专利名称：作为细胞毒素剂的药物化合物及其使用方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域。特别是本发明涉及作为细胞毒素剂的化合物。本发明 也涉及这些化合物作为有效治疗抗癌剂的用途。
背景技术：
癌症是世界上常见的死因。每年有大约一千万新的病例出现，全世界12%的死亡 是癌症引起的，这使癌症成为第三大死因。世界卫生组织，国家癌症控制计划政策与管理 指南(第2版，2002)。虽然在癌症治疗方面已有所进步，但至今为止主要治疗方法包括手术、放疗和化 疗。化疗据说是用于治疗那些转移的癌症和特别恶性生长的癌症。现在临床使用的大多数 癌症化疗剂是细胞毒素。细胞毒素剂通过损害或杀死快速生长的细胞来产生作用。理想的 细胞毒素剂对癌症和肿瘤细胞具有特异性，同时不影响正常细胞。不幸的是还未被发现任 何理想的细胞毒素剂。作为代替，靶向作用于特别快速分裂细胞(肿瘤和正常细胞)的制 剂被使用。因此，对医疗保健研究人员来说发现新的有效的癌症治疗方法是优先重要的。对 癌细胞具有细胞毒性同时对正常细胞仅有轻微影响的物质是非常需要的。由于这个原因， 本领域仍然需要新型有效的化疗剂。发明简介本发明涉及(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)- -甲氧基苯基)甲基胺)是细胞毒素 剂的发现。因此，(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)- -甲氧基苯基)甲基胺)可以用于治疗 或延缓响应于细胞毒素剂的疾病和失调的发作。因此，本发明一方面涉及使用本发明化合物，通过将所述化合物体内或体外给药 于温血动物的，特别是哺乳动物的，细胞来治疗或改善肿瘤和癌症。(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)- -甲氧基苯基)甲基胺)是新的化合物。因此，本 发明另一方面提供了新的化合物。本发明另一方面提供了可用于治疗响应于细胞毒素的失调的药物组合物，该药物 组合物含有有效量的本发明所述化合物，优选为与一种或多种可药用的载体或稀释剂混
I=I O本发明的另一方面提供了本发明新型化合物的制备方法。除非另有说明，所有在此使用的技术和科学术语都与本发明所属领域普通技术人 员一般理解的意思相同。虽然与本发明所述方法和物质相似的或等同的方法和物质可以用 于实践或测试本发明，但合适的方法和物质如下所述。当发生冲突时，由本说明书，包括定义有决定性。另外，物质、方法和实施例仅用于说明，不限制范围。本发明的其它特征和优点将通过以下具体描述和权利要求显现。
发明内容
本发明所述化合物被发现是强烈和高效的细胞毒素剂。因此，该化合物可以用于 治疗响应于细胞毒素剂的疾病和失调。本发明的上述各种方法可以通过以下实施或者包括用有效剂量的根据本发 明的化合物处理体外细胞或温血动物，特别是哺乳动物，更特别是人。在此使用的短语 “用...化合物...治疗”表示向细胞或动物给药该化合物，或向细胞或动物给药该化合物 或另一种试剂以导致在该细胞内或该动物内存在或生成该化合物。优选的，本发明方法包 括向体外细胞或温血动物，特别是哺乳动物，更特别是人给药药物组合物，所述药物组合物 包含有效量的根据本发明的药物组合物。具体的说，本发明方法包括使用有效量的(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)- -甲氧 基苯基)甲基胺)处理体外细胞或温血动物，特别是哺乳动物，更特别是人。本发明包括所有的立体异构体、该立体异构体的外消旋混合物和单独的对映体。 它们可根据本领域普通技术人员熟知的方法分离。可药用的加成盐例子包括无机和有机酸式加成盐，无机和有机碱式加成盐。在本发明化合物中，任何连接的氢原子的标识也包括在同一位置连接的氘原子。 氘原子取代氢原子在本领域是常规的，见美国专利号5，149，820和7，317，039。所述氘化产 生的化合物与其氢化物的功能有时会不同，但偶尔会使化合物的性质相对于未氘化形式产 生有益的变化。例如，在某些例子中，氘原子取代特定的连接的氢原子使所述氘化化合物的 分解代谢相对于未氘化的化合物大大减缓，以致于所述氘化化合物在给药该化合物的个体 中展现出显著增长的半衰期。当所述氢化化合物的分解作用是通过细胞色素P450系统介 导时更是如此，Kushner et al.，Can. J. Physiol. Pharmacol. (1999)77 :79_88。本发明所述化合物可以通过本领域普通技术人员熟知的方法或通过本发明所述 的新方法制备。在某一实施例中，化合物(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)- -甲氧基苯基) 甲基胺)或其可药用的盐通过以下方法制备，该方法包括使4-氯-2-氯甲基喹唑啉或其 盐与甲氧基苯基)甲基胺或其盐在合适的条件下用合适的试剂，反应生成第一中间 体(2-氯甲基喹唑啉-4-基M4-甲氧基苯基)甲基胺或其盐。