2-(4-{2-[4-({3-[(R)-环己基(羟基)苯甲基]-1H-1，2，4-三 唑-l-基}甲基)哌啶-1-基]乙基}苯基)乙基]氨基}-1_羟乙基]-8-羟基喹 啉-2 (IH)-酮富马酸盐，5-[(IR)-2-({9-[4-({3-[环己基(羟基)苯甲基]-1H-1，2，4-三唑-l-基}甲基)哌 啶-1-基]壬基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)_酮，8-羟基-5_[(1R)-1-羟基-2-({944-({3-[羟基(二苯基)甲基]-1H-1，2，4-三 唑-l-基}甲基)哌啶-1-基]壬基}氨基)乙基]喹啉-2 (IH)-酮，及8-羟基-5_[(1R)-1-羟基-2-{[2-(4-{2-[4-({3-[羟基(二苯基)甲基]_1Η_1，2， 4-三唑-l-基}甲基)哌啶-1-基]乙基}苯基)乙基]氨基}乙基]喹啉-2(1Η)-酮。
10.如权利要求1的化合物，其为5-[ (IR) -2- {[2- (4- {2- [4- ({3-[⑶-环己基(羟基) 苯甲基]-1Η-1，2，4-三唑-l-基}甲基)哌啶-1-基]乙基}苯基)乙基]氨基}-1_羟 乙基]-8-羟基喹啉-2 (IH)-酮萘-1，5- 二磺酸盐。
11.一种药物组合物，其包括至少有效量的如权利要求1至10中任一项的式(1)化合 物或其药学上可接受的盐或所述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物。
12.如权利要求1-10中任一项的式(1)化合物或其药学上可接受的盐或所述化合物或 盐的药学上可接受的溶剂化物，其用作药物。
13.如权利要求1-10中任一项的式(1)化合物或其药学上可接受的盐或所述化合物或 盐的药学上可接受的溶剂化物，其用于治疗选自由以下组成的组的疾病、病症、及病状任何类型、病源学或发病机制的哮喘，尤其选自由以下组成的组的哮喘异位性哮喘、 非异位性哮喘、过敏性哮喘、异位性支气管性IgE介导的哮喘、支气管哮喘、特发性哮喘、真 哮喘、病理生理学紊乱所致的内源性哮喘、环境因子所致的外源性哮喘、未知或隐性原因的 特发性哮喘、非异位性哮喘、支气管炎性哮喘、肺气肿性哮喘、运动诱发性哮喘、过敏原诱发 性哮喘、冷空气诱发性哮喘、职业性哮喘、细菌、真菌、原生动物或病毒感染所致的感染性哮 喘、非过敏性哮喘、初发哮喘、喘鸣婴儿综合征及细支气管炎(bronchiolytis)； 慢性或急性支气管收缩、慢性支气管炎、小气道阻塞及肺气肿； 任何类型、病源学或发病机制的阻塞性或炎症性气道疾病，尤其选自由下列组成的组 的阻塞性或炎症性气道疾病慢性嗜酸粒细胞性肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、包含慢性 支气管炎的C0PD、与COPD相关或不相关肺气肿或呼吸困难、特征在于不可逆的进行性气道 阻塞的C0PD、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、其他药物治疗所致的气道过度反应性加重、及 与肺高血压相关的气道疾病；任何类型、病源学或发病机制的支气管炎，尤其选自由以下组成的组的支气管炎急 性支气管炎、急性喉气管支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、克鲁布性 (croupus)支气管炎、干性支气管炎、传染性哮喘性支气管炎、增生性支气管炎、葡萄球菌性 或链球菌性支气管炎及肺泡性支气管炎； 急性肺损伤；及任何类型、病源学或发病机制的支气管扩张症，尤其选自由以下组成的组的支气管扩张症柱状支气管扩张症、袋状支气管扩张症(sacculated bronchiectasis)、梭形支气管 扩张症、细支气管扩张症、囊状支气管扩张症(cystic bronchiectasis)、干性支气管扩张 症及滤泡性支气管扩张症。
14. 一种如权利要求1至10中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐、或所述化合物 或盐的药学上可接受的溶剂化物与选自以下的其他治疗剂的组合(a)5-脂肪氧合酶(5-L0)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂；(b)白三烯拮抗剂(LTRAs)，包含LTB4、LTC4,LTD4及LTC4的拮抗剂；(c)组胺受体拮抗剂，包含Hl及H3拮抗剂；(d)用于解充血药用途的α^及α 2-肾上腺素受体激动剂血管收缩拟交感神经药剂；(e)PDE抑制剂，例如PDE3、PDE4及PDE5抑制剂；(f)β 2受体激动剂；(g)蕈毒碱M3受体拮抗剂或抗胆碱能 药剂；(h)作为β2激动剂及毒蕈碱Μ3受体拮抗剂的双重活性化合物； ⑴茶碱(Theophylline)；(j)色甘酸钠；(k) COX抑制剂，非选择性及选择性C0X-1或C0X-2抑制剂(NSAIDs)；(1)前列腺素受体拮抗剂及前列腺素合成酶抑制剂；(m) 口服及吸入式糖皮质类固醇；(η)肾上腺皮质激素受体的解离激动剂(DAGR)；(ο)对内源性炎症实体具有活性的单克隆抗体；(P)抗肿瘤坏死因子(抗-TNF- α )药剂；(q)粘附分子抑制剂，包含VLA-4拮抗剂；(r)激肽-B1-及B2-受体拮抗剂；(s)免疫抑制剂，包含IgE路径抑制剂及环孢菌素；(t)基质金属蛋白酶(MMPs)的抑制剂；(u)速激肽NKp NK2及NK3受体拮抗剂；(ν)蛋白酶抑制剂，例如弹性蛋白酶抑制剂；(w)腺苷k2a受体激动剂及A2b拮抗剂；(x)尿激酶抑制剂；(y)作用于多巴胺受体的化合物，例如D2激动剂； (Z)NFK β路径调节剂，例如IKK抑制剂；(aa)细胞因子信号传导路径的调节剂，例如p38 MAP激酶、PI3激酶、JAK激酶、syk激 酶、EGFR 或 MK-2 ；(bb)可归类为粘液溶解药或镇咳药的药剂；(cc)增强对所吸入皮质类固醇反应的药剂；(dd)有效抵抗可以移生呼吸道的微生物的抗生素及抗病毒剂；(ee) HDAC抑制剂；(ff)CXCR2 拮抗剂；(gg)整合素拮抗剂； (hh)趋化因子；(ii)上皮钠通道(ENaC)阻断剂或上皮钠通道(ENaC)抑制剂； (jj)P2Y2激动剂及其他核苷酸受体激动剂； (kk)血栓烷抑制剂；(Il)PGD2合成及PGD2受体的抑制剂(DPI及DP2/CRTH2)； (mm)烟酸；及(nn)粘附因子，包含VLAM、ICAM、及ELAM。
15. 一种下式的化合物
全文摘要
本发明涉及式(1)的化合物及涉及该衍生物的制备方法，用于制备该衍生物的中间体，含有该衍生物的组合物，及该衍生物的用途。本发明的化合物可用于多种疾病、病症及病状，尤其炎症、过敏及呼吸疾病、病症及病状。
文档编号A61P29/00GK102089290SQ200980127193
公开日2011年6月8日 申请日期2009年7月9日 优先权日2008年7月11日
发明者D·F·罗伯茨, L·H·琼斯, R·S·斯特朗 申请人:辉瑞有限公司