所述方法进一步包括使所 述第一中间体与苯邻二甲酰亚胺盐在合适的条件下用合适的试剂，反应生成第二中间体 2-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]喹唑啉-2-基甲基}异吲哚-1，3-二酮或其盐。所述 方法进一步包括使第二中间体与胺碱在合适的条件下用合适的试剂，反应生成(2-氨基甲 基喹唑啉-4-基)- -甲氧基苯基)甲基胺)或其可药用的盐。在某一实施例中，化合物(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)- -甲氧基苯基)甲基 胺)或其可药用的盐通过以下方法制备，该方法包括使2，4-二氯-喹唑啉或其盐与4-甲 氧基-N-甲基苯胺或其盐在合适的条件下用合适的试剂，反应生成第一中间体(2-氯喹唑 啉-4-基)(4-甲氧基苯基)甲基胺或其盐。所述方法进一步包括使所述第一中间体与氰盐 在合适的条件下用合适的试剂，反应生成第二中间体4-[(4_甲氧基苯基)-甲基氨基]-喹 唑啉-2-腈或其盐。所述方法进一步包括在合适条件下用合适的试剂，还原所述第二中间
权利要求
1.化合物(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)甲基胺)或所述化合物可药 用的盐。
2.含有可药用的载体和有效量的如权利要求1所述的化合物的药物组合物。
3.如权利要求2所述的药物组合物，进一步包括除权利要求1所述化合物外至少一癌 症化疗剂或所述至少一癌症化疗剂可药用的盐。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述至少一癌症化疗剂选自烷化剂、抗有丝 分裂剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、RNA/DNA抗代谢产物、DNA抗代谢产 物、EGFR抑制剂、蛋白体抑制剂、抗体及其组合。
5.有效抑制肿瘤形成的组合物，所述组合物包括与至少一可用于治疗的抗体，生长因 子，细胞因子或与细胞表面结合的分子生物缀合的权利要求1所述的化合物。
6.一种治疗或改善肿瘤或癌症的方法，所述方法包括用有效量的化合物(2-氨基甲基 喹唑啉-4-基)- -甲氧基苯基)甲基胺)或其可药用的盐处理细胞或温血动物。
7.如权利要求6所述的方法，进一步包括给药除所述化合物外至少一癌症化疗剂或所 述至少一癌症化疗剂可药用的盐。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述至少一癌症化疗剂选自烷化剂、抗有丝分裂剂、 拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、RNA/DNA抗代谢产物、DNA抗代谢产物、EGFR 抑制剂、蛋白体抑制剂、抗体及其组合。
9.如权利要求6所述的方法，进一步包括在用所述化合物处理同时或不同时间施用放 射治疗。
10.如权利要求6所述的方法，其中治疗所述温血动物癌症进一步包括手术去除所述 癌症，然后对所述温血动物给药有效量所述化合物。
11.如权利要求6所述的方法，其中所述癌症包括耐药性癌。
12.如权利要求6所述的方法，其中所述癌症包括原发性癌。
13.如权利要求6所述的方法，其中所述癌症包括转移性癌。
14.一种制备化合物(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)- -甲氧基苯基)甲基胺)或其可 药用的盐的方法，所述方法包括使4-氯-2-氯甲基喹唑啉或其盐与甲氧基苯基)甲基胺或其盐，在合适的条件下 用合适的试剂，反应生成第一中间体(2-氯甲基喹唑啉-4-基)(4-甲氧基苯基)甲基胺或 其盐使所述第一中间体与苯邻二甲酰亚胺盐在合适的条件下用合适的试剂，反应生成第二 中间体2-{4-[ 甲氧基苯基)甲基氨基]喹唑啉-2-基甲基}异吲哚-1，3-二酮或其盐； 和使所述第二中间体与胺碱在合适的条件下用合适的试剂，反应生成(2-氨基甲基喹唑 啉-4-基)- -甲氧基苯基)甲基胺)或其可药用的盐。
15.一种制备化合物(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)- -甲氧基苯基)甲基胺)或其可 药用的盐的方法，所述方法包括使2，4-二氯-喹唑啉或其盐与4-甲氧基-N-甲基苯胺或其盐在合适的条件下用合适 的试剂，反应生成第一中间体(2-氯喹唑啉-4-基)甲氧基苯基)甲基胺或其盐；使所述第一中间体与氰盐在合适的条件用合适的试剂，反应生成第二中间体4-[(4-甲氧基苯基)-甲基氨基]-喹唑啉-2-腈或其盐；和在合适条件，合适的试剂下还原所述第二中间体中的氰基，从而生成(2-氨基甲基喹 唑啉-4-基)- -甲氧基苯基)甲基胺)或其可药用的盐。
全文摘要
公开了作为细胞毒素剂的化合物。本发明的化合物可以用于治疗其中存在异常细胞失控生长和扩散的各种临床症状。
文档编号A61K31/517GK102088854SQ200980127088
公开日2011年6月8日 申请日期2009年7月9日 优先权日2008年7月11日
发明者I·C·金, M·B·安迪生 申请人:美瑞德生物工程公司